Производные 1,2,3,4-тетрагидропиридо[4,3-b]индолсодержащих фенотиазинов в качестве ингибиторов холинэстераз и блокаторов серотониновых рецепторов 5-ht6, способы получения их хлоргидратов и фармакологическое средство на их основе

Производные 1,2,3,4-тетрагидропиридо[4,3-b]индолсодержащих фенотиазинов в качестве ингибиторов холинэстераз и блокаторов серотониновых рецепторов 5-ht6, способы получения их хлоргидратов и фармакологическое средство на их основе

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Изобретение относится к ряду новых производных фенотиазина, модифицированных гамма-карболиновыми фрагментами, способам их получения, содержащим их фармацевтическим композициям и к их применению в медицине. В частности, оно относится к соединениям и композициям, которые демонстрируют способность ингибировать холинэстеразы и блокировать 6-й подтип серотониновых рецепторов, 5-НТ₆, что является особенно полезным для лечения ряда заболеваний центральной нервной системы.

В развитии расстройств когнитивных функций - основного симптома болезни Альцгеймера (БА) и деменций другого происхождения - важную роль играет дефицит центрального ацетилхолина, что является рациональной основой для использования ингибиторов ацетилхолинэстеразы (АХЭ, КФ 3.1.1.7) для лечения БА. Применение ингибиторов АХЭ, повышающих концентрацию нейромедиатора ацетилхолина, приводит к умеренным улучшениям познавательной функции пациентов, страдающих БА. Эти соединения, однако, вызывают нежелательные побочные эффекты, такие как тошнота и рвота [Martinez A, Castro A. Novel cholinesterase inhibitors as future effective drugs for thetreatment of Alzheimer's disease. Expert Opin. Investig. Drugs, 2006, 15, 1-12].

Селективные ингибиторы бутирилхолинэстеразы (БХЭ), как показали исследования последних лет, повышают уровень ацетилхолина в мозге и улучшают когнитивные функции у грызунов, не оказывая при этом классических побочных эффектов ингибиторов АХЭ [Greig NH, Utsuki Т, Ingram DK, Wang Y, Pepeu G, Scali C, Yu QS, Mamczarz J, Holloway HW, Giordano T, Chen D, Furukawa K, Sambamurti K, Brossi A, Lahiri DK. Selective butyrylcholinesterase inhibition elevates brain acetylcholine, augments learning and lowers Alzheimer beta-amyloid peptide in rodent. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2005, 102 (47), 17213-17218].

Одним из наиболее известных производных фенотиазина является Метиленовый синий, который обладает широким спектром биологической активности [Schirmer RH, Adler Н, Pickhardt М, Mandelkow Е. "Lest we forget you-methylene blue…". Neurobiol. Aging. 2011, 32 (12), 2325. e7-16], в том числе высокой ингибиторной активностью в отношении АХЭ и БХЭ [Pfaffendorf М, Bruning ТА, Batnik HD, vanZwieten PA. The interaction between methylene blue and the cholinergic system. Br. J. Pharmacol, 1997, 122(1), 95-98], являясь обратимым ингибитором обоих ферментов [Kucukkilinc Т., Ozer I. Multi-site inhibition of human plasma cholinesterase by cationic phenoxazine and phenothiazine dyes. Arch. Biochem. Biophys., 2007, 461, 294-298]. Полагают, что ингибирование холинэстераз Метиленовым синим может быть одним из механизмов улучшения когнитивных функций у крыс [Deiana S., Harrington C.R., Wischik С.М., Riedel G., Methylthioninium chloride reverses cognitive deficits induced by scopolamine: comparison with rivastigmine. Psychopharmacology (Berl), 2009, 202, 53-65].

Однако современные подходы к лечению нейродегенеративных заболеваний требуют применения лекарственных средств с более широким спектром действия.

Один из наиболее перспективных подходов в лечении болезни Альцгеймера и других нейродегенеративных заболеваний основан на использовании соединений, активных по отношению к серотониновым 5-НТ₆ рецепторам [Holenz J., Pauwels P.J., Diaz J.L., Merce R., Codony X., Buschmann H. Medicinal chemistry strategies to 5-НТ₆ receptor ligands as potential cognitive enhancers and antiobesity agents. Drug Disc. Today. 2006, 11, 283-299]. Эти рецепторы у млекопитающих находятся исключительно в центральной нервной системе (ЦНС), причем главным образом в участках головного мозга, ответственных за обучение и память [Ge'rard С, Martres М. - Р., Lefe'vre К., Miquel М. - С, Verge' D., Lanfumey L., Doucet E., Hamon M., El Mestilcawy S. Immunolocalisation of serotonin 5-HT₆ receptor-like material in the rat central nervous system. Brain Research. 1997, 746, 207-219]. Антагонисты 5-HT6 рецепторов были исследованы в различных моделях обучения и памяти, где они усиливали когнитивные функции экспериментальных животных [K.G. Liu, A.J. Robichaud. 5-НТ₆ Antagonists as Potential Treatment for Cognitive Dysfunction. Drug Development Research. 2009, 70, 145-168].

Полученные данные о важной роли серотониновых рецепторов в деятельности ЦНС и развитии различных психоневрологических заболеваний активизировали процесс поиска и синтеза высокоаффинных селективных лигандов («молекулярных инструментов»), а затем и клинических кандидатов. В настоящее время значительное число лигандов серотониновых 5-НТ рецепторов находятся на разных стадиях клинических испытаний как потенциальные субстанции для лечения различных заболеваний ЦНС [http://integrity.prous.com].

Одним из известных классов блокаторов серотониновых рецепторов являются производные гамма-карболинов, проявляющие фармакологическую активность при различных поражениях ЦНС, в том числе по механизму блокирования 6-го подтипа серотониновых рецепторов. [Иващенко А.В., Митькин О.Д., Кадиева М.Г., Ткаченко С.Е. Синтез и физиологическая активность 2,3,4,5-Тетрагидро-1H-пиридо[4,3-6]индолов. Успехи химии, 2010, 79 (4), 325-347; Ivachtchenko AV, Mitkin OD, Tkachenko SE, Okun IM, Kysil VM. 8-Sulfonyl-substituted tetrahydro-l1H-pyrido[4,3-b]indoles as 5-HT₆ receptor antagonists. Eur. J. Med. Chem. 2010, 45 (2), 782-789].

Однако нет указаний на то, что данные соединения обладают ингибиторной активностью в отношении холинэстераз.

Для описанных выше ингибиторов холинэстераз - производных фенотиазина - неизвестно свойство блокировать 6-й подтип серотониновых рецепторов.

Перспективным современным подходом для терапии комплексных, мультифакторных заболеваний, к которым относится БА и другие нейродегенеративные расстройства, является создание мультитаргетных лигандов, взаимодействующих с несколькими мишенями, ответственными за патогенез. Стратегия рационального дизайна мультитаргетных препаратов основывается на связывании через линкер двух фармакофоров, проявляющих активность в отношении двух различных молекулярных мишеней. [Youdim М.В., Buccafusco J.J. Multi-functional drugs for various CNS targets in the treatment of neurodegenerative disorders. Trends Pharmacol. Sci. 2005, 26, 27-35; Zhang H.Y. One-compound-multiple-targets strategy to combat Alzheimer's disease. FEBS Lett. 2005, 579, 5260-5264; Cappelli A., Gallelli A., Manini M, Anzini M., Mennuni L., Makovec F., Menziani M.C., Alcaro S., Ortuso F., Vomero, S. Further studies on the interaction of the 5-hydroxytryptamine3 (5-HT₃) receptor with arylpiperazine ligands. Development of a new 5-НТ₃ receptor ligand showing potent acetylcholinesterase inhibitory properties. J. Med. Chem. 2005, 48, 3564-3575; Piazzi L., Rampa A., Bisi A., Gobbi S., Belluti F., Cavalli A., Bartolini M., Andrisano V., Valenti P., Recanatini M. 3-(4-[[Benzyl(methyl)amino]methyl]phenyl)-6,7-dimethoxy-2H-2-chromenone (AP2238) inhibits both acetylcholinesterase and acetylcholinesterase-induced beta-amyloid aggregation: a dual function lead for Alzheimer's disease therapy. J. Med. Chem. 2003, 46 (12), 2279-2282].

Однако подбор пар не является предсказуемым и зависит от структуры новой молекулы в целом. Сохранение свойств обеих составляющих частей в новой молекуле зависит как от структуры каждой из частей, так и от структуры линкера.

Предлагаемое изобретение решает задачу создания мультитаргетного препарата, сочетающего в себе свойства ингибиторов холинэстераз и блокаторов 5-НТ₆, что позволяет увеличить его эффективность при лечении нейродегенеративных заболеваний.

Для решения поставленной задачи предлагаются производные 1,2,3,4-тетрагидропиридо [4,3-b] индолсодержащих фенотиазинов общей формулы 1 и их хлоргидраты в качестве ингибиторов холинэстераз и блокаторов серотониновых рецепторов:

в которой R₁=Н, (C₁-C₆) алкил;

R₂, R₃, R₄, R₅=Н, F, Cl, Br, (C₁-C₆) алкил, (C₁-C₆) алкокси,

R₆, R₇=H, F, Cl, Br, (C₁-C₆) алкил, (C₁-C₆) алкокси, NH₂, NHAlkyl, NAlkyl₂;

A=CH₂CH₂, CH=CHCH₂, CH₂CH₂CH₂, CH₂CH[(C1-C6)алкил]С(O), CH₂CH₂C(O)NHCH₂CH₂); CH₂CH[(C₁-C₆)алкил]С(O)N[(C₁-C₆)алкил]СН₂СН₂), CH₂CH(OH)CH₂, CH₂CH(OH)CH₂NHCH₂CH₂, CH₂CH(OH)CH₂N[(C₁-C₆)алкил]СН₂СН₂, CH₂CHFCH₂NHCH₂CH₂, CH₂CHFCH₂N[(C₁-C₆)алкил]СН₂СН₂.

Производные 1,2,3,4-тетрагидропиридо[4,3-b]индолсодержащих фенотиазинов могут представлять собой соединения общей формулы 1.1

в которой R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇ имеют значения, определенные выше для формулы 1;

X=CH₂CH₂, CH=СНСН₂, CH₂CH₂CH₂, СН₂СН[(C1-C6)алкил]С(O), CH₂CH₂C(O)NHCH₂CH₂); СН₂СН[(C₁-C₆) алкил]С(O)N[(C₁-C₆)алкил]СН₂СН₂).

Производные 1,2,3,4-тетрагидропиридо[4,3-b]индолсодержащих фенотиазинов могут представлять собой также соединения общей формулы 1.2

в которой R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇ имеют значения, определенные выше для формулы 1:

Y=СН₂СН(ОН)СН2, CH₂CH(OH)CH₂NHCH₂CH₂,

CH₂CH(OH)CH₂N[(C₁-C₆)алкил]СН₂СН₂.

Производные 1,2,3,4-тетрагидропиридо[4,3-b]индолсодержащих фенотиазинов могут представлять собой также соединения общей формулы 1.3

в которой R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇ имеют значения, определенные выше для формулы 1;

Z=CH₂CHFCH₂NHCH₂CH₂ или CH₂CHFCH₂N[(C₁-C₆)алкил]СН₂СН₂.

Другим аспектом изобретения является способ получения хлоргидратов соединений формулы 1.1, формулы 1.2, формулы 1.3.

Способ получения хлоргидратов соединений формул 1.1, 1.2, 1.3 заключается в растворении соединений формул 1.1, 1.2, 1.3 в 10%-ном растворе HCl в изопропаноле.

Еще одним аспектом изобретения является фармакологическое средство в качестве ингибиторов холинэстераз и блокаторов серотониновых рецепторов при лечении нейродегенеративных заболеваний, содержащее активное начало и фармацевтически приемлемый носитель, отличающееся тем, что в качестве активного начала содержит эффективное количество соединения формулы 1.

Понятие «фармакологическое средство» подразумевает использование любой лекарственной формы, содержащей соединение формулы 1, которая могла бы найти профилактическое или лечебное применение в медицине в качестве ингибиторов холинэстераз и блокаторов серотониновых рецепторов при лечении нейродегенеративных заболеваний.

Понятие «эффективное количество», используемое в данной заявке, подразумевает использование того количества соединений формулы 1, которое в соединении с его показателями активности и токсичности, а также на основании знаний специалиста должно быть эффективным в данной лекарственной форме.

Для получения фармакологического средства одно или несколько соединений формулы 1 смешиваются как активный ингредиент с фармацевтически приемлемым носителем, известным в медицине согласно принятым в фармацевтике способам. В зависимости от лекарственной формы препарата могут быть использованы различные носители.

Техническим эффектом предлагаемой группы соединений является создание мультитаргетного препарата, сочетающего в себе свойства ингибиторов холинэстераз (IC₅₀=10^-6-10^-7 М) и блокаторов 5-НТ₆ рецепторов (IC₅₀=10^-7-10^-8 М), что позволяет увеличить эффективность лечения нейродегенеративных заболеваний.

Разработанный авторами структурно индивидуальный класс полифункциональных препаратов на основе оригинальных бинарных структур совмещает в себе фармакофорные группы фенотиазина и гамма-карболинов и сочетает свойства ингибиторов холинэстераз и блокаторов 6-го подтипа серотониновых рецепторов благодаря как структуре каждой из частей, так и структуре линкера, что делает их перспективными для разработки лекарственных средств более широкого спектра действия.

Как показывают примеры, указанные соединения демонстрируют высокую селективность в отношении БХЭ по сравнению с АХЭ и обладают способностью блокировать 6-й подтип серотониновых рецепторов.

Таким образом, данные соединения обладают несколькими преимуществами по сравнению с известными ингибиторами холинэстераз. С одной стороны, они преимущественно ингибируют БХЭ, т.е. не должны вызывать характерных для ингибиторов АХЭ побочных эффектов, с другой стороны, улучшение когнитивных функций при использовании данных соединений должно достигаться по двум механизмам - путем ингибирования холинэстераз и блокады 6-го подтипа серотониновых рецепторов, что должно привести к усилению терапевтического эффекта.

Кроме того, было установлено, что модифицирование фенотиазиновым фрагментом усиливает слабую антихолинэстеразную активность, присущую производным гамма-карболинов. Полученные новые бинарные соединения являются эффективными и селективными обратимыми ингибиторами БХЭ, ингибирующими фермент по смешанному типу.

Мультитаргетные препараты, сочетающие в себе свойства ингибиторов холинэстераз и блокаторов 5-НТ₆ рецепторов, из уровня техники неизвестны, что сообщает предлагаемому изобретению соответствие критериям «новизна» и «изобретательский уровень».

В Таблице 1 представлены результаты оценки биологической активности фенотиазиновых производных гамма-карболинов как ингибиторов АХЭ и БХЭ теплокровных и блокаторов серотониновых рецепторов 5-НТ₆.

На Фиг.1 представлены в двойных обратных координатах Лайнуивера-Берка данные по кинетике ингибирования БХЭ соединением примера 9: в отсутствие ингибитора [I=0] и в присутствии трех возрастающих концентраций ингибитора: 5×10^-7, 1×10^-6 и 2×10^-6 М, где [S] -концентрация субстрата, V_i - скорость гидролиза субстрата.

Производные 1,2,3,4-тетрагидропиридо[4,3-b]индолсодержащих фенотиазинов общей формулы 1, обладающие заявленными свойствами, можно получить путем конъюгации индольной и фенотиазиновой составляющих, соответствующих заявляемому составу и объединенных через заявляемый молекулярный спейсер. Синтетические способы для получения соединений формулы 1 и их хлоргидратов представляют четыре общие группы, иллюстрированные примерами.

Приведенные примеры подтверждают, но не ограничивают предлагаемое изобретение.

Синтез соединений формулы 1.1 (общая методика)

Процесс проводят нагреванием эквимольной смеси гамма-карболинов 2 и ацетиленсодержащих фенотиазинов 3 (схема 1) или винилсодержащих фенотиазинов 4 (схема 2) в диметилсульфоксиде (ДМСО) или диметилформамиде (ДМФА) в присутствии катализатора, выбранного из ряда: метилат натрия (MeONa), трет-бутилат калия (трет-BuOK), гидроокись калия (КОН) и фторид цезия (CsF) при температуре 120-160°C в течение 6-24 часов.

Схема 1.

R₁=Н, (C₁-C₆) алкил;

R₂, R₃, R₄, R₅=Н, F, Cl, Br, (C₁-C₆) алкил, (C₁-C₆) алкокси,

R₆, R₇=Н, F, Cl, Br, (C₁-C₆) алкил, (C₁-C₆) алкокси, NH₂, NHAlkyl, NAlkyl;

kat=MeONa, трет-BuOK, КОН, CsF

Схема 2.

R₁=H, (C₁-С₆) алкил;

R₂, R₃, R₄, R₅=H, F, Cl, Br, (C₁-C₆)алкил, (C₁-C₆) алкокси,

R₆, R₇ =H, F, Cl, Br, (C₁-C₆) алкил, (C₁-C₆) алкокси, NH₂, NHAlkyl, NAlkyl₂;

W = нет, CH₂; CH[(C₁-C₆)алкил]С(O); C(O)NHCH₂CH₂); C(O)N[(C₁-C₆)алкил]СН₂СН₂; CH[(C₁-C₆)алкил]С(O)N[(C₁-C₆)алкил]СН₂СН₂),

X=CH₂CH₂, CH₂CH₂CH₂, CH₂CH[(C₁-C₆)алкил]С(O) CH₂CH₂C(O)NHCH₂CH₂); СН₂СН[(C₁-C₆)алкил]С(O)N[(C₁-C₆)алкил]СН₂СН₂).

kat = MeONa, трет-BuOK, КОН, CsF

Пример 1: Способ получения 10-[3-(2,8-Диметил-1,2,3,4-тетрагидропиридо[4,3-b]индол-5-ил)-аллил]-N,N,N,N-тетраметил-10H-фенотиазин-3,7-диамина (I).

В качестве исходных веществ брали 1 ммоль 2,8-диметил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]индола и 1 ммоль N,N,N,N-тетраметил-10- проп-2-инил-10Н-фенотиазин-3,7-диамина. В качестве катализатора брали 200 мг CsF в 1.5 мл ДМСО. Нагревали при перемешивании при 140-160°C в течение 8 ч. ДМСО удаляли в вакууме 3 мм рт.ст., из остатка продукт экстрагировали хлористым метиленом. Хлористый метилен упаривали и остаток хроматографировали на силикагеле (60 меш), элюент метанол/хлороформ = 1/5. Полученный продукт представляет собой желтое твердое вещество, выход: 82%. Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃) δ, м.д.: 2.48 и 2.53 оба с (3Н, Me); 2.65 т (2Н, СН₂, J=6.4 Гц); 2.70-2.86 м (4Н, СН₂); 2.94 (с, 12Н, Me); 3.64 с (2Н, СН₂); 6.3 (д, 1Н, СН=J=12.2 Гц), 6.5 (м, 1Н, СН=), 6.70-7.00 (м, 3Н), 7.00-7.25 (м, 2Н) 7.30 (д, 2Н, J=8.8 Гц), 7.54 (д, 2Н, J=2.2 Гц).

Пример 2; Способ получения 10-[3-(2,8-Диметил-1,2,3,4-тетрагидропиридо[4,3-b]индол-5-ил)-аллил]-N,N,N,N-тетраметил-10H-фенотиазин-3,7-диамина (I).

В качестве исходных веществ брали 1 ммоль 2,8-диметил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]индола и 1 ммоль замещенного N,N,N,N-тетраметил-10-проп-2-инил-10H-фенотиазин-3,7-диамина, в качестве катализатора брали 300 мг MeONa в 1.5 мл ДМФА. Нагревали при перемешивании при 130-140°C в течение 8 ч. Затем ДМФА удаляли в вакууме 3 мм рт.ст., из остатка продукт экстрагировали хлористым метиленом. Хлористый метилен упаривали и остаток хроматографировали на силикагеле (60 меш), элюент метанол/хлороформ = 1/5. Полученный продукт представляет собой желтое твердое вещество, выход: 78%. Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃) δ, м.д.: 2.48 и 2.53 оба с (3H, Me); 2.65 т (2Н, СН₂, J=6.4 Гц); 2.70-2.86 м (4H, СН₂); 2.94 (с, 12Н, Me); 3.64 с (2Н, CH₂); 6.3 (д, 1Н, СН=, J=12.2 Гц), 6.5 (м, 1H, СН=), 6.70-7.00 (м, 3H), 7.00-7.25 (м, 2Н) 7.30 (д, 2Н, J=8.8 Гц), 7.54 (д, 2Н, J=2.2 Гц).

Пример 3: Способ получения 10-[3-(2,8-Диметил-1,2,3,4-тетрагидропиридо[4,3-b]индол-5-ил)-аллил]-N,N,N,N-тетраметил-10H-фенотиазин-3,7-диамина (I).

В качестве исходных веществ брали 1 ммоль 2,8-диметил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]индола, 1 ммоль N,N,N,N-тетраметил-10-проп-2-инил-10H-фенотиазин-3,7-диамина, в качестве катализатора брали 300 мг трет-BuOK в 1.5 мл ДМСО. Нагревали при перемешивании при 120-130°C в течение 8 ч. ДМСО удалили в вакууме 3 мм рт.ст., из остатка продукт экстрагировали хлористым метиленом. Хлористый метилен упаривали и остаток хроматографировали на силикагеле (60 меш), элюент метанол/хлороформ=1/5. Полученный продукт представляет собой желтое твердое вещество, выход: 80%. Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃) δ, м.д.: 2.48 и 2.53 оба с (3Н, Me); 2.65 т (2Н, СН₂, J=6.4 Гц); 2.70-2.86 м (4H, СН₂); 2.94 (с, 12Н, Me); 3.64 с (2Н, СН₂); 6.3 (д, 1Н, СН=, J=12.2 Гц), 6.5 (м, 1Н, СН=), 6.70-7.00 (м, 3H), 7.00-7.25 (м, 2Н) 7.30 (д, 2Н, J=8.8 Гц), 7.54 (д, 2Н, J=2.2 Гц).

Пример 4: Способ получения 10-[3-(2,8-Диметил-1,2,3,4-тетрагидропиридо[4,3-b]индол-5-ил)-аллил]-N,N,N,N-тетраметил-10H-фенотиазин-3,7-Диамина (I).

В качестве исходных веществ брали 1 Ммоль 2,8-диметил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]индола, 1 ммоля N,N,N,N-тетраметил-10-проп-2-инил-10H-фенотиазин-3,7-диамина, в качестве катализатора брали 100 мг KOH в 1.5 мл ДМФА, нагревали при перемешивании при 120-140°C в течение 8 ч. ДМФА удалили в вакууме 3 мм рт.ст., из остатка продукт экстрагировали хлористым метиленом. Хлористый метилен упаривали и остаток хроматографировали на силикагеле (60 меш), элюент метанол/хлороформ=1/5. Желтое твердое вещество, выход: 79%. Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃) δ, м.д.: 2.48 и 2.53 оба с (3Н, Me); 2.65 т (2Н, СН₂, J=6.4 Гц); 2.70-2.86 м (4Н, CH₂); 2.94 (с, 12Н, Me); 3.64 с (2H, СН₂); 6.3 (д, 1Н, СН=J=12.2 Гц), 6.5 (м, 1Н, СН=), 6.70-7.00 (м, 3H), 7.00-7.25 (м, 2Н) 7.30 (д, 2Н, J=8.8 Гц), 7.54 (д, 2Н, J=2.2 Гц).

Пример 5: Способ получения 10-[3-(2,8-Диметил-1,2,3-4-тетрагидропиридо[4,3-b]индол-5-ил)-этил]-N,N,N,N-тетраметил-10H-фенотиазин-3,7-диамина (II).

В качестве исходных веществ брали 1 ммоль 2,8-диметил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]индола, 1 ммоль 10-аллил-N,N,N,N-тетраметил-10H-фенотиазин-3,7,-диамина, в качестве катализатора брали 200 мг CsF в 1.5 мл ДМСО. Нагревали при перемешивании при 140-150°C в течение 8 ч. ДМСО удалили в вакууме 3 мм рт.ст., из остатка продукт экстрагировали хлористым метиленом. Хлористый метилен упаривали и остаток хроматографировали на силикагеле (60 меш), элюент метанол/хлороформ=1/5. Полученный продукт представляет собой желтое твердое вещество, выход: 86%. Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃) δ, м.д.: 2.50 и 2.54 оба с (3Н, Me); 2.63 т (2H, СН₂, J=6.4 Гц); 2.60-2.86 м (6H, СН₂); 2.96 (с, 12Н, Me); 3.64 с (2Н, CH₂); 3.68 (т, 2Н, J=6.5 Гц), 6.70-7.00 (м, 3H), 7.00-7.25 (м, 2Н), 7.31 (д, 2Н, J=8.8 Гц), 7.55 (д, 2Н, J=2.2 Гц).

Пример 6: Способ получения 10-[3-(2,8-Диметил-1,2,3,4-тетрагидропиридо[4,3-b]индол-5-ил)-этил]N,N,N,N-тетраметил-10H-фенотиазин-3,7-Диамина (II).

В качестве исходных веществ брали 1 ммоль 2,8-диметил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]индола, 1 ммоль 10-аллил-N,N,N,N-тетраметил-10H-фенотиазин-3,7,-диамина, в качестве катализатора брали 300 мг MeONa в 1.5 мл ДМФА. Нагревали при перемешивании при 150-160°C в течение 8 ч. ДМФА удалили в вакууме 3 мм рт.ст., из остатка продукт экстрагировали хлористым метиленом. Хлористый метилен упаривали и остаток хроматографировали на силикагеле (60 меш), элюент метанол/хлороформ=1/5. Полученный продукт представляет собой желтое твердое вещество, выход: 82%. Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃) δ, м.д.: 2.50 и 2.54 оба с (3H, Me); 2.63 т (2H, СН₂, J=6.4 Гц); 2.60-2.86 м (6Н, CH₂); 2.96 (с, 12Н, Me); 3.64 с (2Н, CH₂); 3.68 (т, 2Н, J=6.5 Гц), 6.70-7.00 (м, 3H), 7.00-7.25 (м, 2Н), 7.31 (д, 2Н, J=8.8 Гц), 7.55 (д, 2Н, J=2.2 Гц).

Пример 7: Способ получения 10-[3-(2,8-Диметил-1,2,3<4-тетрагидропиридо[4,3-b]индол-5-ил)-этил]-N,N,N,N-тетраметил-10H-фенотиазин-3,7-диамина (II).

В качестве исходных веществ брали 1 ммоль 2,8-диметил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]индола, 1 ммоль 10-аллил-N,N,N,N-тетраметил-10H-фенотиазин-3,7,-диамина, 300 мг трет-BuOK в 1.5 мл ДМСО. Нагревали при перемешивании при 140-150°C в течение 18 ч. ДМСО удалили в вакууме 3 мм рт.ст., из остатка продукт экстрагировали хлористым метиленом. Хлористый метилен упаривали и остаток хроматографировали на силикагеле (60 меш), элюент метанол/хлороформ = 1/5. Полученный продукт представляет собой желтое твердое вещество, выход: 85%. Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃) δ, м.д.: 2.50 и 2.54 оба с (3H, Me); 2.63 т (2H, CH₂, J=6.4 Гц); 2.60-2.86 м (6H, CH₂); 2.96 (с, 12H, Me); 3.64 с (2H, CH₂); 3.68 (т, 2H, J=6.5 Гц), 6.70-7.00 (м, 3H), 7.00-7.25 (м, 2Н), 7.31 (д, 2Н, J=8.8 Гц), 7.55 (д, 2Н, J=2.2 Гц).

Пример 8: Способ получения 10-[3-(2,8-Диметил-1,2,3,4-тeтpaгидpoпиpидo[4,3-b]индoл-5-ил)-этил]-N,N,N,N-тeтpaмeтил-10H-фенотиазин-3,7-Диамина (II).

В качестве исходных веществ брали 1 ммоль 2,8-диметил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3b]индола, 1 ммоль 10-аллил-N,N,N,N-тетраметил-10H-фенотиазин-3,7,-диамина, в качестве катализатора брали 100 мг КОН в 1.5 мл ДМФА. Нагревали при перемешивании при 150-160°C в течение 12 ч. ДМФА удалили в вакууме 3 мм рт.ст., из остатка продукт экстрагировали хлористым метиленом. Хлористый метилен упаривали и остаток хроматографировали на силикагеле (60 меш), элюент метанол/хлороформ=1/5. Полученный продукт представляет собой желтое твердое вещество, выход: 78%. Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃) δ, м.д.: 2.50 и 2.54 оба с (3H, Me); 2.63 т (2H, СН₂, J=6.4 Гц); 2.60-2.86 м (6Н, CH₂); 2.96 (с, 12Н, Me); 3.64 с (2H, CH₂); 3.68 (т, 2Н, J=6.5 Гц), 6.70-7.00 (м, 3H), 7.00-7.25 (м, 2Н), 7.31 (д, 2Н, J=8.8 Гц), 7.55 (д, 2Н, J=2.2 Гц).

Пример 9: Способ получения 4-(2-Метил-1,2,3,4-тетрагидро- пиридо[4,3-b]индол-5-ил)-1-(фенотиазин-10-ил)пропан-1-она (III).

В качестве исходных веществ брали 1 ммоль 2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо [4,3-b]индола, 1 ммоль 1-(3,7-бис-диметиламино-фенотиазин-10-ил)пропенона, в качестве катализатора брали 200 мг CsF в 1.5 мл ДМСО. Нагревали при перемешивании при 120-140°C в течение 20 ч. ДМСО удалили в вакууме 3 мм рт.ст., из остатка продукт экстрагировали хлористым метиленом. Хлористый метилен упаривали и остаток хроматографировали на силикагеле (60 меш), элюент метанол/хлороформ=1/5. Полученный продукт представляет собой желтое твердое вещество, выход: 83%. Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃) δ, м.д.: 2.43 (с, 3H, MeN); 2.68 (с, 6Н, CH₂); 3.49 (с, 2Н, CH₂); 4.17 (уш. с, 2Н, CH₂); 6.67-6.95 (м, 8Н, CH_Ar); 7.00-7.16 (м, 4Н, CH_Ar).

Пример 10: Способ получения 4-(2-Метил-1,2,3,4-тетрагидро-пиридо[4,3-b]индол-5-ил)-1-(фенотиазин-10-ил)пропан-1-она (III).

В качестве исходных веществ брали 1 ммоль 2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]индола, 1 ммоль 1-(3,7-бис-диметиламино- фенотиазин-10-ил)пропенона, в качестве катализатора брали 300 мг MeONa в 1.5 мл ДМСО. Нагревали при перемешивании при 120-140°C в течение 11 ч. ДМСО удалили в вакууме 3 мм рт.ст., из остатка продукт экстрагировали хлористым метиленом. Хлористый метилен упаривали и остаток хроматографировали на силикагеле (60 меш), элюент метанол/хлороформ=1/5. Желтое твердое вещество, выход: 80%. Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃) δ, м.д.: 2.43 (с, 3H, MeN); 2.68 (с, 6Н, СН₂); 3.49 (с, 2Н, СН₂); 4.17 (уш. с, 2Н, СН₂); 6.67-6.95 (м, 8Н, CH_Ar); 7.00-7.16 (м, 4Н, CH_Ar).

Пример 11: Способ получения 4-(2-Метил-1,2,3,4-тетрагидро-пиридо[4,3-b]индол-5-ил)-1-(фенотиазин-10-ил)пропан-1-она (III).

В качестве исходных веществ брали 1 ммоль 2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]индола, 1 ммоль 1-(3,7-бис-диметиламино-фенотиазин-10-ил)пропенона, в качестве катализатора брали 300 мг трет-BuOK в 1.5 мл ДМФА. Нагревали при перемешивании при 120-130°C в течение 6 ч. ДМФА удалили в вакууме 3 мм рт.ст., из остатка продукт экстрагировали хлористым метиленом. Хлористый метилен упаривали и остаток хроматографировали на силикагеле (60 меш), элюент метанол/хлороформ = 1/5. Желтое твердое вещество, выход: 81%. Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃) δ, м.д.: 2.43 (с, 3H, MeN); 2.68 (с, 6Н, CH₂); 3.49 (с, 2Н, CH₂); 4.17 (уш. с, 2Н, CH₂); 6.67-6.95 (м, 8H, CH_Ar); 7.00-7.16 (м, 4Н, CH_Ar).

Пример 12: Способ получения 4-(2-Метил-1,2,3,4-тетрагидро- пиридо[4,3-b]индол-5-ил)-(фенотиазин-10-ил)пропан-1-она (III).

В качестве исходных веществ брали 1 ммоль 2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]индола, 1 ммоль 1-(3,7-бис-диметиламино-фенотиазин-10-ил)пропенона, в качестве катализатора брали 100 мг KOH в 1.5 мл, ДМСО нагревали при перемешивании при 130-140°C в течение 10 ч. ДМСО удалили в вакууме 3 мм рт.ст., из остатка продукт экстрагировали хлористым метиленом. Хлористый метилен упаривали и остаток хроматографировали на силикагеле (60 меш), элюент метанол/хлороформ = 1/5. Полученный продукт представляет собой желтое твердое вещество, выход: 79%. Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃) δ, м.д.: 2.43 (с, 3H, MeN); 2.68 (с, 6Н, CH₂); 3.49 (с, 2Н, CH₂); 4.17 (уш. с, 2Н, CH₂); 6.67-6.95 (м, 8Н, CH_Ar); 7.00-7.16 (м, 4Н, CH_Ar).

Пример 13: Способ получения 4-(2-Этил-1,2,3,4-тетрагидро-пиридо[4,3-b]1индол-5-ил)-1-(фенотиазин-10-ил)пропан-1-она (IV).

В качестве исходных веществ брали 1 ммоль 2-этил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индола, 1 ммоль 1-(3,7-бис-диметиламино- фенотиазин-10-ил)пропенона, в качестве катализатора брали 200 мг CsF в 1.5 мл ДМСО. Нагревали при перемешивании при 120-140°C в течение 8 ч. ДМСО удалили в вакууме 3 мм рт.ст., из остатка продукт экстрагировали хлористым метиленом. Хлористый метилен упаривали и остаток хроматографировали на силикагеле (60 меш), элюент метанол/хлороформ=1/5. Полученный продукт представляет собой желтое твердое вещество, выход: 88%. Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃) 5, м.д.: 1.12 (т, 3H, J=6.7, Me); 2.49 (к, 2Н, J=6.7, MeCH₂); 2.65 (м, 6Н, CH₂); 3.46 (с, 2Н, CH₂); 4.09 (уш. с, 2Н, CH₂); 6.62-6.82 (м, 8Н, CH_Ar); 6.90-7.05 (м, 4Н, CH_Ar).

Пример 14: Способ получения 4-(2-Этил-1,2,3,4-тетрагидро-пиридо[4,3-b]индол-5-ил)-1-(фенотиазин-10-ил)пропан-1-она (IV).

В качестве исходных веществ брали 1 Ммоль 2-этил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индола, 1 ммоля 1-(3,7-бис-диметиламино-фенотиазин-10-ил)пропенона, в качестве катализатора брали 300 мг MeONa в 1.5 мл ДМФА. Нагревали при перемешивании при 140-150°C в течение 6 ч. ДМФА удалили в вакууме 3 мм рт.ст., из остатка продукт экстрагировали хлористым метиленом. Хлористый метилен упаривали и остаток хроматографировали на силикагеле (60 меш), элюент метанол/хлороформ=1/5. Полученный продукт представляет собой желтое твердое вещество, выход: 83%. Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃) 8, м.д.: 1.12 (т, 3H, J=6.7, Me); 2.49 (к, 2Н, J=6.7, MeCH₂); 2.65 (м, 6Н, СН₂); 3.46 (с, 2Н, CH₂); 4.09 (уш. с, 2Н, CH₂); 6.62-6.82 (м, 8Н, CH_Ar); 6.90-7.05 (м, 4Н, CH_Ar).

Пример 15: Способ получения 4-(2-Этил-1,2,3,4-тетрагидро-пиридо[4,3-b]индол-5-ил)-1-(фенотиазин-10-ил)пропан-1-она (IV).

В качестве исходных веществ брали 1 ммоль 2-этил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]индола, 1 ммоль 1-(3,7-бис-диметиламино-фенотиазин-10-ил)пропенона, в качестве катализатора брали 300 мг трет-BuOK в 1.5 мл ДМСО. Нагревали при перемешивании при 120-130°C в течение 8 ч. ДМСО удалили в вакууме 3 мм рт.ст., из остатка продукт экстрагировали хлористым метиленом. Хлористый метилен упаривали и остаток хроматографировали на силикагеле (60 меш), элюент метанол/хлороформ=1/5. Полученный продукт представляет собой желтое твердое вещество, выход: 81%. Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃) δ, м.д.: 1.12 (т, 3H, J=6.7, Me); 2.49 (к, 2Н, J=6.7, MeCH₂): 2.65 (м, 6Н, CH₂); 3.46 (с, 2Н, CH₂); 4.09 (уш. с, 2Н, CH₂); 6.62-6.82 (м, 8Н, CH_Ar); 6.90-7.05 (м, 4Н, CH_Ar).

Пример 16: Способ получения 4-(2-Этил-1,2,3,4-тетрагидро-пиридо[4,3-b]индол-5-ил)-1-(фенотиазин-10-ил)пропан-1-она (IV).

В качестве исходных веществ брали 1 ммоль 2-этил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]индола, 1 ммоль 1-(3,7-бис-диметиламино-фенотиазин-10-ил)пропенона, в качестве катализатора брали 100 мг KOH в 1.5 мл ДМФА. Нагревали при перемешивании при 130-140°C в течение 8 ч. ДМФА удалили в вакууме 3 мм рт.ст., из остатка продукт экстрагировали хлористым метиленом. Хлористый метилен упаривали и остаток хроматографировали на силикагеле (60 меш), элюент метанол/хлороформ = 1/5. Полученный продукт представляет собой желтое твердое вещество, выход: 77%. Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃) δ, м.д.: 1.12 (т, 3H, J=6.7, Me); 2.49 (к, 2Н, J=6.7, MeCH₂); 2.65 (м, 6Н, CH₂); 3.46 (с, 2Н, CH₂); 4.09 (уш. с, 2Н, CH₂); 6.62-6.82 (м, 8Н, CH_Ar); 6.90-7.05 (м, 4Н, CH_Ar).

Пример 17: Способ получения 4-(2,8-Диметил-1,2,3,4-тетрагидро-пиридо[4,3-b]индол-5-ил)-1-(фенотиазин-10-ил)пропан-1-она (V).

В качестве исходных веществ брали 1 ммоль 2,8-диметил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]индола, 1 ммоль 1-(3,7-бис-диметиламино-фенотиазин-10-ил)пропенона, в качестве катализатора брали 200 мг CsF в 1.5 мл ДМСО. Нагревали при перемешивании при 120-130°C в течение 12 ч. ДМСО удалили в вакууме 3 мм рт.ст., из остатка продукт экстрагировали хлористым метиленом. Хлористый метилен упаривали и остаток хроматографировали на силикагеле (60 меш), элюент метанол/хлороформ=1/5. Полученный продукт представляет собой желтое твердое вещество, выход: 85%. Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃) δ, м.д.: 2.43 (с, 3H, MeC); 2.54 (с, 3H, MeN); 2.79 (м, 6H, CH₂); 3.64 (с, 2Н, CH₂); 4.34 (уш. с, 2Н, CH₂); 6.92 (д, 1Н, J=8.3, CH_Ar); 7.02 (д, 1Н, J=8.3, CH_Ar); 7.14-7.28 (м, 6Н, CH_Ar); 7.36-7.47 (м, 3H, CH_Ar).

Пример 18: Способ получения 4-(2,8-Диметил-1,2,3,4-тетрагидро-пиридо[4,3-b]индол-5-ил)-1-(фенотиазин-10-ил)пропан-1-она (V).

В качестве исходных веществ брали 1 ммоль 2,8-диметил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]индола, 1 ммоль 1-(3,7-бис-диметиламино-фенотиазин-10-ил)пропенона, в качестве катализатора брали 300 мг MeONa в 1.5 мл ДМСО. Нагревали при перемешивании при 120-130°C в течение 8 ч. ДМСО удалили в вакууме 3 мм рт.ст., из остатка продукт экстрагировали хлористым метиленом. Хлористый метилен упаривали и остаток хроматографировали на силикагеле (60 меш), элюент метанол/хлороформ=1/5. Полученный продукт представляет собой желтое твердое вещество, выход: 83%. Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃) δ, м.д.: 2.43 (с, 3H, MeC); 2.54 (с, 3H, MeN); 2.79 (м, 6Н, CH₂); 3.64 (с, 2Н, CH₂); 4.34 (уш. с, 2Н, CH₂); 6.92 (д, 1Н, J=8.3, CH_Ar); 7.02 (д, 1Н, J=8.3, CH_Ar); 7.14-7.28 (м, 6Н, CH_Ar); 7.36-7.47 (м, 3Н, CH_Ar).

Пример 19: Способ получения 4-(2,8-Диметил-1,2,3,4-тетрагидро-пиридо[4,3-b]индол-5-ил)-1-(фенотиазин-10-ил)пропан-1-она (V).

В качестве исходных веществ брали 1 ммоль 2,8-диметил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]индола, 1 ммоль 1-(3,7-бис-диметиламино-фенотиазин-10-ил)пропенона, в качестве катализатора брали 300 мг трет-BuOK в 1.5 мл ДМФА. Нагревали при перемешивании при 120-140°C в течение 8 ч. ДМСО (или ДМФА) удалили в вакууме 3 мм рт.ст., из остатка продукт экстрагировали хлористым метиленом. Хлористый метилен упаривали и остаток хроматографировали на силикагеле (60 меш), элюент метанол/хлороформ=1/5. Полученный продукт представляет собой желтое твердое вещество, выход: 84%. Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃) δ, м.д.: 2.43 (с, 3H, MeC); 2.54 (с, 3H, MeN); 2.79 (м, 6Н, CH₂); 3.64 (с, 2H, CH₂); 4.34 (уш. с, 2H, CH₂); 6.92 (д, 1H, J=8.3, CH_Ar); 7.02 (д, 1Н, J=8.3, CH_Ar); 7.14-7.28 (м, 6Н, CH_Ar); 7.36-7.47 (м, 3Н, CH_Ar).

Пример 20: Способ получения 4-(2,8-Диметил-1,2,3,4-тетрагидро-пиридо[4,3-b]индол-5-ил)-1-(фенотиазин-10-ил)пропан-1-она (V).

В качестве исходных веществ брали 1 ммоль 2,8-диметил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]индола, 1 ммоль 1-(3,7-бис-диметиламино- фенотиазин-10-ил)пропенона, в качестве катализатора брали 100 мг КОН в 1.5 мл ДМФА. Нагревали при перемешивании при 140-150°C в течение 8 ч. ДМФА удалили в вакууме 3 мм рт.ст., из остатка продукт экстрагировали хлористым метиленом. Хлористый метилен упаривали и остаток хроматографировали на силикагеле (60 меш), элюент метанол/хлороформ=1/5. Полученный продукт представляет собой желтое твердое вещество, выход: 80%. Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃) δ, м.д.: 2.43 (с, 3H, MeC); 2.54 (с, 3H, MeN); 2.79 (м, 6Н, CH₂); 3.64 (с, 2Н, CH₂); 4.34 (уш. с, 2Н, CH₂); 6.92 (д, 1Н, J=8.3, CH_Ar); 7.02 (д, 1H, J=8.3, CH_Ar); 7.14-7.28 (м, 6Н, CH_Ar); 7.36-7.47 (м,3H, CH_Ar).

Пример 21: Способ получения 4-(8-Метил-2-этил-1,2,3,4-тетрагидропиридо[4,3-b]индол-5-ил)-1-(фенотиазин-10-ил)пропан-1-она (VI).

В качестве исходных веществ брали 1 ммоль 8-метил-2-этил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]индола, 1 ммоль 1-(3,7-бис-диметиламино-фенотиазин-10-ил)пропенона, в качестве катализатора брали 200 мг CsF в 1.5 мл ДМСО. Нагревали при перемешивании при 120-130°C в течение 8 ч. ДМСО удалили в вакууме 3 мм рт.ст., из остатка продукт экстрагировали хлористым метиленом. Хлористый метилен упаривали и остаток хроматографировали на силикагеле (60 меш), элюент метанол/хлороформ=1/5. Полученный продукт представляет собой желтое твердое вещество, выход: 84%. Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃) δ, м.д.: 1.21 (т, 3H, J=7.1, MeCH₂); 2.42 (с, 3H, MeC); 2.65 (к, 2Н, J=6.7, MeCH₂; 2.80 (м, 6Н, CH₂); 3.65 (с, 2Н, CH₂); 4.32 (уш. с, 2Н, CH₂); 6.92 (д, 1Н, J=8.4, CH_Ar); 7.00 (д, 1Н, J=8.4, CH_Ar); 7.08-7.28 (м, 7Н, CH_Ar); 7.33-7.44 (м, 2Н, CH_Ar).

Пример 22: Способ получения 4-(8-Метил-2-этил-1,2,3,4-тетрагидропиридо[4,3-b]индол-5-ил)-1-(фенотиазин-10-ил)пропан-1-она

В качестве исходных веществ брали 1 ммоль 8-метил-2-этил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]индола, 1 ммоль 1-(3,7-бис-диметиламино-фенотиазин-10-ил)пропенона, в качестве катализатора брали 300 мг MeONa в 1.5 мл ДМСО. Нагревали при перемешивании при 130-140°C в течение 8 ч. ДМСО (или ДМФА) удалили в вакууме 3 мм рт.ст., из остатка продукт экстрагировали хлористым метиленом. Хлористый метилен упаривали и остаток хроматографировали на силикагеле (60 меш), элюент метанол/хлороформ = 1/5. Полученный продукт представляет собой желтое твердое вещество, выход: 81%. Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃) δ, м.д.: 1.21 (т, 3H, J=7.1, MeCH₂); 2.42 (с, 3H, MeC); 2.65 (к, 2Н, J=6.7, MeCH₂); 2.80 (м, 6Н, CH₂); 3.65 (с, 2Н, CH₂); 4.32 (уш. с, 2Н, CH₂); 6.92 (д, 1Н, J=8.4, CH_Ar); 7.00 (д, 1Н, J=8.4, CH_Ar); 7.08-7.28 (м, 7Н, CH_Ar); 7.33-7.44 (м, 2Н, CH_Ar).

Пример 23: Способ получения 4-(8-Метил-2-этил-1,2,3,4-тетрагидропиридо[4,3-b]индол-5-ил)-1-(фенотиазин-10-ил)пропан-1-она (VI).

В качестве исходных веществ брали 1 ммоль 8-метил-2-этил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]индола, 1 ммоль 1-(3,7-бис-диметиламино-фенотиазин-10-ил)пропенона, в качестве катализатора брали 300 мг трет-BuOK в 1.5 мл ДМФА. Нагревали при перемешивании при 120-130°C в течение 8 ч. ДМФА удалили в вакууме 3 мм рт.ст., из остатка продукт экстрагировали хлористым метиленом. Хлористый метилен упаривали и остаток хроматографировали на силикагеле (60 меш), элюент метанол/хлороформ=1/5. Полученный продукт представляет собой желтое твердое вещество, выход: 86%. Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃) δ, м.д.: 1.21 (т, 3H, J=7.1, MeCH₂); 2.42 (с, 3H, MeC); 2.65 (к, 2Н, J=6.7, MeCH₂); 2.80 (м, 6Н, CH₂); 3.65 (с, 2Н, CH₂); 4.32 (уш. с, 2Н, CH₂); 6.92 (д, 1Н, J=8.4, CH_Ar); 7.00 (д, 1H, J=8.4, CH_Ar); 7.08-7.28 (м, 7Н, CH_Ar); 7.33-7.44 (м, 2Н, CH_Ar).

Пример 24: Способ получения 4-(8-Метил-2-этил-1,2,3,4-тетрагидропиридо[4,3-b]индол-5-ил)-1-(фенотиазин-10-ил)пропан-1-она (VI).

В качестве исходных веществ брали 1 ммоль 8-метил-2-этил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]индола, 1 ммоль 1-(3,7-бис-диметиламино-фенотиазин-10-ил)пропенона, в качестве катализатора брали 100 мг КОН в 1.5 мл ДМФА. Нагревали при перемешивании при 130-140°C в течение 8 ч. ДМФА удалили в вакууме 3 мм рт.ст., из остатка продукт экстрагировали хлористым метиленом. Хлористый метилен упаривали и остаток хроматографировали на силикагеле (60 меш), элюент метанол/хлороформ = 1/5. Полученный продукт представляет собой желтое твердое вещество, выход: 82%. Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃) δ, м.д.: 1.21 (т, 3H, J=7.1, МеСН₂); 2.42 (с, 3H, MeC); 2.65 (к, 2Н, J=6.7, МеСН₂); 2.80 (м, 6Н, CH₂); 3.6