Соединение, обладающее сокращающей детрузор активностью и релаксирующей уретральный сфинктер активностью

Соединение, обладающее сокращающей детрузор активностью и релаксирующей уретральный сфинктер активностью

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к соединению, обладающему сокращающей активностью в отношении детрузора мочевого пузыря и релаксирующей активностью в отношении уретрального сфинктера, где соединение представлено формулой (I):

в которой все из символов имеют такие же значения, как описано ниже, его соли, его сольвату, его пролекарству, его смеси с диастереомером в произвольном соотношении или к его циклодекстриновому клатрату (в дальнейшем, соединение, представленное формулой (I), его соль, его сольват, его пролекарство, его смесь с диастереомером в произвольном соотношении или его циклодекстриновый клатрат также просто упоминают как «соединение согласно настоящему изобретению»). Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение согласно настоящему изобретению в качестве активного ингредиента.

Предпосылки создания изобретения

Что касается симптома, когда мочевой пузырь не может быть порожним (неполное опорожнение полости мочевого пузыря), что происходит в результате недостаточного сокращения при мочеиспускании, недавно была предложена новая терминология: «недостаточно активный мочевой пузырь».

Причиной возникновения недостаточно активного мочевого пузыря является дисфункция сокращения мочевого пузыря, т.е. клиническое состояние, когда сокращение детрузора мочевого пузыря снижено (недостаточная активность детрузора), или комбинация с дисфункцией уретральной релаксации (дисфункция в отношении низкой проходимости мочевыводящих путей), т.е. клиническое состояние с недостаточным расслаблением уретрального сфинктера и дисфункцией сокращения мочевого пузыря, которое классифицируется на нейрогенный недостаточно активный мочевой пузырь, миогенный недостаточно активный мочевой пузырь, индуцируемый лекарственным средством недостаточно активный мочевой пузырь, связанный с возрастом недостаточно активный мочевой пузырь и недостаточно активный мочевой пузырь, индуцируемый другими факторами (например, недостаточно активный мочевой пузырь вследствие низкой проходимости мочевыводящих путей, инфекции и стресса, и т.д.), в зависимости от причин.

Примеры каузативных заболеваний в случае нейрогенного недостаточно активного мочевого пузыря включают: нарушения периферической нервной системы, такие как диабет, дисковая грыжа, стеноз позвоночного канала, синдром Гийена-Барре и вызываемый герпесным опоясывающим лишаем периферический неврит; заболевания спинного мозга, например супрануклеарное повреждение спинного мозга, опухоль спинного мозга, шейный спондилез, сосудистые заболевания спинного мозга, расщепление позвоночника, синдром миеломенингоцеле и ограниченной хорды; и заболевания головного мозга, такие как деменция, церебрально-васкулярные заболевания, болезнь Паркинсона, относящаяся к спинному мозгу и мозжечку дегенерация, оливопонтоцеребеллярная атрофия (ОРСА), синдром Шая-Дрейджера, опухоль головного мозга, рассеянный склероз, церебральная травма и энцефалит и т.д. В некоторых случаях причиной возникновения недостаточно активного мочевого пузыря является хирургическое повреждение тазового нерва, подчревного нерва или относящегося к наружным половым органам нерва, контролирующих функции опорожнения, после хирургических операций тазовых внутренних органов (рак матки или ректальный рак).

Причиной возникновения миогенного недостаточно активного мочевого пузыря в значительной степени является криптогенная сниженная активность детрузора мочевого пузыря.

Примеры индуцируемого лекарственным средством недостаточно активного мочевого пузыря включают недостаточно активный мочевой пузырь, возникающий за счет антихолинергических лекарственных средств, т.е. лекарственных средств, которые ингибируют высвобождение ацетилхолина, и других факторов.

Кроме того, у пожилых людей, как правило, проявляется боль при мочеиспускании (дизурия), вызываемая ослабленной активностью мочевого пузыря, и, в результате, связанный с возрастом недостаточно активный мочевой пузырь приводит к значительной проблеме при старении.

Другие примеры факторов, которые вызывают появление недостаточно активного мочевого пузыря, включают низкую проходимость мочевыводящих путей, вызываемую гиперплазией предстательной железы, контрактурой шейки мочевого пузыря или пролапсом матки, инфекциями, как, например, цистит и уретрит, и стрессом (смотрите непатентные документы 1, 2 и 3).

Для лечения недостаточно активного мочевого пузыря используют лекарственные средства, которые усиливают сократительную способность детрузора мочевого пузыря или снижают уретральную резистентность за счет расслабления уретрального сфинктера. Например, холинергические средства, такие как бетанекол, и ингибиторы ацетилхолинэстеразы, такие как дистигмин, используют в качестве лекарственных средств для усиления сократительной способности детрузора мочевого пузыря. Однако бетанекол также способствует сокращению детрузора мочевого пузыря в период накопления мочи, что наносит вред функции накопления мочи в мочевом пузыре и в то же самое время вызывает побочные эффекты, такие как слезотечение, потоотделение, желудочно-кишечные нарушения, абдоминальная боль и т.д. Следовательно, существуют противопоказания для беременных женщин и пациентов, страдающих от язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, врожденной непроходимости кишечного тракта, астмы, гипертиреоидизма и т.д. В качестве ингибиторов ацетилхолинэстеразы используют, например, дистигмин и неостигмин. Так как ингибиторы ацетилхолинэстеразы усиливают активность ацетилхолина, высвобождаемого из тазовых нервных окончаний при мочеиспускании, усиливая сокращение детрузора мочевого пузыря при мочеиспускании, их считают превосходными лекарственными средствами, когда принимают во внимание физиологический механизм мочеиспускания. Однако, так как дистигмин сокращает детрузор мочевого пузыря и также вызывает сокращение уретрального сфинктера вследствие своей сильной никотиноподобной активности в отношении усиления уретральной резистентности, эффективность опорожнения является незначительной и действие с точки зрения клинического применения является неудовлетворительным. Дополнительно, также указан риск опорожнения под высоким давлением (смотрите непатентный документ 4).

В качестве лекарственных средств для расслабления уретрального сфинктера и снижения уретральной резистентности были использованы, например, антагонисты α1-рецептора, такие как тамсулозин, празозин, альфузозин, нафтопидил, урапидил и т.д., и сообщалось, что эти лекарственные средства являются эффективными для уменьшения интенсивности субъективных симптомов, таких как ощущение остаточной мочи и никтурия. Однако, так как имеются антигипертензивные эффекты, включая ортостатическую гипотензию и т.д., в качестве побочного эффекта, должна быть проявлена осторожность при их введении. Дополнительно, не было сообщения, показывающего удовлетворительные воздействия на недостаточно активный мочевой пузырь.

А именно, лекарственные средства, в настоящее время используемые для лечения недостаточно активного мочевого пузыря, не являются клинически удовлетворительными с точки зрения терапевтических воздействий и безопасности.

С другой стороны, в патентном документе 1 раскрывается соединение для улучшения кровотока в случае нервных тканей «конского хвоста», представленное формулой (А):

где цикл А^А представляет собой 5- или 6-членную циклическую группу, которая может содержать 1-3 гетероатома, выбираемых из атомов азота, кислорода и серы, или, дополнительно, может иметь заместители, Х^А и Y^A, каждый, независимо представляет собой атом азота или атом углерода, D^A представляет собой углеводородную группу, которая может иметь заместители, Е^А представляет собой связь, атом кислорода или атом серы, который может быть окислен, G^A представляет собой связь, углеводородную группу, которая может иметь заместители, или гетероциклическую группу, которая может иметь заместители, J^A представляет собой кислотную группу, которая может быть защищена, и W^A представляет собой углеводородную группу, которая может иметь заместители. Дополнительно, раскрывается, что соединение, представленное формулой (А), является эффективным в случае расстройства мочевого пузыря, вызываемого сжатием «конского хвоста» (смотрите патентный документ 1).

Дополнительно, соединение, обладающее активностью в отношении регенерации или защиты нерва, представлено формулой (В):

где Е^1В представляет собой атом кислорода или атом серы, который может быть окислен, R^B представляет собой атом водорода или С₁-С₈-алифатическую углеводородную группу, R^1B представляет собой атом водорода или С₁-С₄-алифатическую углеводородную группу, и R^2B представляет собой углеводородную группу, которая может иметь раскрытые заместители (смотрите патентный документ 2).

Соединение согласно настоящему изобретению не раскрыто в каком-либо литературном источнике.

Дополнительно, нигде не описано и не предполагается, что соединение согласно настоящему изобретению воздействует на детрузор мочевого пузыря и уретральный сфинктер для усиления сократительной способности детрузора мочевого пузыря и, с другой стороны, расслабления уретрального сфинктера; может уменьшать интенсивность дисфункции сокращения мочевого пузыря или дисфункции уретральной релаксации путем обоих воздействий; и проявляет эффективность против недостаточно активного мочевого пузыря, включая миогенный, индуцированный лекарственным средством, связанный с возрастом недостаточно активный мочевой пузырь, и т.д. Дополнительно, нигде не описано и не предполагается, что соединение согласно настоящему изобретению обладает минимальным риском в отношении побочных воздействий на мочевую систему, сердечно-сосудистую систему и пищеварительную систему и обладает превосходной фармакокинетикой, включая пероральную абсорбциионную способность, метаболическую стабильность и эффективную продолжительность действия.

ДОКУМЕНТЫ ИЗВЕСТНОГО УРОВНЯ ТЕХНИКИ

Патентные документы

Патентный документ 1: Международная публикация WO 2005/053707;

Патентный документ 2: Международная публикация WO 2006/129788.

Непатентные документы

Непатентный документ 1: Nursing Standard, май 2005 года, 11-17; 19(35): 57-64; опр. 66-7;

Непатентный документ 2: Practice of Intractable and Chronic Dysuria, Urology View, том 2(5), стр.57-65, 2004;

Непатентный документ 3: The standardization of terminology in functions of lower urinary tract: report from the International Continence Society (ICS) Standardization Steering Committee, Journal of the Japan Neurogenic Bladder Society, том 14(2), стр.104-118, публикация от 20 декабря 2003 года;

Непатентный документ 4: Diagnosis and Therapy of Neurogenic Bladder, 2-е изд., стр.105-106, стр.139, Igaku-Shoin Ltd. (1990).

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Проблемы, решаемые данным изобретением

Так как холинергические средства, ингибиторы ацетилхолинэстеразы и антагонисты α1-рецептора, которые используют для лечения недостаточно активного мочевого пузыря, обладают только или активностью в отношении усиления сократительной способности детрузора мочевого пузыря, или активностью в отношении расслабления уретрального сфинктера, в качестве механизмов их действия, эти средства оказывают недостаточные воздействия с точки зрения клинического применения. Кроме того, так как лекарственные средства воздействуют на автономную нервную систему, показано проявление побочных эффектов в органах, других, чем мочевой пузырь.

При данных обстоятельствах, существует необходимость в лекарственном средстве, которое воздействует на гладкие мышцы, вовлеченные в мочеиспускание, особенно, детрузор мочевого пузыря и уретральный сфинктер, в отношении сокращения мочевого пузыря и расслабления уретры, в случае которого достигаются очень высокие эффекты в отношении мочеиспускания.

Так как хронические заболевания, как, например, недостаточная активность мочевого пузыря, требуют долговременного введения лекарственных средств, существует потребность в терапевтических средствах, которые обладают незначительным риском в отношении побочных эффектов и могут быть введены перорально, причем принимаются во внимание безопасность и удобство для пациентов.

Способ решения проблем

В результате обширных исследований, авторами настоящего изобретения найдено, что соединение согласно настоящему изобретению воздействует на две гладкие мышцы, т.е. детрузор мочевого пузыря и уретральную гладкую мышцу, с проявлением неожиданных двух активностей, в отношении усиления сокращения детрузора мочевого пузыря и, с другой стороны, расслабления уретрального сфинктера, и может быть предусмотрено в качестве очень эффективного терапевтического средства для недостаточно активного мочевого пузыря в целях уменьшения интенсивности как дисфункции сокращения мочевого пузыря, так и дисфункции уретральной релаксации. Авторами настоящего изобретения также найдено, что соединение согласно настоящему изобретению проявляет незначительный риск побочных воздействий на мочевую систему, сердечно-сосудистую систему и пищеварительную систему и обладает превосходной фармакокинетикой, включая пероральную абсорбционную способность, метаболическую стабильность, продолжительность действия и т.д., достигая цели настоящего изобретения.

А именно, настоящее изобретение относится:

1) к соединению, представленному формулой (I):

где представляет собой α-конфигурацию;

представляет собой β-конфигурацию; и

представляет собой α-конфигурацию, β-конфигурацию или их произвольную смесь,

его соли, его сольвату, его пролекарству или его смеси с диастереомером в произвольном соотношении или его циклодекстриновому клатрату;

2) к соединению по вышеуказанному п.1, где соединение представляет собой:

(1) 2-[(2-{(1R,5R)-2-оксо-5-[(1E)-7,8,8-трифтор-4-гидрокси-4-метил-1,7-октадиен-1-ил]циклопентил}этил)тио]-1,3-тиазол-4-карбоновую кислоту,

(2) 2-[(2-{(1R,5R)-2-оксо-5-[(1E,4S)-7,8,8-трифтор-4-гидрокси-4-метил-1,7-октадиен-1-ил]циклопентил}этил)тио]-1,3-тиазол-4-карбоновую кислоту, или

(3) 2-[(2-{(1R,5R)-2-оксо-5-[(1E,4R)-7,8,8-трифтор-4-гидрокси-4-метил-1,7-октадиен-1-ил]циклопентил}этил)тио]-1,3-тиазол-4-карбоновую кислоту;

3) к смеси в произвольном соотношении по вышеуказанному п.1, где соединение представляет собой 2-[(2-{(1R,5R)-2-оксо-5-[(1E,4S)-7,8,8-трифтор-4-гидрокси-4-метил-1,7-октадиен-1-ил]циклопентил}этил)тио]-1,3-тиазол-4-карбоновую кислоту и диастереомер представляет собой 2-[(2-{(1S,5R)-2-оксо-5-[(1E,4S)-7,8,8-трифтор-4-гидрокси-4-метил-1,7-октадиен-1-ил]циклопентил}этил)тио]-1,3-тиазол-4-карбоновую кислоту;

4) к фармацевтической композиции, содержащей, в качестве активного ингредиента, соединение, представленное формулой (I):

где все из символов имеют такие же значения, как определено в вышеуказанном п.1,

его соль, его сольват, его пролекарство или его смесь с диастереомером в произвольном соотношении или его циклодекстриновый клатрат;

5) к фармацевтической композиции по вышеуказанному п.4, где фармацевтическая композиция представляет собой средство для сокращения детрузора мочевого пузыря и расслабления уретрального сфинктера;

6) к фармацевтической композиции по вышеуказанному п.5, где фармацевтическая композиция представляет собой средство для предупреждения, лечения и/или уменьшения интенсивности дисфункции сокращения мочевого пузыря и/или дисфункции уретральной релаксации;

7) к фармацевтической композиции по вышеуказанному п.6, где дисфункцией сокращения мочевого пузыря и/или дисфункцией уретральной релаксации является недостаточно активный мочевой пузырь;

8) к лекарственному средству, содержащему соединение, представленное формулой (I):

где все из символов имеют такие же значения, как определено в п.1,

его соль, его сольват, его пролекарство, его смесь с диастереомером в произвольном соотношении или его циклодекстриновый клатрат и, по меньшей мере, одно лекарственное средство, выбираемое из антагонистов α1-рецептора и ингибиторов ацетилхолин-эстеразы, в комбинации;

9) к способу сокращения детрузора мочевого пузыря и расслабления уретрального сфинктера, включающему введение млекопитающему эффективного количества соединения, представленного формулой (I):

где все из символов имеют такие же значения, как описано в п.1,

его соли, его сольвата, его пролекарства, его смеси с диастереомером в произвольном соотношении или его циклодекстринового клатрата;

10) к способу предупреждения, лечения и/или уменьшения интенсивности дисфункции сокращения мочевого пузыря и/или дисфункции уретральной релаксации, включающему введение млекопитающему эффективного количества соединения, представленного формулой (I):

где все из символов имеют такие же значения, как описано в п.1,

его соли, его сольвата, его пролекарства, его смеси с диастереомером в произвольном соотношении или его циклодекстринового клатрата;

11) к применению соединения, представленного формулой (I):

где все из символов имеют такие же значения, как описано в п.1,

его соли, его сольвата, его пролекарства, его смеси с диастереомером в произвольном соотношении или его циклодекстринового клатрата, для получения средства, вызывающего сокращение детрузора мочевого пузыря, и средства, расслабляющего уретральный сфинктер;

12) к применению соединения, представленного формулой (I):

где все из символов имеют такие же значения, как описано в п.1,

его соли, его сольвата, его пролекарства, его смеси с диастереомером в произвольном соотношении или его циклодекстринового клатрата, для получения средства для предупреждения, лечения и/или уменьшения интенсивности дисфункции сокращения мочевого пузыря и/или дисфункции уретральной релаксации;

13) к соединению, представленному формулой (I):

где все из символов имеют такие же значения, как описано в п.1,

его соли, его сольвату, его пролекарству, его смеси с диастереомером в произвольном соотношении или его циклодекстриновому клатрату, предназначенному для сокращения детрузора мочевого пузыря и расслабления уретрального сфинктера; и

14) к соединению, представленному формулой (I):

где все из символов имеют такие же значения, как описано в п.1,

его соли, его сольвату, его пролекарству, его смесь с диастереомером в произвольном соотношении или его циклодекстриновому клатрату, предназначенному для предупреждения, лечения и/или уменьшения интенсивности дисфункции сокращения мочевого пузыря и/или дисфункции уретральной релаксации.

Эффекты настоящего изобретения

Соединение согласно настоящему изобретению обладает сокращающей активностью в отношении детрузора мочевого пузыря и расслабляющей активностью в отношении уретрального сфинктера. Следовательно, соединение согласно настоящему изобретению может быть использовано для уменьшения интенсивности дисфункции сокращения мочевого пузыря и/или дисфункции уретральной релаксации. Таким образом, соединение согласно настоящему изобретению является эффективным в качестве средства для предупреждения и/или лечения недостаточно активного мочевого пузыря. Дополнительно, соединение согласно настоящему изобретению является эффективным в качестве средства для уменьшения интенсивности различных симптомов, связанных с недостаточно активным мочевым пузырем.

Соединение согласно настоящему изобретению обладает незначительным риском побочных воздействий на мочевую систему. Например, соединение согласно настоящему изобретению не проявляет симптома накопления, такого как уменьшение емкости мочевого пузыря, что представляет собой, при эффективной дозе, высокий риск для пациентов, страдающих от урологических заболеваний.

Так как соединение согласно настоящему изобретению вызывает незначительные изменения в случае кровяного давления или в случае частоты сердечных сокращений, при введении в высокой дозе, а также в эффективной дозе, соединение согласно настоящему изобретению проявляет незначительный риск побочных эффектов у пациентов, страдающих от заболеваний, протекающих с расстройством кровообращения, таких как гипертензия. Следовательно, соединение согласно настоящему изобретению оказывает незначительное воздействие на сердечную функцию.

Соединение согласно настоящему изобретению не оказывает побочных воздействий на пищеварительную систему, например пищеварительные симптомы, такие как диарея, при введении в эффективной дозе.

Соединение согласно настоящему изобретению обладает хорошей мембранной проницаемостью и превосходной пероральной абсорбционной способностью.

Соединение согласно данному изобретению является стабильным против печеночного метаболизма и обладает низким системным клиренсом. Следовательно, соединение согласно настоящему изобретению может долговременно проявлять лекарственную эффективность.

Как описано выше, соединение согласно настоящему изобретению обладает эффектами очень сильного мочеиспускания, высокой безопасностью и превосходной фармакокинетикой.

Краткое описание чертежей

На фиг.1 показано воздействие соединения согласно настоящему изобретению на объем остаточной мочи (верхняя диаграмма) и емкость мочевого пузыря (нижняя диаграмма) в моделях недостаточно активного мочевого пузыря.

На фиг.2 показаны эффекты сравнительного воздействии соединения на объем остаточной мочи (верхняя диаграмма) и емкость мочевого пузыря (нижняя диаграмма) в моделях недостаточно активного мочевого пузыря.

На фиг.3 показаны воздействия соединения согласно настоящему изобретению и сравнительного соединения на кровяное давление в случае нормальных крыс.

На фиг.4 показаны воздействия соединения согласно настоящему изобретению и сравнительного соединения на частоту сердечных сокращений в случае нормальных крыс.

На фиг.5 показаны воздействия соединения согласно настоящему изобретению на кровяное давление в случае крыс-гипертоников.

На фиг.6 показаны воздействия сравнительного соединения на кровяное давление в случае крыс-гипертоников.

На фиг.7 показана сердечная деятельность при воздействии соединения согласно настоящему изобретению (верхний график) и сравнительного соединения (нижний график) в случае обезьян рода Cynomolgus.

На фиг.8 показаны двойные продукты соединения согласно настоящему изобретению (верхний график) и сравнительного соединения (нижний график) в случае обезьян рода Cynomolgus.

Способ осуществления данного изобретения

Настоящее изобретение относится к соединению, представленному формулой (I):

где все из символов имеют такие же значения, как описано выше,

его соли, его сольвату, его пролекарству, его смеси с диастереомером в произвольном соотношении или его циклодекстриновому клатрату, и к фармацевтической композиции, содержащей соединение согласно настоящему изобретению в качестве активного ингредиента.

Если не указано иначе, то в контексте настоящего описания квалифицированному специалисту в данной области очевидно, что символ представляет собой связь с «дальней» стороной бумаги (т.е. α-конфигурация);

символ представляет собой связь с «передней» стороной бумаги (т.е. β-конфигурация); и

символ представляет собой α-конфигурацию, β-конфигурацию или их смесь.

В качестве соединения согласно настоящему изобретению предпочтительным является:

(1) 2-[(2-{(1R,5R)-2-оксо-5-[(1E)-7,8,8-трифтор-4-гидрокси-4-метил-1,7-октадиен-1-ил]циклопентил}этил)тио]-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота,

(2) 2-[(2-{(1R,5R)-2-оксо-5-[(1E,4S)-7,8,8-трифтор-4-гидрокси-4-метил-1,7-октадиен-1-ил]циклопентил}этил)тио]-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота, или

(3) 2-[(2-{(1R,5R)-2-оксо-5-[(1E,4R)-7,8,8-трифтор-4-гидрокси-4-метил-1,7-октадиен-1-ил]циклопентил}этил)тио]-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота. Конкретно, предпочтительной является 2-[(2-{(1R,5R)-2-оксо-5-[(1E,4S)-7,8,8-трифтор-4-гидрокси-4-метил-1,7-октадиен-1-ил]циклопентил}этил)тио]-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота (соединение 17), описанная в примере 17.

В качестве соли предпочтительной является водорастворимая соль. Примеры подходящих солей включают соли щелочных металлов (как, например, кальций, натрий и т.д.), соли щелочноземельных металлов (как, например, калий, магний и т.д.), соли аммония, соли фармацевтически приемлемых органических аминов (например, тетраметиламмоний, триэтиламин, метиламин, диметиламин, циклопентиламин, бензиламин, фенетиламин, моноэтаноламин, диэтаноламин, трис(гидроксиметил)аминометан, лизин, аргинин и N-метил-D-глюкамин и т.д.) и аддитивные соли кислот.

Аддитивными солями кислот предпочтительно являются водорастворимые соли. Примеры подобных аддитивных солей кислот включают соли неорганических кислот, как, например, гидрохлориды, гидробромиды, гидроиодиды, сульфаты, фосфаты и нитраты; и соли органических кислот, как, например, ацетаты, лактаты, тартраты, бензоаты, цитраты, метансульфонаты, этансульфонаты, бензолсульфонаты, толуолсульфонаты, изетионаты, глюкуронаты и глюконаты.

Соединение, представленное формулой (I), и его соли также могут быть превращены в соответствующие сольваты любыми подходящими способами.

Предпочтительно, чтобы сольват являлся низкотоксичным и водорастворимым сольватом. Примеры пригодных сольватов включают сольваты на основе воды и спиртов (например, этанол и т.д.).

Пролекарство соединения, представленного формулой (I), его соли или его сольвата, относится к соединению, которое превращается in vivo в соединение, представленное формулой (I), его соль или его сольват, например, путем ферментативных реакций и реакций с кислотой желудочного сока. Пролекарство соединения, представленного формулой (I), его соли, или его сольвата, может представлять собой, например, соединение, в котором гидроксильная группа соединения, представленного формулой (I), ацилирована, алкилирована, фосфорилирована или борирована (например, соединение, в котором гидроксильная группа соединения, представленного формулой (I), ацетилирована, пальмитоилирована, пропаноилирована, пивалоилирована, сукцинилирована, фумарилирована или аланилирована, диметиламинометилкарбонилирована); или соединение, в котором карбоксильная группа соединения, представленного формулой (I), этерифицирована или амидирована (например, соединение, в котором карбоксильная группа соединения, представленного формулой (I), этерифицирована с образованием сложного метилового эфира, сложного этилового эфира, сложного пропилового эфира, сложного изопропилового эфира, сложного бутилового эфира, сложного изобутилового эфира, сложного трет-бутилового эфира, сложного фенилового эфира, сложного карбоксиметилового эфира, сложного диметиламинометилового эфира, сложного пивалоилоксиметилового эфира, сложного 1-{(этоксикарбонил)окси}этилового эфира, сложного фталидилового эфира, сложного (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метилового эфира, сложного 1-{[(циклогексилокси)карбонил]окси}этилового эфира или метиламидирована). Эти соединения могут быть получены известными в данной области способами. Пролекарство соединения, представленного формулой (I), может находиться или в сольватированной или в несольватированной форме. Пролекарство соединения, представленного формулой (I), может быть пролекарством, которое превращается в соединение, представленное формулой (I), при физиологических условиях, как описано в сборнике “Development of Medicines”, том 7, “Molecular Design”, сс.163-198, опубликованном HirokawaShoten в 1990 году.

Соединение, представленное формулой (I), может быть меченным с помощью изотопа (например, ²Н, ³Н, ¹¹С, ¹³С, ¹⁴С, ¹³N, ¹⁵N, ¹⁵O, ¹⁷O, ¹⁸O, ³⁵S, ¹⁸F, ³⁶Cl, ¹²³I или ¹²⁵I и т.д.).

Пролекарство соединения, представленного формулой (I), его соли или его сольвата, может представлять собой, например, соединение, представленное формулой (I-a):

где R¹ представляет собой С₁-С₄-алкильную группу, такую как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил или трет-бутил и т.д., и символы имеют такие же значения, как указано выше.

Соединение, представленное формулой (I), его соль, его сольват, его пролекарство или его смесь с диастереомером в произвольном соотношении может быть превращено в циклодекстриновый клатрат, используя α-, β- или γ-циклодекстрин, или их смесь, любыми способами, указанными в описаниях изобретений согласно патентам Японии JP-B-S50-3362, JP-B-S52-31404 и JP-B-S61-52146. За счет превращения в циклодекстриновый клатрат, так как стабильность увеличивается и растворимость в воде увеличивается, соединение становится пригодным в случае применения в качестве лекарственного средства. Включение соединения, представленного формулой (I), его соли, его сольвата или его пролекарства, в циклодекстрин может быть определено путем анализа с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии или порошковой рентгенографии.

Настоящее изобретение включает диастереомерную смесь диастереомера соединения, представленного формулой (I), и соединения, представленного формулой (I), в произвольном соотношении.

Например, в качестве диастереомера представлена 2-[(2-{(1S,5R)-2-оксо-5-[(1E,4S)-7,8,8-трифтор-4-гидрокси-4-метил-1,7-октадиен-1-ил]циклопентил}этил)тио]-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота (соединение 20):

В связи с этим, в качестве смеси в произвольном соотношении, предпочтительной является смесь, где соотношение диастереомера соединения, представленного формулой (I), к соединению, представленному формулой (I), составляет 1-20%, в расчете на соединение, представленное формулой (I). Более предпочтительной является смесь, где соотношение соединения, представленного формулой (I), к диастереомеру = 9:1.

Способы получения соединения согласно настоящему изобретению

Соединения согласно настоящему изобретению можно получать с помощью подходящим образом модифицированных и комбинированных способов, известных в данной области, например способов, описанных в Международной публикации WO 2005/053707, Международной публикации WO 2006/129788 и Synlett 2002, № 1, 239-242, и в Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2-е изд. (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999), способов, указанных ниже, или способов, указанных в примерах.

Например, соединение, представленное формулой (I), можно получать путем подвергания соединения формулы (II):

где Ас представляет собой ацетильную группу, R представляет собой защитную группу для карбоксильной группы (например, С₁-С₄-алкильную группу, например метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил или трет-бутил и т.д.), и соединения формулы (III):

где R¹⁰¹ представляет собой арильную группу (например, 1-фенил-1Н-тетразолил, фенил и т.д.), R¹⁰² представляет собой защитную группу (например, триметилсилил, трет-бутилдиметилсилил и т.д.), следующим реакциям и дальнейшему снятию защиты и окислению ацетильной группы, затем удалению защитной группы.

Реакции между соединением, представленным формулой (II), и соединением, представленным формулой (III), известны. Например, реакцию осуществляют в присутствии основания (например, гексаметилдисилазид калия, диизопропиламид лития или бутиллитий и т.д.), в органическом растворителе (например, безводный тетрагидрофуран, диметоксиэтан, толуол или диметилформамид и т.д.), при температуре в диапазоне от примерно -100ºС до -20ºС.

Реакции для удаления защитных групп, таких как ацетильная группа, известны в данной области, и их можно осуществлять согласно следующей методике.

Примеры защитной группы для карбоксильной группы включают С₁-С₄-алкильную группу, такую как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил или трет-бутил, аллильную группу, трихлорэтильную группу, бензильную (Bn) группу, фенацильную группу и т.д.

Примеры защитной группы для гидроксильной группы включают метил, тритил, метоксиметил (МОМ), 1-этоксиэтил (ЕЕ), метоксиэтоксиметил (МЕМ), 2-тетрагидропиранил (ТНР), триметилсилил (TMS), триэтилсилил (TES), трет-бутилдиметилсилил (TBDMS или TBS), трет-бутилдифенилсилил (TBDPS), ацетил (Ас), пивалоил, бензоил, бензил (Bn), п-метоксибензил, аллилоксикарбонил (Alloc) или 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил (Troc) и т.д.

В дополнение к этим защитным группам, любая группа, которая может быть без труда и селективно удалена, может быть использована в качестве защитной группы для карбоксильной или гидроксильной группы. Например, можно использовать защитные группы, описанные в руководстве T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999.

Реакции в целях удаления защитных групп для карбоксильной или гидроксильной группы хорошо известны в данной области, например:

(1) снятие защиты путем щелочного гидролиза,

(2) снятие защиты в кислых условиях,

(3) снятие защиты путем гидрогенолиза,

(4) снятие защиты с использованием силильных групп,

(5) снятие защиты с использованием металлов, и

(6) снятие защиты с использованием комплексов металлов.

Эти способы теперь раскрываются подробно.

(1) Снятие защиты путем щелочного гидролиза осуществляют, например, используя гидроксид щелочного металла (например, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид лития и т.д.), гидроксид щелочноземельного металла (например, гидроксид бария, гидроксид кальция и т.д.), карбонат (например, карбонат натрия, карбонат калия и т.д.), их водный раствор или их смесь в органическом растворителе (например, метанол, тетрагидрофуран, диоксан и т.д.), при температуре в диапазоне от примерно 0ºС до примерно 40ºС.

(2) Снятие защиты в кислых условиях осуществляют, например, используя органическую кислоту (например, уксусная кислота, трифторуксусная кислота, метансульфоновая кислота, п-толуолсульфокислота и т.д.), неорганическую кислоту (например, соляная кислота, серная кислота и т.д.) или их смесь (например, бромоводородная кислота/уксусная кислота и т.д.), в органическом растворителе (например, дихлорметан, хлороформ, диоксан, этилацетат, анизол и т.д.), при температуре в диапазоне от примерно 0ºС до примерно 100ºС.

(3) Снятие защиты путем гидрогенолиза осуществляют, например, в растворителе (например, растворителе на основе простого эфира (например, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан, диэтиловый эфир и т.д.), растворителе на основе спирта (например, метанол, этанол и т.д.), растворителе на основе бензола (например, бензол, толуол и т.д.), растворителе на основе кетона (например, ацетон, метилэтилкетон и т.д.), растворителе на основе нитрила (например, ацетонитрил и т.д.), растворителе на основе амида (например, диметилформамид и т.д.), в воде, этилацетате, уксусной кислоте или смешанном растворителе из двух или более таких растворителей), в присутствии катализатора (например, палладий-на-угле, палладиевая чернь, гидроксид палладия, оксид платины, никель Ренея и т.д.), в атмосфере водорода, или в присутствии формиата аммония, при давлении окружающей среды или при давлении сжатия, при температуре в диапазоне от примерно 0ºС до пример