Антагонисты 3-аминоалкил-1,4-диазепан-2-он меланокортина-5 рецептора

Антагонисты 3-аминоалкил-1,4-диазепан-2-он меланокортина-5 рецептора

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Данное изобретение относится к области антагонистов меланокортин-5 рецептора. В частности данное изобретение относится к семейству 1,4-диазепан-2-онов и их производных, которые являются антагонистами меланокортин-5 рецептора. Данное изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения.

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Меланокортин-5 рецептор (MC5R) представляет собой сопряженный с G-белком рецептор (GPCR), относящийся к семейству меланокортиновых рецепторов. Существует пять меланокортиновых рецепторов, которые были выделены и клонированы к настоящему времени: MC1R, MC2R, MC3R, MC4R и MC5R. Меланокортиновые рецепторы участвуют в различных физиологических функциях, обеспечивая ряд возможностей для терапевтического вмешательства в физиологические процессы при помощи изменения (т.е. статистически значимое повышение или уменьшение) или модуляции (например, повышающая регуляция или понижающая регуляция) сигнальной активности меланокортинового рецептора.

Опубликованы обзоры о меланокортиновых рецепторах и их потенциале в качестве мишеней для терапии (Wikberg 2001; Bohm 2006). Члены семейства меланокортиновых рецепторов регулируются природными пептидными агонистами, такими как АСТН (адренокортикотропный гормон), и меланоцит-стимулирующими гормонами (α-, β-, γ-MSH), полученными из проопиомеланокортина (РОМС), и пептидными антагонистами, такими как Агути-сигнальный белок (ASP) и Агути-родственный белок (AGRP). MC1R широко экспрессируется и связан с пигментацией в меланоцитах и с воспалительными ответами во многих клетках, вовлеченных в иммунную систему. MC2R отличается от других меланокортиновых рецепторов тем, что он связывает только АСТМ, но не MSH лиганды. Он высоко экспрессируется в надпочечной железе и регулирует синтез кортикостероидов. MC3R встречается в мозге, а также в других местах в теле и, как оказывается, играет роль в регуляции энергетического гомеостаза и возможно половой дисфункции. MC4R встречается фактически только в мозге, по некоторым данным присутствует и в других местах. Он тесно связан с контролем питания, а также связан с половым влечением. MC5R широко экспрессируется в периферических тканях, особенно в экзокринных железах, при этом некоторое количество рецептора также экспрессируется в мозге. Принимая во внимание охват активности, связанной с меланокортиновыми рецепторами, необходимо при наведении на мишень одного из этих рецепторов делать это избирательно во избежание побочных эффектов, связанных с антагонизмом или агонизмом другого рецептора в этом семействе.

MC5R клонировали и экспрессировали из множества видов, включая людей в 1993 (хотя называется МС2 в данном документе) (Chhajlani 1993), крысу в 1994 (Griffon 1994), мышей в 1994 (Gantz 1994; Labbé 1994) и в 1995 (Fathi 1995), представителя семейства собачьих (Houseknecht 2003), макак-резус (Huang 2000), овцу (Barrett 1994), полосатую перцину (Ringholm 2002), серебряного карася (Cerdá-Reverter 2003), колючую акулу (Klovins 2004), радужную форель (Haitina 2004) и курицу (Ling 2004), с помощью MC5R гена, также идентифицированного у свиньи (Kim 2000). Были опубликованы патенты, охватывающие MC5R последовательность у людей (Wikberg 2002), мышей (Yamada 1997), макак-резус (Fong 2003) и собак (Houseknecht 2003).

Ряд исследований связывают MC5R с регулированием салоотделения, как подытожено в 2006 (Zhang 2006). Мыши, испытывающие нехватку MC5R, имеют уменьшенную выработку кожного сала, о чем свидетельствует отмеченная неспособность сбрасывать воду с их меха и уменьшенное количество кожного сала, выделенного из их шерсти. В значительной степени эти мыши в остальном в целом были здоровыми, без легко заметных нарушений (внешний вид, поведение, рост, мышечная масса, жировая масса, размножение, уровни базального и вызванного стрессом кортикостерона, глюкозы и инсулина) (Chen 1997). Дальнейшие исследования идентифицировали уменьшение феромонов, вызывающее изменения в агрессивном поведении между мышами (Caldwell 2002; Morgan 2004a; Morgan 2004b; Morgan 2006). Мыши, у которых РОМС-производные пептидные нативные лиганды MC5R «нокаутированы», проявляют сходный фенотип (Yaswen 1999). Крысы, инъецированные α-MSH, имели увеличенные на 30-37% нормы выработки кожного сала, в то время как удаление промежуточной доли гипофиза (источника MSH) вызвало понижение салоотделения на 35%, которое было восстановлено после введения α-MSH (Thody 1973). Синергетическое действие между α-MSH и тестостероном наблюдалось у крыс, при этом тестостерон увеличивает сальную железу и клеточные объемы (вероятно посредством повышенной пролиферации), α-MSH увеличивает жирообразование кожи, а сочетание увеличивает салоотделение (Thody 1975a; Thody 1975b).

Посредством обнаружения MC5R транскриптов в микрорассеченных сальных железах (Thiboutot 2000), обнаружения MC5R в человеческих лицевых сальных железах окрашиванием с использованием иммунной метки (Hatta 2001), обнаружения MC5R мРНК и MC5R в человеческих сальных железах, культивированных человеческих себоцитах и крысиных препуциальных клетках (Thiboutot 2000) и обнаружения MC5R в виде пунктатных частиц в сальных железах окрашиванием поликлональными антителами было показано, что на клеточном уровне человеческие себоциты экспрессируют MC5R, который виден в дифференцированных, но не в недифференцированных себоцитах (Zhang 2006). MC5R мРНК также обнаружена в сальных железах из кожи мышей дикого типа, но не в срезах кожи «MC5R-нокаутированных» мышей (Chen 1997). Обработка человеческих себоцитов холерным токсином (ChT), экстрактом гипофиза быка (ВРЕ), α-MSH или NDP-MSH увеличивает формирование липидных капель, синтез сквалена и экспрессию MC5R (Zhang 2003; Zhang 2006). В то время как и MC1R, и MC5R обнаружены в жировых клетках, обработка первичной себоцитной клеточной культуры человека NDP-MSH или ВРЕ вызвала у человека значительное увеличение экспрессии MC5R по сравнению с бессывороточными состояниями, коррелируя с дифференцировкой себоцитов. Иммортализованные линии жировых клеток (SZ-95, TSS-1 и SEB-1) также демонстрируют экспрессию MC5R (Jeong 2007; Smith 2007a; Phan 2007). Эти исследования наводят на мысль, что MC5R антагонисты могут применяться при уменьшении салоотделения у млекопитающих и, следовательно, при лечении состояний, связанных с избыточным салоотделением.

Было обнаружено, что семейство 1,2,4-тиадиазольных производных с антагонистической активностью MC5R (138-320 нМ) уменьшает салообразование как в культурах человеческих клеток себоцитов, так и при нанесении местно на человеческую кожу, пересаженную на иммунодефицитных мышей (Eisinger 2003a-d; 2006a, b).

Избыточное салоотделение, или себорея, представляет собой обычный недуг. Сальные железы встречаются на большей части тела с плотными сосредоточениями больших желез на лице, волосистой части кожи головы и верхней части туловища (Simpson and Cunliffe p43.1). Салоотделение зависит частично от андрогенных гормонов, возможно частично опосредуется 5α-редуктазой, которая перерабатывает тестостерон в 5α-DHT (дигидротестостерон). Кожное сало состоит из видоспецифической смеси липидов. У людей оно состоит из приблизительно 58% глицеридов, 26% сложных восковых эфиров, 12% сквалена и 4% холестерина/сложных эфиров холестерина (Simpson and Cunliffe p43.5). Присутствие сквалена является едва ли не исключительной особенностью человеческого кожного сала. Функция кожного сала четко не определена, но считается, что оно имеет фунгистатические свойства и играет роль в потере влаги из эпидермиса и его водоотталкивающей способности (Simpson and Cunliffe p43.6; Danby 2005; Porter 2001; Shuster 1976; Kligman 1963).

Избыточное салоотделение связано с развитием обыкновенных угрей. Обыкновенные угри являются обычным заболеванием, поражающим примерно 80% населения земного шара на определенном этапе жизни. У человека скорее разовьется акне, чем любое другое заболевание, хотя тяжесть значительно варьирует (Simpson and Cunliffe p43.16). Акне достигает максимума в распространенности и тяжести у подростков в возрасте 14-19 лет, с приблизительно 35-40% пораженными, но у значительного числа пациентов (7-24%) оно проявляется после 25-летнего возраста (Simpson and Cunliffe p43.15). Из пациентов, лечащихся от акне, одно исследование обнаружило, что 80% все еще имели симптомы в 30-40-летнем возрасте (Simpson and Cunliffe p43.16). Несмотря на то, что акне не является опасным для жизни заболеванием, оно может сильно влиять на качество жизни пациентов (Follador 2006), при этом одно исследование пациентов с тяжелым акне демонстрирует влияние схожее с более серьезными хроническими медицинскими состояниями, такими как астма, эпилепсия, диабет, боль в спине или артрит (Mallon 1999).

Считается, что четыре основных фактора вызывают патогенез акне: (i) увеличенная выработка кожного сала (себорея), (ii) гиперороговение/закупоривание протока, относящегося к волосу и сальной железе (угревая сыпь), (iii) инфицирование протока Р. acnes, и (iv) воспаление протока, относящегося к волосу и сальной железе (Simpson and Cunliffe p43.15; Williams 2006). Ряд исследований показал четкую связь между увеличенной выработкой кожного сала и наличием и тяжестью акне (Simpson and Cunliffe p43.17; Youn 2005; Pierard 1987; Harris 1983; Cotterill 1981; Thody 1975 с; Pochi 1964). Исследование в 2007 году установило взаимосвязь между экскрецией кожного сала и развитием акне у детей в предпод ростковом возрасте (Mourelatos 2007). Кожное сало является основным питательным веществом Р. acnes, таким образом, уменьшение кожного сала будет уменьшать последующую бактериальную инфекцию и воспалительный ответ.

Андрогенные половые гормоны, по-видимому, играют роль в развитии акне, с сильной взаимосвязью с выработкой кожного сала (Makrantonaki 2007). Драже двух пероральных противозачаточных средств одобрены FDA (Комиссия по контролю за лекарствами и питательными веществами) для лечения обыкновенных угрей (Harper 2005), и эти соединения, по-видимому, действуют при помощи уменьшения андроген-опосредованного салообразования. Режим питания (Cordain 2005; Smith 2007b), стресс (Zouboulis 2004) и генетические факторы (Goulden 1999; Bataille 2006) также могут играть роль в появлении акне, опять же потенциально посредством увеличенной выработки кожного сала.

Нынешние методы лечения обыкновенных угрей сосредоточены преимущественно на лечении инфекции и воспалительных стадий заболевания с помощью большого числа различных составов местнодействующих антибиотиков (например, бензоилпероксид, тетрациклин, эритромицин, клиндамицин) и ретиноидов (например, ретиноевая кислота, изотретиноин, адапален, тазаротен), применяемых или одиночно, или в сочетании; некоторые из них также обладают противовоспалительным действием (Simpson and Cunliffe p43.36-43.38). Многие из этих методов лечения имеют ограниченную эффективность, особенно в тяжелых случаях акне. Растущей проблемой является развитие антибиотик-резистентных штаммов Р. acnes (Simpson and Cunliffe p43.37, 43.46; Williams 2006). Как местнодействующие ретиноиды, так и бензоилпероксид вызывают раздражение кожи, а ретиноиды могут вызывать светочувствительность (Williams 2006). Пероральные методы лечения включают изотретиноин, антибиотики, гормоны и стероиды. Было показано, что у женских особей антиандрогены уменьшают выработку кожного сала (приблизительно на 40-80%, хотя и без плацебо контрольной группы) и уменьшают акне (Simpson and Cunliffe p43.44; Burke 1984; Goodfellow 1984). Лазерные и основанные на УФ терапии получают распространение и, как предполагается, действуют при помощи нагревания сальной железы с последующим уменьшением салообразования; с уменьшением как салообразования, так и измеренных поражений акне (Jih 2006; Bhardwaj 2005). Из многих терапий, пригодных для акне, только пероральный изотретиноин и гормональные терапии действуют путем регулирования сальной железы для уменьшения салоотделения (Clarke 2007).

Наиболее эффективное лечение акне, пероральный изотретиноин (13-цис-ретиноевая кислота, Roaccutane, Accutane), был внедрен в 1983 и все еще остается наиболее клинически эффективной терапией против акне. Это единственное известное лечение с сильной супрессивной активностью на выработку сала, уменьшающее экскрецию кожного сала до 90% после 8-12 недель терапии (60-70% через 2 недели) (Simpson and Cunliffe p43.47; Jones 1983; Goldstein 1982; King 1982). Местнодействующие ретиноиды, в отличие от этого, не оказывают влияния на выработку кожного сала. Пероральный изотретиноин является также противовоспалительным, уменьшает возникновение угревой сыпи и уменьшает инфекцию Р. acnes. Механизм действия до сих пор неясен, и, по-видимому, важную роль играют метаболиты изотретиноина. Изотретиноин индуцирует апоптоз и прекращение клеточного цикла у человеческой иммортализованной SEB-1 себоцитной клеточной культуры (Nelson 2006). К сожалению, пероральный изотретиноин имеет серьезные побочные действия; в значительной степени он является тератогеном и ему необходима программа регистрации для применения в США. FDA выдал предупреждение против онлайн покупок изотретиноина. Во время лечения также рекомендуют исследование крови на липиды, сдаваемой натощак, и функцию печени (Williams 2006). Изотретиноин связывали (хотя и не существенно) с побочными психологическими эффектами, включая суицид и депрессию (Marqueling 2005).

Другие формы акне, такие как шаровидные угри или молниеносные угри, могут также реагировать на вещество, уменьшающее выделение кожного сала. Себорея, или избыточное продуцирование кожного жира, часто связана с тяжелым состоянием акне. Себорейный дерматит (СД) представляет собой кожное заболевание, связанное с богатыми кожным салом областями волосистой части головы, лица и туловища с чешуйчатым, хлопьевидным, зудящим покраснением кожи, поражающим 3-5% населения; перхоть представляет собой легкую форму этого дерматита, поражающая 15-20% населения. Себорея и СД встречаются чаще у пациентов с болезнью Паркинсона или аффективными расстройствами (паралич лицевого нерва, супраорбитальное повреждение, полиомиелит, сирингомиелия, квадриплегия, одностороннее повреждение в гассеровом ганглие и таковые с ВИЧ/СПИД) (Plewig 1999). Исследования показали, что себорейный дерматит также связан с хроническим алкогольным панкреатитом, вирусом гепатита С и различными раковыми опухолями. Он также обычно встречается у пациентов с генетическими нарушениями, такими как синдром Дауна, болезнь Хейли-Хейли и кардио-фацио-кожный синдром (Gupta 2004). Для лечения этих симптомов MC5R антагонисты могут применяться.

Хотя и немногочисленно, но описаны различные опухоли, поражающие сальные железы или жировые клетки (например, Ide 1999; Mariappan 2004; Kruse 2003). Синдром Мюир-Торре включает аденомы сальной железы, связанные с внутренней аденокарциномой (обычно толстой кишки, молочной железы, яичника или простаты). Предотвращение дифференцировки жировых клеток может обеспечить эффективное лечение для купирования роста опухоли. С этой целью применяли пероральный изотретиноин (Graefe 2000). Гиперплазия сальных желез является доброкачественной гиперплазией сальных желез, образовывающей желтоватые маленькие папулы на поверхности кожи, обычно лица. Заболевание связано с избыточной пролиферацией недифференцированных себоцитов, но не с избыточным салообразованием. Эктопические сальные железы (гранулы Фордайса) представляют собой сходные желтые папулы, обнаруживаемые во рту или на теле полового члена. И те, и другие реагируют на пероральный изотреиноин. Эффективное лечение могло бы представлять собой соединение, которое уменьшает пролиферацию себоцитов.

α-MSH демонстрирует иммуносупрессивное воздействие на людей, подавляя ряд воспалительных ответов, и MC5R вовлекался в эти иммуномодулирующие активности. Было обнаружено, что MC5R мРНК экспрессируется на высоких уровнях в человеческих CD4+ Т-хелперных (Th) клетках и на умеренных уровнях в других человеческих лейкоцитах периферической крови (Andersen 2005). У мышей MC5R выявили в лимфоидных органах (Labbé, 1994), и MC5R обнаружили на поверхности мышиных про-В-лимфоцитных клеток, где он, как оказалось, опосредует α-MSH активацию JAK2 сигнального проводящего пути, усиливающую клеточную пролиферацию (Buggy 1998). Индуцирование CD25+ CD4+ регуляторных Т-клеток с помощью α-MSH также, как оказалось, осуществляется посредством MC5R (Taylor 2001).

Вследствие вышеописанных причин было бы желательным обеспечение MC5R антагонистов, которые можно было бы применять в ряде терапевтических областей. Терапевтическая регуляция биологической сигнальной трансдукции включает модуляцию МС5Р-опосредованных клеточных событий, включая, среди прочего, ингибирование или потенцирование взаимодействий среди МС5Р-связывающих и активирующих или деактивирующих молекул, или других веществ, которые регулируют MC5R активности. Повышенная способность к такому регулированию MC5R может способствовать развитию способов модулирования салоотделения или других биологических процессов, и лечения состояний, связанных с такими путями, таких как акне, как описано выше.

Заявители идентифицировали семейство 1,4-диазепан-2-онов, которые проявляют активность MC5R антагониста, которая будет полезна в лечении состояний, связанных с MC5R.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Данное изобретение обеспечивает соединения формулы (I):

,

где:

Y представляет собой группу формулы -(CR⁹R¹⁰)_n-;

Х выбран из группы, включающей -С(=O)-, -ОС(=O)-, -NHC(=O)-, -(CR¹¹R¹²)_s и -S(=O)₂-;

Z представляет собой группу формулы -(CR¹³R¹⁴)_q-;

R¹ выбран из группы, включающей Н, факультативно замещенный С₁-С₁₂алкил, факультативно замещенный С₂-С₁₂алкенил, факультативно замещенный C₂-С₁₂алкинил, факультативно замещенный С₁-С₁₂гетероалкил, факультативно замещенный С₃-С₁₂циклоалкил, факультативно замещенный С₂-С₁₂гетероциклоалкил, факультативно замещенный С₆-С₁₈арил и факультативно замещенный С₁-С₁₈гетероарил;

R² и R³ каждый независимо выбран из группы, включающей Н, факультативно замещенный С₁-С₁₂алкил, факультативно замещенный С₂-С₁₂алкенил, факультативно замещенный С₂-С₁₂алкинил, факультативно замещенный С₁-С₁₂гетероалкил, факультативно замещенный С₃-С₁₂циклоалкил, факультативно замещенный C₂-С₁₂гетероциклоалкил, факультативно замещенный С₆-С₁₈арил и факультативно замещенный С₁-С₁₈гетероарил;

R^4a выбран из группы, включающей Н, факультативно замещенный С₁-С₁₂алкил, факультативно замещенный С₂-С₁₂алкенил, факультативно замещенный C₂-С₁₂алкинил, факультативно замещенный С₁-С₁₂гетероалкил, факультативно замещенный С₃-С₁₂циклоалкил, факультативно замещенный С₂-С₁₂гетероциклоалкил, факультативно замещенный С₆-С₁₈арил, факультативно замещенный С₁-С₁₈гетероарил, C(=O)R¹⁵, С(=O)NR¹⁵R¹⁶, C(=O)OR¹⁵, SO₂R¹⁵, С(=O)Н, -C(=NR¹⁵)-NR¹⁶R¹⁷ и OR¹⁵,

R^4b выбран из группы, включающей Н, факультативно замещенный С₁-С₁₂алкил, факультативно замещенный С₂-С₁₂алкенил, факультативно замещенный C₂-С₁₂алкинил, факультативно замещенный С₁-С₁₂гетероалкил, факультативно замещенный С₃-C₁₂циклоалкил, факультативно замещенный С₂-С₁₂гетероциклоалкил, факультативно замещенный C₆-C₁₈арил, факультативно замещенный С₁-С₁₈гетероарил, C(=O)R¹⁵, C(=O)NR¹⁵R¹⁶, C(=O)OR¹⁵, или

R^4a и R^4b, взятые вместе с атомом азота, к которому они прикреплены, образуют факультативно замещенную гетероциклическую часть, или

один из R^4a и R^4b, взятый вместе с любым из R¹³ или R¹⁴, образует факультативно замещенную гетероциклическую группу;

каждый R^5a и R^5b независимо выбран из группы, включающей Н, галоген, С₁-С₁₂алкил, С₁-С₁₂гидроксиалкил и С₁-С₁₂галоалкил, или

один или более из R^5a и R^b, взятые вместе с одним или более из R⁶, R⁷ и R⁸, и атомы, к которым они прикреплены, образуют часть, выбранную из группы, включающей факультативно замещенный С₃-С₁₂циклоалкил, факультативно замещенный C₂-C₁₂гетероциклоалкил, факультативно замещенный С₆-С₁₈арил и факультативно замещенный С₁-С₁₈гетероарил;

R⁶, R⁷ и R⁸ каждый независимо выбран из группы, включающей Н, галоген, гидрокси, факультативно замещенный С₁-С₁₂алкил, факультативно замещенный С₂-С₁₂алкенил, факультативно замещенный С₂-С₁₂алкинил, факультативно замещенный С₁-С₁₂гетероалкил, факультативно замещенный С₁-С₁₀гетероалкенил, факультативно замещенный С₃-C₁₂циклоалкил, факультативно замещенный С₂-С₁₂гетероциклоалкил, факультативно замещенный С₆-С₁₈арил, факультативно замещенный С₁-С₁₈гетероарил, факультативно замещенный амино, факультативно замещенный карбокси, С₁-С₁₂алкилокси и факультативно замещенный тио, или

(a) взятые вместе с атомом углерода, к которому они прикреплены, два или более из R⁶, R⁷ и R⁸ образуют часть, выбранную из группы, включающей факультативно замещенный С₂-С₁₂алкенил, факультативно замещенный С₃-С₁₂циклоалкил, факультативно замещенный С₂-С₁₂гетероциклоалкил, факультативно замещенный С₆-С₁₈арил и факультативно замещенный С₁-С₁₈гетероарил, или

(b) один или более из R⁶, R⁷ и R⁸, взятые вместе с одним или более из R^5a и R^5b, и атомы, к которым они прикреплены, образуют часть, выбранную из группы, включающей факультативно замещенный С₃-C₁₂циклоалкил, факультативно замещенный С₂-С₁₂гетероциклоалкил, факультативно замещенный С₆-С₁₈арил и факультативно замещенный С₁-С₁₈гетероарил;

каждый R⁹ и R¹⁰ независимо выбран из группы, включающей Н и факультативно замещенный С₁-С₁₂алкил;

каждый R¹¹ и R¹² независимо выбран из группы, включающей Н и факультативно замещенный С₁-С₁₂алкил;

каждый R¹³ и R¹⁴ независимо выбран из группы, включающей Н, галоген, ОН, С₁-С₁₂алкил, С₆-С₁₈арил, С₁-С₁₂галоалкил, С₁-С₁₂гидроксиалкил, С₁-С₁₂алкилокси и С₁-С₁₂галоалкилокси, или

взятые вместе с атомом углерода, к которому они прикреплены, R¹³ и R¹⁴ образуют факультативно замещенный С₃-C₁₂циклоалкил, или факультативно замещенную С₁-С₁₂гетероциклоалкильную группу, или

один из R¹³ и R¹⁴, взятый вместе с одним из R^4a и R^4b, образует факультативно замещенную гетероциклическую группу;

каждый R¹⁵, R¹⁶ и R¹⁷ независимо выбран из группы, включающей Н, факультативно замещенный С₁-С₁₂алкил, факультативно замещенный С₁-С₁₂гетероалкил, факультативно замещенный С₃-С₁₂циклоалкил, факультативно замещенный С₆-С₁₈арил и факультативно замещенный С₁-С₁₈гетероарил, или

любые два из R¹⁵, R¹⁶ и R¹⁷, взятые вместе с атомами, к которым они прикреплены, образуют факультативно замещенную циклическую группу;

n представляет собой целое число, выбранное из группы, включающей 1, 2, 3 и 4;

q представляет собой целое число, выбранное из группы, включающей 0, 1, 2, 3,4 и 5;

r представляет собой целое число, выбранное из группы, включающей 1, 2, 3 и 4;

s представляет собой целое число, выбранное из группы, включающей 1, 2, 3 и 4;

или его фармацевтически приемлемая соль или пролекарство.

Данное изобретение также относится к фармацевтическим композициям, включающим соединение данного изобретения с фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или наполнителем.

ДЕТАЛЬНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В данном описании используется ряд выражений, хорошо известных специалисту в данной области. Тем не менее, в целях ясности будет определен ряд выражений.

Как используется здесь, выражение "незамещенный" означает, что нет заместителя или, что единственным заместителем является водород.

Выражение «факультативно замещенный», как используется во всем описании, означает, что группа может или не может дополнительно быть замещенной или слитой (так, чтобы образовать конденсированную полициклическую систему), с одной или более не водородными замещающими группами. В определенных вариантах осуществления замещающие группы представляют собой одну или более группу, независимо выбранную из группы, включающей галоген, =O, =S, -CN, -NO₂, -CF₃, -OCF₃, алкил, алкенил, алкинил, галоалкил, галоалкенил, галоалкинил, гетероалкил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкенил, арил, гетероарил, циклоалкилалкил, гетероциклоалкилалкил, гетероарилалкил, арилалкил, циклоалкилалкенил, гетероциклоалкилалкенил, арилалкенил, гетероарилалкенил, циклоалкилгетероалкил, гетероциклоалкилгетероалкил, арилгетероалкил, гетероарилгетероалкил, гидрокси, гидроксиалкил, алкилокси, алкилоксиалкил, алкилоксициклоалкил, алкилоксигетероциклоалкил, алкилоксиарил, алкилоксигетероарил, алкилоксикарбонил, алкиламинокарбонил, алкенилокси, алкинилокси, циклоалкилокси, циклоалкенилокси, гетероциклоалкилокси, гетероциклоалкенилокси, арилокси, фенокси, бензилокси, гетероарилокси, арилалкилокси, амино, алкиламино, ациламино, аминоалкил, ариламино, сульфониламино, сульфиниламино, сульфонил, алкилсульфонил, арилсульфонил, аминосульфонил, сульфинил, алкилсульфинил, арилсульфинил, аминосульфиниламиноалкил, -С(=O)ОН, -C(=O)R^a, -C(=O)OR^a, C(=O)NR^aR^b, C(=NOH)R^a, C(=NR^a)NR^bR^c, NR^aR^b, NR^aC(=O)R^b, NR^aC(=O)OR^b, NR^aC(=O)NR^bR^c, NR^aC(=NR^b)NR^cR^d, NR^aSO₂R^b, -SR^a, SO₂NR^aR^b, -OR^a, OC(=O)NR^aR^b, OC(=O)R^a и ацил,

где R^a, R^b, R^c и R^d каждый независимо выбран из группы, включающей Н, С₁-С₁₂алкил, С₁-С₁₂галоалкил, C₂-C₁₂алкенил, C₂-C₁₂алкинил, С₁-С₁₀гетероалкил, С₃-С₁₂циклоалкил, С₃-C₁₂циклоалкенил, С₁-С₁₂гетероциклоалкил, С₁-С₁₂гетероциклоалкенил, С₆-С₁₈арил, С₁-С₁₈гетероарил и ацил, или любые два или более из R^a, R^b, R^c и R^d, взятые вместе с атомами, к которым они прикреплены, образуют гетероциклическую кольцевую систему с 3-12 кольцевыми атомами.

В одном варианте осуществления каждый факультативный заместитель независимо выбран из группы, включающей: галоген, =O, =S, -CN, -NO₂, -CF₃, -OCF₃, алкил, алкенил, алкинил, галоалкил, галоалкенил, галоалкинил, гетероалкил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкенил, арил, гетероарил, гидрокси, гидроксиалкил, алкилокси, алкилоксиалкил, алкилоксиарил, алкилоксигетероарил, алкенилокси, алкинилокси, циклоалкилокси, циклоалкенилокси, гетероциклоалкилокси, гетероциклоалкенилокси, арилокси, гетероарилокси, арилалкил, гетероарилалкил, арилалкилокси, амино, алкиламино, ациламино, аминоалкил, ариламино, сульфонил, алкилсульфонил, арилсульфонил, аминосульфонил, аминоалкил, -СООН, -SH и ацил.

Примеры особенно подходящих факультативных заместителей включают F, Cl, Br, I, СН₃, СН₂СН₃, ОН, ОСН₃, CF₃, OCF₃, NO₂, NH₂ и CN.

В определениях ряда заместителей ниже установлено, что «группа может представлять собой терминальную группу или мостиковую группу». Предполагается, что это означает, что использование выражения имеет целью включение ситуации, где группа представляет собой связующее звено между двумя другими участками молекулы, а также, где она представляет собой терминальную часть. Использование выражения алкил в качестве примера в некоторых публикациях используется выражение «алкилен» для мостиковой группы, и, следовательно, в этих других публикациях существует различие между выражениями «алкил» (терминальная группа) и «алкилен» (мостиковая группа). В данной заявке не делается такого различия, и большинство групп могут представлять собой или мостиковую группу, или терминальную группу.

Несколько выражений начинаются с индексного регистра, показывающего некоторое количество атомов углерода, присутствующих в части. Например, индексный регистр «C₁-C₆» перед выражением «алкил» показывает, что алкильная часть имеет 1-6 атомов углерода. Кроме того, индексный регистр «C₁-C₁₈» перед выражением «гетероарил» показывает, что гетероароматическое кольцо может иметь 1-18 атомов углерода в составе общего числа атомов в кольцевой системе.

«Ацил» означает R-C(=O)- группу, в которой R группа может представлять собой алкильную, циклоалкильную, гетероциклоалкильную, арильную или гетероарильную группу, как определено здесь. Примеры ацила включают ацетил и бензоил. Группа может представлять собой терминальную группу или мостиковую группу. Если группа представляет собой терминальную группу, она связана с остатком молекулы через карбонильный углерод.

«Ациламино» означает R-C(=O)-NH-группу, в которой R группа может представлять собой алкильную, циклоалкильную, гетероциклоалкильную, арильную или гетероарильную группу, как определено здесь. Группа может представлять собой терминальную группу или мостиковую группу. Если группа представляет собой терминальную группу, она связана с остатком молекулы через атом азота.

«Алкенил» как группа или часть группы означает алифатическую углеводородную группу, содержащую, по меньшей мере, одну углерод-углеродную двойную связь и которая может быть прямой или разветвленной, предпочтительно с 2-14 атомами углерода, более предпочтительно 2-12 атомов углерода, наиболее предпочтительно 2-6 атомов углерода, в нормальной цепи. Группа может содержать несколько двойных связей в нормальной цепи и ориентация вокруг каждой является независимо Е или Z. Примерные алкенильные группы включают, но не ограничиваются, этенил, пропенил, бутенил, пентенил, гексенил, гептенил, октенил и ноненил. Группа может представлять собой терминальную группу или мостиковую группу.

«Алкенилокси» относится к алкенил-O-группе, в которой алкенил является таковым, как определено здесь. Предпочтительные алкенилокси группы представляют собой С₁-С₆алкенилокси группы. Группа может представлять собой терминальную группу или мостиковую группу. Если группа представляет собой терминальную группу, она связана с остатком молекулы через атом кислорода.

«Алкил» как группа или часть группы относится к прямой или разветвленной алифатической углеводородной группе, предпочтительно C₁-C₁₄алкил, более предпочтительно C₁-C₁₀алкил, наиболее предпочтительно C₁-C₆, если не указано иначе. Примеры подходящих прямых и разветвленных C₁-C₆алкильных заместителей включают метил, этил, н-пропил, 2-пропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, гексил и подобное. Группа может представлять собой терминальную группу или мостиковую группу.

«Алкиламино» включает и моноалкиламино, и диалкиламино, если не указано конкретно. «Моноалкиламино» означает алкил-NH-группу, в которой алкил является таковым, как определено здесь. «Диалкиламино» означает (алкил)₂N-группу, в которой каждый алкил может быть одинаковым или различным, и каждый является таковым, как определено здесь для алкила. Алкильная группа представляет собой предпочтительно С₁-С₆алкильную группу. Группа может представлять собой терминальную группу или мостиковую группу. Если группа представляет собой терминальную группу, она связана с остатком молекулы через атом азота.

«Алкиламинокарбонил» относится к группе формулы (Алкил)_x(Н)_yNC(=O)-, в которой x представляет собой 1 или 2, и сумма x+y=2. Группа может представлять собой терминальную группу или мостиковую группу. Если группа представляет собой терминальную группу, она связана с остатком молекулы через карбонильный углерод.

«Алкилокси» относится к алкил-O-группе, в которой алкил является таковым, как определено здесь. Предпочтительно алкилокси представляет собой С₁-С₆алкилокси. Примеры включают, но не ограничиваются, метокси и этокси. Группа может представлять собой терминальную группу или мостиковую группу.

«Алкилоксиалкил» относится к алкилокси-алкил-группе, в которой алкилокси и алкильная части являются таковыми, как определено здесь. Группа может представлять собой терминальную группу или мостиковую группу. Если группа представляет собой терминальную группу, она связана с остатком молекулы через алкильную группу.

«Алкилоксиарил» относится к алкилокси-арил-группе, в которой алкилокси и арильная части являются таковыми, как определено здесь. Группа может представлять собой терминальную группу или мостиковую группу. Если группа представляет собой терминальную группу, она связана с остатком молекулы через арильную группу.

«Алкилоксикарбонил» относится к алкил-O-С(=O)-группе, в которой алкил является таковым, как определено здесь. Алкильная группа представляет собой предпочтительно C₁-C₆алкильную группу. Примеры включают, но не ограничиваются, метоксикарбонил и этоксикарбонил. Группа может представлять собой терминальную группу или мостиковую группу. Если группа представляет собой терминальную группу, она связана с остатком молекулы через карбонильный углерод.

«Алкилоксициклоалкил» относится к алкилокси-циклоалкил-группе, в которой алкилокси и циклоалкильная части являются таковыми, как определено здесь. Группа может представлять собой терминальную группу или мостиковую группу. Если группа представляет собой терминальную группу, она связана с остатком молекулы через циклоалкильную группу.

«Алкилоксигетероарил» относится к алкилокси-гетероарил-группе, в которой алкилокси и гетероарильная части представляют собой, как определено здесь. Группа может представлять собой терминальную группу или мостиковую группу. Если группа представляет собой терминальную группу, она связана с остатком молекулы через гетероарильную группу.

«Алкилоксигетероциклоалкил» относится к алкилокси-гетероциклоалкил-группе, в которой алкилокси и гетероциклоалкильная части являются таковыми, как определено здесь. Группа может представлять собой терминальную группу или мостиковую группу. Если группа представляет собой терминальную группу, она связана с остатком молекулы через гетероциклоалкильную группу.

«Алкилсульфинил» означает алкил-S-(=O)-группу, в которой является таковым, как определено здесь. Алкильная группа представляет собой предпочтительно С₁-С₆алкильную группу. Примерные алкилсульфинильные группы включают, но не ограничиваются, метилсульфинил и этилсульфинил. Группа может представлять собой терминальную группу или мостиковую группу. Если группа представляет собой терминальную группу, она связана с остатком молекулы через атом серы.

«Алкилсульфонил» относится к алкил-S(=O)₂-группе, в которой алкил является таковым, как определено выше. Алкильная группа представляет собой предпочтительно C₁-C₆алкильную группу. Примеры включают, но не ограничиваются, метилсульфонил и этилсульфонил. Группа может представлять собой терминальную группу или мостиковую группу. Если группа представляет собой терминальную группу, она связана с остатком молекулы через атом серы.

«Алкинил» как группа или часть группы означает алифатическую углеводородную группу, содержащую углерод-углеродную тройную связь, и которая может быть прямой или разветвленной, предпочтительно имеющую 2-14 атомов углерода, более предпочтительно 2-12 атомов углерода, более предпочтительно 2-6 атомов углерода в нормальной цепи. Примерные структуры включают, но не ограничиваются, этинил и пропинил. Группа может представлять собой терминальную группу или мостиковую группу.

«Алкинилокси» относится к алкинил-O-группе, в которой алкинил является таковым, как определено здесь. Предпочтительные алкинилокси группы представляют собой C₁-C₆алкинилокси группы. Группа может представлять собой терминальную группу или мостиковую группу. Если группа представляет собой терминальную группу, она связана с остатком молекулы через атом кислорода.

«Аминоалкил» означает NH₂-алкил-группу, в которой алкильная группа является таковой, как определено здесь. Группа может представлять собой терминальную группу или мостиковую группу. Если группа представляет собой терминальную группу, она связана с остатком молекулы через алк