Способ получения 5-бифенил-4-амино-2-метилпентановой кислоты

Способ получения 5-бифенил-4-амино-2-метилпентановой кислоты

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к пирролидин-2-онам, соответствующим формуле (1), или к их солям

,

где R1 представляет собой водород или азотзащитную группу, определенную в настоящем описании, к способам их получения или к их применению для получения NEP-ингибиторов, в частности, для получения этилового эфира N-(3-карбоксил-1-оксопропил)-(4S)-(n-фенилфенилметил)-4-амино-(2R)-метилмасляной кислоты, или его соли.

Эндогенные предсердные натрийуретические пептиды (ANP), также называемые предсердными натрийуретическими факторами (ANF), у млекопитающих обладают диуретическим, натрийуретическим и сосудорасширяющим действием. Природные ANF-пептиды являются метаболически инактивированными, в частности, при помощи разрушающих ферментов, которые, как установлено, соответствуют фермент-нейтральной эндопептидазе (NEP, ЕС 3.4.24.11), которая также отвечает, например, за метаболическую инактивацию энкефалинов.

Из уровня техники известны биарилзамещенные производные фосфоновой кислоты, пригодные в качестве ингибиторов нейтральной эндопептидазы (NEP), например, в качестве ингибиторов ANF-разрушающего фермента у млекопитающих, таким образом, способствуя пролонгированию и эффективности диуретических, натрийуретических и сосудорасширяющих свойств ANF у млекопитающих, посредством ингибирования их разложения в менее активные метаболиты. Таким образом, NEP-ингибиторы особенно пригодны для лечения состояний и расстройств, чувствительных к ингибированию нейтральной эндопептидазы (ЕС 3.4.24.11), в частности, сердечно-сосудистых расстройств, таких как гипертензия, почечной недостаточности, включая водянку и отложение солей, отека легких и ишемической болезни сердца.

Способы получения NEP-ингибиторов являются известными.

В US 5217996 описаны биарилзамещенные производные амида 4-аминомасляной кислоты, пригодные в качестве ингибиторов нейтральной эндопептидазы (NEP), например, в качестве ингибиторов ANF-разрушающего фермента у млекопитающих. В качестве предпочтительного воплощения US 5217996 раскрыт этиловый эфир N-(3-карбоксил-1-оксопропил)-(4S)-(n-фенилфенилметил)-4-амино-(2R)-метилмасляной кислоты и способ его получения.

Некоторые ингибиторы нейтральной эндопептидазы дипептиддикарбоновой кислоты (NEP) описаны G.M. Ksander и др. в J. Med. Chem. 1995, 38, 1689-1700, "Dicarboxylic Acid Dipeptide Neutral Endopeptidase Inhibitors". Среди прочих раскрыт этиловый эфир N-(3-карбоксил-1-оксопропил)-(4S)-(n-фенилфенилметил)-4-амино-(2R)-метилмасляной кислоты и способ его получения.

Таким образом, задачей настоящего изобретения является создание альтернативного реакционного пути для способа получения NEP-ингибиторов или их пролекарств, в частности, задачей является создание альтернативного реакционного пути для способа получения этилового эфира N-(3-карбоксил-1-оксопропил)-(4S)-(n-фенилфенилметил)-4-амино-(2R)-метилмасляной кислоты или его соли.

В US 5217996 раскрыто получение этилового эфира N-(3-карбоксил-1-оксопропил)-(4R)-(n-фенилфенилметил)-4-амино-(2R)-метилмасляной кислоты. При получении данного соединения этиловый эфир N-трет-бутоксикарбонил-(4S)-(n-фенилфенилметил)-4-амино-2-метил-2-бутеновой кислоты подвергают гидрированию в присутствии палладия на активированном угле. Основным недостатком данного процесса является то, что такая стадия гидрирования является не очень селективной и приводит к получению этилового эфира N-(3-карбоксил-1-оксопропил)-(4S)-(n-фенилфенилметил)-4-амино-(2R)-метилмасляной кислоты в виде смеси диастереомеров (80:20). Кроме того, в данном способе требуется использование D-тирозина, в качестве исходного вещества, который является неприродной аминокислотой и не является легко доступным.

Таким образом, задачей настоящего изобретения создание альтернативного реакционного пути для способа получения этилового эфира N-(3-карбоксил-1-оксопропил)-(4S)-(n-фенилфенилметил)-4-амино-(2R)-метилмасляной кислоты или его соли, предпочтительно, реакционного пути, лишенного упомянутых выше недостатков известного способа. В частности, задачей является создание альтернативного реакционного пути для способа получения этилового эфира N-(3-карбоксил-1-оксопропил)-(4S)-(n-фенилфенилметил)-4-амино-(2R)-метилмасляной кислоты или его соли, в котором упомянутая выше стадия гидрирования отсутствует.

Другой задачей настоящего изобретения является создание способа получения этилового эфира N-(3-карбоксил-1-оксопропил)-(4S)-(n-фенилфенилметил)-4-амино-(2R)-метилмасляной кислоты или его соли, имеющего высокое диастереомерное соотношение, в котором (2R, 4S)-конфигурация, соответствующая формуле (3-а), является предпочтительной. В частности, подходящее диастереомерное соотношение составляет более, чем 60:40, предпочтительно - более, чем 70:30, особенно предпочтительно - более, чем 80:20. Наиболее предпочтительным является диастереомерное соотношение, составляющее более, чем 90:10. Диастереомерное соотношение может составлять до 99:1, предпочтительно - 100:1. Предпочтительные диастереомерные соотношения относятся к соотношению диастереомеров (3-а) и (3-b), или их солей,

,

,

где R1 представляет собой Н, R2 представляет собой трет-бутоксикарбонил и R3 представляет собой этил. Превращение соединения формулы (3)

,

в которой R1 представляет собой Н, R2 представляет собой трет-бутоксикарбонил и R3 представляет собой этил, в NEP-ингибитор или его пролекарство, в частности, в этиловый эфир N-(3-карбоксил-1-оксопропил)-(4S)-(n-фенилфенилметил)-4-амино-(2R)-метилмасляной кислоты или его соль, описан, например, в Journal of Medicinal Chemistry, 1995, 38, 1689.

Также задачей изобретения является альтернативный способ, в котором этиловый эфир N-(3-карбоксил-1-оксопропил)-(4S)-(n-фенилфенилметил)-4-амино-(2R)-метилмасляной кислоты или его соль может быть получен в чистой или даже в кристаллической форме.

Кроме того, задачей настоящего изобретения является создание способа, в котором в качестве исходных веществ могут быть использованы легкодоступные соединения, например, природные аминокислоты или их производные, а неприродные аминокислоты не используются. Предпочтительно задача настоящего изобретения заключается в создании способа, в котором исходные материалы доступны из массива коммерчески доступных хиральных соединений.

Цели настоящего изобретения могут быть достигнуты путем получения определенного лактама, в качестве ключевого промежуточного соединения. Исходя из данного лактама возможно осуществление выгодного реакционного пути получения желаемых NEP-ингибиторов и их пролекарств.

Таким образом, объектом настоящего изобретения является пирролидин-2-он, соответствующий формуле (1) или его соль,

,

где R1 представляет собой водород или азотзащитную группу, как определено далее. Соединение, соответствующее формуле (1), или его соль, далее называют, как «Ключевой Лактам(1)».

Изобретение включает следующие разделы:

Раздел А:	Ключевой Пактам (1)
Раздел Б:	Применение Ключевого Лактама (1) для получения NEP-ингибиторов
Раздел В:	Способ получения Ключевого Лактама (1)
Раздел Г:	Новые и соответствующие условию изобретательского уровня соединения, встречающиеся в одном из предшествующих разделов
Раздел Д:	Примеры

Особым образом изобретение относится к способам, описанным в каждом разделе. Более того, изобретение относится, независимо, к каждой отдельной стадии, описанной в последовательностях способа в соответствующем разделе. Поэтому каждая и всякая отдельная стадия любого способа, содержащая последовательность стадий и описанная в настоящем описании, сама по себе является предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения. Таким образом, изобретение также относится к таким вариантам осуществления способа, в соответствии с которыми соединение, полученное в качестве промежуточного на любой стадии способа, используется в качестве исходного вещества.

Более того, изобретение относится к новым исходным веществам, которые специальным образом разработаны для получения соединений настоящего изобретения, к их применению и к способам их получения.

Необходимо отметить, что в настоящей заявке обычно толкования, приведенные в одном из разделов, также применимы и для других разделов, пока не указано иное. Например, толкование остатка R1 в формуле (1), данное в разделе А, также применимо, в случае если формула (1) встречается в разделах Б, В, Г и Д, пока не указано иное. Что касается соединений, описанных в настоящем изобретении, следует понимать, что тоже относится и к их солям. В зависимости от выбора исходного материала и процедур соединения могут находиться в форме одного из возможных изомеров или в виде их смеси, например, в виде чистых оптических изомеров, или в виде смеси изомеров, таких как рацематы и смеси диастереомеров, в зависимости от числа асимметричных атомов углерода.

Раздел А: Ключевой Лактам (1)

Объектом настоящего изобретения является лактам, соответствующий формуле (1), или его соль,

,

где R1 представляет собой водород или азотзащитную группу, как определено далее.

В соответствии с формулой (1), возможны два энантиомера, отвечающие формулам (1-а) и (1-b), или их соли.

.

Согласно настоящему изобретению, соединения, отвечающие формуле (1-а) (=S-энантиомеры), являются предпочтительными. В формулах (1), (1-а) и (1-b), или их солях, остаток R1 представляет собой водород или азотзащитную группу, как показано в дальнейшем; предпочтительно азотзащитной группой является пивалоил, пирролидинилметил, трет-бутоксикарбонил, бензил, силил (например, ТЭС), ацетил, бензилоксикарбонил (Cbz) и триметилсилилэтоксиметил (СЭМ), более предпочтительны пивалоил, пирролидинилметил, трет-бутоксикарбонил, бензил и силил (например, ТЭС).

В целом, в рамках настоящей заявки, все соединения пирролидин-2-она, или их соли, обычно представлены в кето-форме. Однако, принимая во внимание возможность кето-енольной таутомерии, настоящее изобретение касается также описанных соединений, или их солей, в соответствующей енольной форме, как показано ниже, где * обозначает точку присоединения к остатку молекулы.

В случае формулы (1) соответствующее енольное производное представлено формулой (1'):

,

где R1 представляет собой водород или азотзащитную группу, как будет показано ниже, a R1' представляет собой водород или кислородзащитную группу, как будет показано ниже.

Вышеизложенное применимо ко всем соответствующим соединениям настоящего изобретения, имеющим структуру пирролидин-2-она, в частности, к соединениям, отвечающим формулам (1), (2), (4), (5), (12) и (13), или их солям, а также к соединениям, имеющим предпочтительную конфигурацию, приведенную в формулах (1-а), (2-а), (4-а), (5-а), (12-а) и (13-а), или их солям.

В настоящей заявке термин «азотзащитная группа» включает в себя, в общем случае, любую группу, которая способна обратимо защищать функциональную группу азота, предпочтительно амино- и/или амидогруппу. Термин «кислородзащитная группа» включает в себя, в общем случае, любую группу, способную обратимо защищать функциональную группу кислорода.

Предпочтительно, азотзащитная группа представляет собой амино- и/или амидозащитную группу. Подходящие группы традиционно применяются в химии белков и описаны, например, в соответствующих главах справочников, например в J.F.W.McOmie, «Protective Groups in Organic Chemistry», Plenum Press, London and New York, 1973; T.W.Green and P.G.M.Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 3-е издание, Wiley, New York 1999, in "The Peptides"; том 3 (под редакцией E. Gross и J.Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981, а также в "Methoden der organischen Chemie" (Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, 4-е издание, том 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974.

Предпочтительные азотзащитные группы, в основном, включают:

C₁-С₆-алкил, предпочтительно С₁-С₄-алкил, более предпочтительно С₁-С₂-алкил, наиболее предпочтительно - C₁-алкил, который является моно-, ди- или тризамещенным триалкилсилил-С₁-С₇-алкоксигруппой (например, триметилсилилэтоксигруппой), арилом, предпочтительно фенилом, или гетероциклической группой, предпочтительно пирролидинильной группой, где арильное или гетероциклическое кольцо является незамещенным или замещенным одним или более, например, двумя или тремя, остатками, например, выбранными из группы, состоящей из С₁-С₇-алкила, гидроксигруппы, С₁-С₇-алкоксигруппы, С₂-С₈-алканоилоксигруппы, галогена, нитрогруппы, цианогруппы и CF₃;

арил-С₁-С₂-алкоксикарбонил (предпочтительно фенил-С₁-С₂-алкоксикарбонил, например, бензилоксикарбонил); С_1-10алкенилоксикарбонил; C_1-6алкилкарбонил (например, ацетил или пивалоил); С_6-10арилкарбонил; С_1-6алкоксикарбонил (например, трет-бутоксикарбонил); С_6-10арилС_1-6алкоксикарбонил; аллил или циннамил; сульфонил или сульфенил; сукцинимидильную группу, силил, например, триарилсилил или триалкилсилил (например, триэтилсилил).

Примерами предпочтительных азотзащитных групп являются ацетил, бензил, кумил, бензгидрил, тритил, бензилоксикарбонил (Cbz), 9-флуоренилметоксикарбонил (Fmoc), бензилоксиметил (БОМ), пивалоилоксиметил (ПОМ), трихлорэтоксикарбонил (Troc), 1-адамантилоксикарбонил (Adoc), аллил, аллилоксикарбонил, триметилсилил, трет-бутилдиметилсилил, триэтилсилил (ТЭС), триизопропилсилил, триметилсилилэтоксиметил (СЭМ), трет-бутоксикарбонил (БОК), трет-бутнп, 1-метил-1,1-диметилбензил, (фенил)метилбензол, пиридинил и пивалоил. Наиболее предпочтительными азотзащитными группами являются ацетил, бензил, бензилоксикарбонил (Cbz), триэтилсилил (ТЭС), триметилсилилэтоксиметил (СЭМ), трет-бутоксикарбонил (БОК), пирролидинилметил и пивалоил.

Примерами более предпочтительных азотзащитных групп являются пивалоил, пирролидинилметил, трет-бутоксикарбонил, бензил и силильные группы, в частности, силильные группы, соответствующие формуле SiR7R8R9, в которой R7, R8 и R9, независимо друг от друга, представляют собой алкил или арил. Предпочтительными примерами R7, R8 и R9 являются метил, этил, изопропил, трет-бутип и фенил.

Особенно предпочтительными азотзащитными группами являются пивалоил и трет-бутоксикарбонил (БОК).

Предпочтительными кислородзащитными группами являются силильные группы, соответствующие формуле SiR7R8R9, в которой R7, R8 и R9, независимо друг от друга, представляют собой алкил или арил. Предпочтительными примерами R7, R8 и R9 являются метил, этил, изопропил, трет-бутил и фенил.

В частности, R7, R8 и R9 представляют собой этил или метил. Особенно предпочтительными кислородзащитными группами являются SiMe₃ и SiEt₃.

Алкил, являющийся радикалом или частью радикала, представляет собой прямолинейную или разветвленную (один или, если необходимо и возможно, более раз) углеродную цепь, и, в частности, обозначает С₁-С₇-алкил, предпочтительно - С₁-С₄алкил.

Термин "С₁-С₇-" означает фрагмент, содержащий до и включающий максимум 7, особенно - содержащий до и включающий максимум 4, атомов углерода, при этом данный фрагмент является разветвленным (один или более раз) или прямолинейным, и присоединяется через терминальный или нетерминальный атом углерод.

Циклоалкил, например, представляет собой С₃-С₇-циклоалкил и обозначает, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил. Циклопентил и циклогексил являются предпочтительными.

Алкоксигруппа, например, представляет собой С₁-С₇-алкоксигруппу и обозначает, например, метоксигруппу, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изопропоксигруппу, н-бутоксигруппу, изобутоксигруппу, втор-бутоксигруппу, трет-бутоксигруппу, а также включает соответствующие пентилокси-, гексилокси- и гептилоксирадикалы. С_1-4алкоксигруппа является предпочтительной.

Алканоил, например, представляет собой С₂-С₈-алканоил и обозначает, например, ацетил [-С(=O)Ме], пропионил, бутирил, изобутирил или пивалоил. С₂-С₅-Алканоил является предпочтительным, особенно - ацетил.

Гало или галоген предпочтительно представляет собой фтор, хлор, бром или йод, наиболее предпочтительно - фтор, хлор или бром.

Гало-алкил представляет собой, например, гало-С₁-С₇алкил и, в частности, обозначает гало-С₁-С₄алкил, такой как трифторметил, 1,1,2-трифтор-2-хлорэтил или хлорметил. Предпочтительным гало-С₁-С₇алкилом является трифторметил.

Алкенил может быть линейным или разветвленным алкилом, содержащим двойную связь и предпочтительно включающим от 2 до 12 атомов углерода, особенно предпочтительно - от 2 до 10 атомов углерода. Особенно предпочтительным является линейный С₂-С₄алкенил. Некоторые примеры алкильных групп представляют собой этил и изомеры пропила, бутила, пентила, гексила, гептила, октила, нонила, децила, ундецила, додецила, тетрадецила, гексадецила, октацила и эйкозила, каждый из которых содержит двойную связь. Особенно предпочтительным является аллил.

Алкилен представляет собой бивалентный радикал, полученный из С₁-С₇алкила и, в частности, обозначающий С₂-С₇алкилен или С₂-С₇алкилен, включающий один или несколько О, NR14 или S, где R14 представляет собой алкил, каждый из которых может быть незамещенным или замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными, например, из С₁-С₇-алкила, С₁-С₇-алкокси-С₁-С₇-алкила или С₁-С₇алкоксигруппы.

Алкинилен представляет собой бивалентный радикал, полученный из С₂-С₇алкенила, и может включать один или несколько О, NR14 или S, где R14 представляет собой алкил, и является незамещенным или замещенным одним или более, например, тремя, заместителями, предпочтительно независимо выбранными из заместителей, перечисленных выше для алкилена.

Арил, являющийся радикалом или частью радикала, представляет собой, например, С₆-С₁₀арил, и предпочтительно обозначает моно- или полициклический, в частности, моноциклический, бициклический или трициклический арильный фрагмент, содержащий от 6 до 10 атомов углерода, предпочтительно - фенил, и который может быть незамещенным или замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными, например, из C₁-С₇-алкила, С₁-С₇-алкокси-С₁-С₇-алкила или С₁-С₇-алкоксигруппы.

Арилоксигруппа относится к арил-О, где арил имеет значения, определенные выше.

Незамещенный или замещенный гетероциклил представляет собой моно- или полициклическую, предпочтительно - моно-, би- или трициклическую, наиболее предпочтительно - моноциклическую, ненасыщенную, частично насыщенную, насыщенную или ароматическую кольцевую систему, содержащую предпочтительно от 3 до 14 (более предпочтительно - от 5 до 14) кольцевых атомов, и один или более, предпочтительно от одного до четырех, гетероатомов, независимом выбранных из азота, кислорода, серы, S(=O)- или S-(=O)₂, и являющуюся незамещенной или замещенной одним или более, например, до трех, заместителями, предпочтительно независимо выбранными из предпочтительных заместителей, выбранных из группы, состоящей из С₁-С₇-алкила, гало-С₁-С₇-алкила, С₁-С₇-алкоксигруппы, гало- С₁-С₇-алкоксигруппы, такой как трифторметоксигруппа, и С₁-С₇-алкокси- С₁-С₇-алкоксигруппы. В случае, когда гетероциклил представляет собой ароматическую кольцевую систему, он также относится к гетероарилу.

Ацетил представляет собой -С(=O)С₁-С₇алкил, предпочтительно -С(=O)Ме.

Силил представляет собой SiRR'R'', где R, R' и R'', независимо друг от друга, обозначают С₁-С₇алкил, арил или фенил-С₁-С₄алкил.

Сульфонил представляет собой (незамещенный или замещенный) С₁-С₇-алкилсульфонил, такой как метилсульфонил, (незамещенный или замещенный) фенил- или нафтил-С₁-С₇-алкилсульфонил, такой как фенилметансульфонил, или (незамещенный или замещенный) фенил- или нафтилсульфонил; при этом в случае наличия более одного заместителя, например, от одного до трех заместителей, заместители независимо выбраны из цианогруппы, гало, гало-C₁-С₇-алкила, гало-С₁-С₇-алкилоксигруппы и С₁-С₇-алкилоксигруппы. Особенно предпочтительными являются С₁-С₇-алкилсульфонил, такой как метилсульфонил, и (фенил- или нафтил)- С₁-С₇-алкилсульфонил, такой как фенилметансульфонил.

Сульфенил представляет собой (незамещенный или замещенный) С₆-С₁₀арил-С₁-С7-алкилсульфенил или (незамещенный или замещенный) С₆-С₁₀арилсульфенил, при этом в случае наличия более одного заместителя, например, от одного до трех заместителей, заместители независимо выбраны из нитрогруппы, гало, гало- С₁-С₇алкила и гало-С₁-С₇-алкилоксигруппы.

Под термином "омыляющий реагент" следует понимать основание, которое способно гидролизовать сложный эфир с образованием спирта и соли карбоновой кислоты, например, гидроксид щелочного металла, такой как КОН или NaOH.

Под термином "группа, которая может быть омылена" следует понимать сложноэфирную группу -CO₂R, в которой R представляет собой алкил, арил или арилалкил, которая может быть гидролизована, например, в основных условиях (например, в присутствии основания на основе щелочного металла, такого как NaOH, LiOH или КОН) или в кислых условиях (например, при использовании минеральных кислот, таких как HCl, H₂SO₄, HBr, Н₃РО₄), с получение карбоновой кислоты. Дополнительно термин "группа, которая может быть омылена" может также включать сложноэфирную группу -CO₂R, в которой R представляет собой алкил, арил или арилалкил, которая может вступать в реакцию при использовании гетерогенного катализатора (например, Pd/C, Pt/C, Rh/C, Pd/Al₂O₃, PtO₂), в присутствии кислоты (например, уксусной кислоты) или основания (например, триэтиламина), или в нейтральных условиях, с получением карбоновой кислоты.

Под термином "группа, которая может быть декарбоксилирована" следует понимать группу -CO₂R, в которой R представляет собой водород, алкил, арил или арилалкил, которая может быть замещена водородом в реакционных условиях, таких как нагревание, необязательно в присутствии растворителя, предпочтительно инициируемое кипением. Дополнительно данное определение может включать сложноэфирную группу -СО₂М, в которой М представляет собой щелочной металл, например, Na или К, в присутствии краун-эфира, например, 18-краун-6. Подходящими растворителями, например, являются толуол, о-/м-/n-ксилол, бензол, ТГФ, 1,4-диоксан, ДМФА, вода, трет-бутилметиловый эфир. Предпочтительно используют высококипящие растворители, оптимально - растворители, с температурой кипения, составляющей при атмосферном давлении, более, чем 50°С. Более предпочтительными являются растворители, с температурой кипения, составляющей более 100°С.

Термин "таутомер" относится, в частности, к енольному таутомеру фрагмента пирролидин-2-она соединений настоящего изобретения.

Термин "бифенил" или "бифенильный", представленный в настоящем описании, как "бифенилмагний галогенид" или "бифенильное соединение", следует понимать как обозначающий 4-бифенил или 4-бифенильный, также называемый пара-бифенип или пара-бифенильный, например, 4-бифенилмагний бромид или 4-бромбифенил.

Термины "PG", "PG1" и "PG2" независимо относятся к азотзащитной группе, как определено в настоящем описании.

В формулах настоящей заявки термин "" на C-sp³ представляет ковалентную связь, при этом стереохимия данной связи не определена. Это означает, что термин "" на C-sp³ включает (5)-конфигурацию, также как и (S)-конфигурацию, соответствующего хирального центра. Кроме того, данный термин также включает смеси конфигураций.

В формулах настоящей заявки термин "" на C-sp³ указывает на абсолютную стереохимию - или (R), или (S).

В формулах настоящей заявки термин " " на C-sp³ указывает на абсолютную стереохимию - или (R), или (S).

Соли представляют собой, главным образом, фармацевтически приемлемые соли или, в общем случае, соли любых упомянутых промежуточных продуктов, причем соли не исключаются по причинам химического характера, которые будут ясны специалисту в данной области. Они могут образовываться при наличии солеобразующих групп, например - кислотных или основных групп, которые могут существовать в диссоциированной форме по меньшей мере частично, например, в диапазоне pH водных растворов от 4 до 10, или могут быть выделены, главным образом, в твердой, особенно - в кристаллической форме.

Такие соли образуются, например, как кислые соли присоединения, предпочтительно - с органическими или неорганическими кислотами, из соединений, или любых указанных здесь промежуточных соединений, с основным атомом азота (например, имино- или аминогруппы), в особенности фармацевтически приемлемые соли. Подходящими неорганическими кислотами являются, например, галогенводородные кислоты, например - соляная кислота, серная кислота или фосфорная кислота. Подходящие органические кислоты, например - карбоновые, фосфорные, сульфоновые или сульфаминовые кислоты, например - уксусная кислота, пропионовая кислота, молочная кислота, фумаровая кислота, янтарная кислота, лимонная кислота, такие аминокислоты, как глютамовая или аспарагиновая кислоты, малеиновая кислота, гидроксималеиновая кислота, метилмалеиновая кислота, бензойная кислота, метан- или этансульфоновая кислота, этан-1,2-дисульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, 2-нафталинсульфоновая кислота, 1,5-нафталиндисульфоновая кислота, N-циклогексилсульфаминовая кислота, N-метил-, N-этил- или N-пропилсульфаминовая кислота, или прочие органические протонные кислоты, например, аскорбиновая кислота.

В присутствии отрицательно-заряженных радикалов, например карбоксильных или сульфорадикалов, соли могут также быть образованы основаниями, например соли металлов или аммония, такие как соли щелочных или щелочно-земельных металлов, например соли натрия, калия, магния или кальция, или соли аммония с аммиаком или подходящими органическими аминами, например третичными моноаминами, такими как триэтиламин или три(2-гидроксиэтил)амин, или гетероциклическими основаниями, например, N-этилпиперидном или N,N'-диметилпиперазином.

Когда в одной молекуле имеются основная и кислотная группы, любые из упомянутых здесь промежуточных соединений могут также образовывать внутренние соли.

Для целей выделения или очистки упомянутых здесь промежуточных соединений, представляется возможным использовать фармацевтически неприемлемые соли, например, пикраты или перхлораты.

Принимая во внимание тесную связь между соединениями и промежуточными соединениями в свободном виде и в виде их солей, включая такие соли, которые могут быть использованы как интермедиаты, например, при очистке или определении соединений или их солей, любое указание на «соединения», «исходные материалы» и «интермедиаты» в тексте настоящей заявки следует понимать, как относящееся к одной или более соли или смеси соответствующих свободного соединения, интермедиата или исходного материала, и одной или более их солей, каждое из которых также включает в себя, подходящим образом, любой сольват или любую соль одного или более из них, если явным образом не указано иное. Могут быть получены различные кристаллические формы, которые также включены в настоящее описание.

При использовании множественного числа при описании соединений, исходных материалов, интермедиатов, солей, фармацевтических препаратов, заболеваний, расстройств и т.п., следует понимать, что одно (предпочтительное) или более отдельных соединений, солей, фармацевтических препаратов, заболеваний, расстройств и т.п., которые употребляются как в единственном, так и во множественном числе, не подразумевает исключения множественного их числа, а просто единственное число является предпочтительным.

Соединения настоящего изобретения могут иметь один или более асимметричных центров. Предпочтительные абсолютные конфигурации имеют вид, специальным образом показанный в настоящей заявке. Однако, любые возможные чистые энантиомеры, чистые диастереомеры, или их смеси, например, такие смеси энантиомеров, как рацематы, включаются в объем настоящего изобретения.

Ключевой Лактам, соответствующий формуле (1), или его соль, где R1 представляет собой водород, может быть превращен в Ключевой Лактам, соответствующий формуле (1),или его соль, где R1 является защитной азотсодержащей группой, как определено выше, в соответствии со стандартными методиками, известными из области органической химии, в частности, это касается способов с использованием защитной азотсодержащей группы, описанных в J.F.W.McOmie, "Protective groups in organic chemistry", Plenum Press, London & New York, 1973, в T.W.Greene и P.G.M.Wuts, "Protective groups in organic synthesis", 3-е издание, Wiley, New York, 1999, а также в Richard С.Larock "Comprehensive organic transformations:a guide to functional group preparations", 2-е издание, Wiley-VCH Verlag GmbH, 2000.

Все вышесказанное относится и к Ключевому Лактаму, соответствующему формуле (1'), или его соли, где R1' представляет собой водород. Превращение R1, представляющего собой водород, в кислородзащитную группу, как определено выше, может быть осуществлено известными методами; стандартные условия для осуществления данных методов описаны, например, в справочниках, упомянутых выше.

В первом предпочтительном воплощении изобретения R1' представляет собой водород и R1 представляет собой силильную защитную группу, как описано далее. Во втором воплощении изобретения оба R1' и R1 представляют собой силильную защитную группу, как описано далее. Получение соединений, в соответствии с указанными воплощениями, может быть осуществлено, например, так как описано в патенте US 4604383. В соответствии со вторым воплощением изобретения получают соединения, соответствующие формуле (1''), или их соли

,

где R7, R8 и R9, независимо друг от друга, представляют собой арил или алкил, предпочтительно - метил или этил. Предпочтительными примерами R7, R8 и R9 являются метил, этил, изопропил, н-бутил, фенил. В частности, R7, R8 и R9 представляют собой этил или метил. Особенно предпочтительными защитными группами являются SiMe₃ и SiEt₃.

Как было упомянуто выше предпочтительная стереохимическая конфигурация не зависит от того, находятся ли соединения в кетоформе или в виде енольных производных. Так в предпочтительном воплощении изобретения соединения, соответствующие формуле (1''), или их соли, находятся в виде S-энантиомеров, соответствующих формуле (1'-а)

,

где R7, R8 и R9 имеют значения, определенные выше.

В предпочтительном воплощении изобретения соединения, соответствующие формуле (1''-а), или их соли, могут быть получены путем взаимодействия соединения, соответствующего формуле (1), или его соли, где R1 представляет собой водород, с соединением R7R8R9SiX, где R7, R8 и R9 имеют значения, определенные выше, и X представляет собой уходящую группу, предпочтительно, хлор, бром, трифлат или тозилат. Предпочтительно соединение формулы R7R8R9SiX представляет собой триметилсилилхлорид или триэтилсилил.

Предпочтительно взаимодействие осуществляют в присутствии основания. Предпочтительным основанием является триэтиламин, диэтиламин, лютидин и их смеси. Примерами других подходящих оснований являются ЛДА и KHMDS.

Получение силиленольного производного, соответствующего формуле (1''), или его соли, может быть осуществлено при термодинамическом контроле. Кроме того, реакция может быть проведена до завершения.

Раздел Б: Применение Ключевого Лактама при получении NEP-ингибиторов

Объектом настоящего изобретения является применение Ключевого Лактама, соответствующего формуле (1), или его соли,

где R1 представляет собой водород и азотзащитную группу, как определено выше, при получении NEP-ингибитора или его пролекарства. Предпочтительно используемый Ключевой Лактам имеет S-конфигурацию, соответствующую формуле (1-а).

В предпочтительном воплощении изобретения пролекарством NEP-ингибитора является этиловый эфир N-(3-карбоксил-1-оксопропил)-(4S)-(n-фенилфенилметил)-4-амино-(2R)-метилбутановой кислоты, как показано в формуле (18), или его соль:

.

Раздел Б настоящего изобретения включает три подраздела:

Подраздел Б-1	Взаимодействие соединения формулы (1) с получением метилированного лактама (2)
Подраздел Б-2	Взаимодействие метилированного лактама (2) с получением промежуточного соединения (3)
Подраздел Б-3	Взаимодействие промежуточного соединения (3) с получением NEP-ингибитора или его пролекарства, предпочтительно пролекарства NEP-ингибитора, соответствующего формуле (18), или его соли.

Подраздел Б-1: Взаимодействие соединения (1) с получением метилированного лактама (2)

Другим объектом настоящего изобретения является способ получения соединения, соответствующего формуле (2), или его соли

,

где R1 представляет собой водород или азотзащитную группу, как определено ранее, включающий метилирование соединения, соответствующего формуле (1), или его соли, предпочтительно метилирование соединения формулы (1-а) или его соли. В основном все пояснения, приведенные ранее в отношении предпочтительных воплощений ключевого лактама (1) также применимы в данном разделе.

Как установлено выше соединение, соответствующее формуле (2), или его соль, представлено в кето-форме. Однако настоящее изобретение также охватывает соответствующие енольные формы, соответствующие формуле (2')

,

где R1 представляет собой водород или азотзащитную группу, как определено ранее, a R1' представляет собой водород или кислородзащитную группу, как определено ранее. В предпочтительном воплощении изобретения соединение формулы (2') или его соль соответствуют формуле (2'-а)

.

В основном вышеописанную реакцию метилирования проводят в присутствии метилирующего агента. Обычно подходящим является любой метилирующий агент, известный из уровня техники. Примерами подходящих метилирующих агентов являются метилйодид, метилбромид, метилхлорид, метилфторид, диметилсульфат, метилтрифлат (MeOTf), 4-метилсульфонилтолуол и их смеси. Предпочтительно используют метилйодид или диметилсульфат, или их смеси.

Реакцию метилирования предпочтительно осуществляют в широком температурном интервале, например, между -100°С и+50°С.Предпочтительно реакцию проводят между -80°С и +20°С, более предпочтительно реакцию осуществляют между -10°С и +10°С, еще более предпочтительно реакцию проводят при 0°С. Реакцию можно проводить в различных растворителях, например, тетрагидрофуране (ТГФ), трет-бутилметиловом эфире (ТБМЭ), 1,2-диметоксиэтане, диэтиловом эфире, толуоле и их смесях. Предпочтительно используют ТГФ или толуол.

В предпочтительном воплощении изобретения реакцию осуществляют в присутствии основания. Основанием является, например, RcRdNM, где Rc и Rd независимо выбраны из алкила, циклоалкила, гетероциклила или силила, а М представляет собой щелочной метал, такой как Na, Li или К. Примерами подходящих оснований являются литий бис(триметилсилил)амид (LHMDS), натрий бис(триметилсилил)амид (NaHMDS), калий бис(триметилсилил)амид (KHMDS), литий диизопропиламид (ЛДА), н-/втор-/трет-бутиптпий, изопропилмагний хлорид, фениллитий и их смеси.