Альфа-производные цис-мононенасыщенных жирных кислот, предназначенные для применения в качестве лекарственного средства

Альфа-производные цис-мононенасыщенных жирных кислот, предназначенные для применения в качестве лекарственного средства

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Изобретение относится к фармацевтически приемлемым α-производным цис-мононенасыщенных жирных кислот Формулы I, их солям или производным (см. описание изобретения) для применения в качестве лекарственных средств, предпочтительно для профилактики и/или лечения заболеваний, этиология которых основана на изменениях (по любой причине) липидов клеточной мембраны, таких как, например, изменения в уровне, составе или структуре этих липидов. Оно также относится к их применению при патологиях, при которых регуляция липидного состава и структуры мембраны вызывает регрессирование патологического состояния. При этом в настоящем изобретении применение соединений Формулы I, где (Х) замещен OH, NH₂ или СН₃ и (R) замещен Н, для профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний и ожирения и для лечения рака легкого, мозга или простаты у людей не допускается.

Таким образом, настоящее изобретение в связи с его широким спектром применения может быть включено в основную область медицины и фармации.

СУЩЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Клеточные мембраны представляют собой структуры, которые определяют целостность клеток и содержащихся в них органелл. Большинство биологических процессов происходит в мембранах или вблизи от них, и составляющие их липиды выполняют не только структурную роль, но также регулируют активность важных процессов. Более того, регуляция липидного состава мембран также влияет на локализацию или функцию важных белков, вовлеченных в контроль клеточной физиологии, таких как белок-G и РКС (Escribá et al., 1995; 1997; Yang et al; 2005; Martinez et al., 2005). Эти и другие исследования демонстрируют значимость липидов в контроле важных клеточных функций. Действительно, многие заболевания человека, включая: рак, сердечно-сосудистые патологии, нейродегенеративные процессы, ожирение, метаболические нарушения, воспаление, инфекционные заболевания и аутоиммунные заболевания, связывали с изменениями в уровнях или в химическом составе липидов, находящихся в биологических мембранах. Дополнительные доказательства получены в результате благотворного воздействия терапии жирными кислотами, отличными от таковых по настоящему изобретению, которые регулируют состав и структуру мембранных липидов, где они используются для регрессирования таких заболеваний (Escribá, 2006).

Липиды, потребляемые при питании, регулируют липидный состав клеточных мембран (Alemany et al., 2007). Также различные физиологические или патологические ситуации могут изменить липиды, находящиеся в клеточных мембранах (Buda et al., 1994; Escribá, 2006). Изменения липидного состава мембран воздействуют на передачу сигналов в клетке, потенциально вызывая развитие заболевания или регрессирование заболевания (Escribá, 2006). Насыщенные жирные кислоты, потребляемые с пищей, оказывают некоторое негативное воздействие на состав и структуру мембраны, что может вызвать различные патологии, такие как рак, нарушения обмена веществ (диабет, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия и т.п.), ожирение, сердечные и сосудистые заболевания, воспаление, нейродегенеративные процессы и т.п. Эта теория также объясняет изменения, вызванные другими жирами, такими как денатурированное рапсовое масло, которое одновременно вызывает токсический синдром с разрушительными последствиями, приводя к стойкой нетрудоспособности и смерти во многих случаях. Напротив, липиды, оказывающие благоприятное воздействие на состояние здоровья, благотворны для всех клеток и, тем самым, могут воздействовать на многочисленные патологические процессы, что дает основание полагать, что жирные кислоты по настоящему изобретению имеют широкий терапевтический спектр.

Кроме того, терапевтические воздействия, включающие регуляцию структуры и/или функции мембранных липидов, могут быть применены к патологиям, при которых у этих липидов не обнаруживают значительных изменений, но в результате воздействий на них (фармацевтическими или нутрицевтическими средствами) изменяется клеточная функция, приводя к регрессированию патологического процесса.

Различные исследования, выполненные в последние годы, указывают на то, что мембранные липиды играют гораздо более важную роль, нежели считалось до настоящего времени (Escribá et al., 2006). Пример этого значения продемонстрирован у рыб, живущих в реках, где варьирует температура, чьи липиды подвергаются значительным изменениям (в химическом составе мембран и в типах липидов), когда температура падает с 20°С (летом) до 4°С (зимой) (Buda et al. 1994). Подобные исследования демонстрируют, что изменения липидов мембран вызывают ряд координированных изменений клеточных функций для поддержания надлежащей клеточной физиологии. В случае рыб, живущих в воде с изменяющейся температурой, регуляция липидов мембран позволяет сохранять функции в самых различных типах клеток. Таким образом, можно говорить о том, что липиды мембран могут определять надлежащее или неэффективное функционирование разнообразных механизмов передачи клеточных сигналов.

При условии, что больной организм поражен болезнью, поскольку его клетки повреждены, изменения мембранных липидов могут обусловливать возникновение заболеваний. Аналогично, терапевтические, нутрицевтические или локальные/косметические воздействия, направленные на регуляцию уровней мембранных липидов, могут предотвращать или вызывать регресс (излечивать) патологических процессов. Кроме того, многочисленные исследования указывают на то, что потребление насыщенных и транс-мононенасыщенных жиров имеет отношение к ухудшению здоровья. Сосудистые и другие заболевания и опухоли напрямую связывали с этими типами липидов (Stender and Dyerberg, 2004). Ухудшение состояния организма является проявлением возникновения этих и других типов заболевания. В этом смысле, потребление специфических типов липидов имеет четкое положительное или отрицательное воздействие. С одной стороны, как описано выше, насыщенные или транс-ненасыщенные жирные кислоты оказывают негативное воздействие на многие физиологические параметры, будучи вовлеченными в липидные изменения, которые приводят к возникновению многочисленных патологий (гиперхолестеринемии, гипертриглицеридемии, диабету, метаболическому синдрому и т.п.), раку, сердечно-сосудистым патологиям, воспалению и т.п. Напротив, цис-мононенасыщенные и полиненасыщенные жирные кислоты связывали с профилактикой этих заболеваний или реабилитацией после них. Все эти результаты однозначно указывают на то, что липидные изменения могут вызвать пагубные изменения клеточной физиологии и что регуляция состава и липидной структуры мембран может вызвать регресс этих негативных изменений путем координированной регуляции определенных клеточных функций.

Таким образом, изменения в составе и структуре мембран связывают с этиологией многих патологий, и в большинстве случаев проявление определенного заболевания происходит вследствие сочетания этих изменений с другими изменениями, влияющими на специфические белки, которые взаимодействуют с мембраной или входят в состав сигнальной последовательности других белков, с ними взаимодействующими. Таким образом, воздействия на структуру и функцию биологических мембран посредством молекул, предусмотренных в настоящем изобретении, могут эффективно модифицировать определенные клеточные функции с конечным результатом в виде регрессирования специфических патологических процессов. Учитывая известную связь изменений, как структурных, так и функциональных, липидов, находящихся в клеточной мембране, с развитием различных заболеваний разных типов, но унитарно связанных этой этиологией, настоящее изобретение сфокусировано на фармацевтически приемлемых α-производных цис-мононенасыщенных жирных кислот, их солях и производных, которые используются в лечении и/или профилактике этих заболеваний. Поражает то, что в настоящем изобретении показано, что α-производные цис-мононенасыщенных жирных кислот могут быть успешно применены для регуляции проведения клеточного сигнала, предотвращая появление важных заболеваний или обусловливая реабилитацию после них.

Патенты WO2005041691 и WO2003030891, в основном, относятся к профилактике и лечению сердечно-сосудистых заболеваний (таких как гипертония) и ожирения и к лечению рака легкого, мозга или простаты посредством применения соединений формулы COOH-CHR-(CH₂)_m-CH=CH-(CH₂)_n-CH₃, в цис- или транс-конфигурациях, где группа R может быть замещена Н, ОН, NH₂ или СН₃ или другими группами с молекулярным весом менее 200 Да и где карбоксильная группа имеет атом водорода (Н). Однако документы патентов WO2005041691 и WO2003030891 не имеют отношения к применению этих же соединений для профилактики рака и/или для профилактики и/или лечения кожных патологий, нейродегенеративных патологий, поражений нервных волокон, процессов воспаления, инфекционных патологий или метаболических патологий, таких как гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, диабет или метаболический синдром. Более того, в этих патентах ничего не говорится о применении соединений этой формулы, но где позиция R (X в настоящем изобретении) может быть замещена различными радикалами, такими как F, F₃C, HS или О-СН₃, для профилактики и/или лечения рака, сосудистых патологий, кожных патологий, метаболических патологий, нейродегенеративных патологий, процессов воспаления и инфекционных патологий. При этом эти патенты также не раскрывают применение соединений этой формулы, но где позиция R (X в настоящем изобретении) может быть замещена различными группами, такими как, например: OH, NH₂, CH₃, F, F₃C, HS, O-CH₃, PO₄(CH₂-CH₃)₂ или CH₃COO, и позиция Н карбоксильной группы (R в настоящем изобретении) может быть замещена различными группами, такими как, например: натрий (Na), сложный метиловый эфир (OMe), сложный этиловый эфир (ЕЕ) или аммоний (NH₃), для профилактики и/или лечения рака, сосудистых патологий, кожных патологий, метаболических патологий, нейродегенеративных патологий, процессов воспаления и инфекционных патологий. При этом эти патенты также не раскрывают применение соединений этой формулы, но где позиция R (X в настоящем изобретении) может быть замещена различными группами, такими как, например: PO₄(CH₂-CH₃)₂ или CH₃COO, и позиция Н карбоксильной группы (R в настоящем изобретении) остается Н, для профилактики и/или лечения рака, сосудистых патологий, кожных патологий, метаболических патологий, нейродегенеративных патологий, процессов воспаления и инфекционных патологий. Наконец, ни один из документов, обнаруженных в существующем уровне техники, не раскрывает применение соединений этой формулы, но где позиция R (X в настоящем изобретении) может быть замещена различными группами, такими как, например: OH, NH₂, CH₃, F, F₃C, HS, O-CH₃, PO₄(CH₂-CH₃)₂ или CH₃COO, и позиция Н карбоксильной группы (R в настоящем изобретении) может быть замещена различными группами, такими как, например: Н, натрий (Na), сложный метиловый эфир (OMe), сложный этиловый эфир (ЕЕ) или аммоний (NH₃), в индукции нейрорегенерации, профилактике и/или лечении поражений нервных волокон и/или профилактике и/или лечении боли.

Таким образом, более высокая эффективность изомеров в цис-конфигурации продемонстрирована в настоящем изобретении, и были отобраны новые группы, приводящие к образованию соединений, которые были успешно применены для профилактики и/или лечения заболеваний, где общая этиология базируется на структурных и/или функциональных изменениях липидов, обнаруженных в клеточной мембране, таких как: рак, сосудистые патологии, кожные патологии, метаболические патологии, нейродегенеративные патологии, поражения нервных волокон, боль, процессы воспаления, ВИЧ и малярия. Кроме того, как упоминалось ранее, настоящее изобретение демонстрирует новые применения соединений, представленных в патентах WO2005041691 и WO2003030891, заключающиеся в: профилактике и лечении различных типов рака, кожных патологий, нейродегенеративных патологий, процессов воспаления, инфекционных патологий, поражений нервных волокон и боли. Также были открыты новые производные и комбинации молекул настоящего изобретения с другими активными ингредиентами и эксципиентами, в обоих случаях с более высокой фармацевтической эффективностью, для лечения некоторых патологий.

Ни один из документов, обнаруженных в существующем уровне техники, не раскрывает специфического применения α-производных цис-мононенасыщенных жирных кислот и их солей в комбинированных способах лечения с другими активными ингредиентами и эксципиентами для целей, заявленных в настоящем изобретении. Кроме того, особо важное значение выбранных соединений, обладающих структурными характеристиками, общими с α-производными цис-мононенасыщенных жирных кислот (двойная связь в цис-положении и специфические замены на α-углеродном атоме и протона карбоксильной группы и фармацевтически приемлемых соответствующих структур), продемонстрировано в настоящем изобретении таким образом, что они могут быть эффективно применены в лечении заболеваний, где этиология связана со структурными и/или функциональными изменениями липидов мембран. Таким образом, в настоящем изобретении представлены сравнительные примеры, где продемонстрировано, что другие соединения, подобные таковым, используемым в настоящем изобретении, но без этих общих структурных характеристик, не являются столь эффективными, как α-производные цис-мононенасыщенных жирных кислот по изобретению.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Альфа-производные цис-мононенасыщенных жирных кислот для применения в качестве лекарственных средств. Настоящее изобретение относится к фармацевтически приемлемым соединениям Формулы I, их солям и производным, где (а) и (b) могут принимать любое значение от 0 до 14, (Х) может быть замещен любым атомом или группой атомов с атомным/молекулярным весом от 4 до 200 Да, и (R) может быть замещен любым атомом или группой атомов с атомным/молекулярным весом от 1 до 200 Да, для применения в качестве лекарственных средств.

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Изобретение относится к α-производным цис-мононенасыщенных жирных кислот и их солям или фармацевтически приемлемым формам для применения в качестве лекарственных средств предпочтительно в лечении и/или профилактике заболеваний, объединенных по их этиологии, которая связана со структурными или функциональными изменениями липидов мембран. Применение соединений Формулы I, где (Х) замещен OH, NH₂ или СН₃ и (R) замещен Н, для профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний и ожирения и для лечения рака легких, мозга или простаты у людей, не допускается.

Заболевания или патологии, которые связаны их общей этиологией и подвержены профилактике или лечению посредством применения α-производных цис-мононенасыщенных жирных кислот по изобретению, представляют собой, например:

- Рак (см. Таблицу 2): рак простаты, рак молочной железы, рак поджелудочной железы, лейкемию, рак шейки матки, рак толстой кишки, рак мозга, рак легкого.

- Сосудистые патологии: атеросклероз, кардиомиопатии, ангиогенез, гиперплазию сердца и гипертензия.

- Кожные патологии: целлюлит, витилиго и псориаз.

- Метаболические патологии: гиперхолестеринемию, гипертриглицеридемию, диабет, метаболический синдром и ожирение.

- Нейродегенеративные патологии: болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и склероз.

- Воспалительные процессы, приводящие к боли, сердечно-сосудистым заболеваниям, системным заболеваниям, старению, респираторным заболеваниям и ревматоидному артриту.

- Инфекционные патологии: СПИД и малярию.

- Поражения нервных волокон: патологии, связанные с нейрональным повреждением, патологическую произвольную моторную функцию с дисфункцией корково-спинномозгового пирамидного пути или без нее или экстрапирамидный двигательный паралич, спастичность в результате повреждения спинного мозга с компонентом центральной сенсибилизации или без него и т.п. Соединения по изобретению являются, таким образом, эффективными в индуцировании нейрорегенерации.

- Боль, вызванную повреждением центральной нервной системы: процессы, требующие обезболивания, невропатическую боль, изменения ноцицепции и т.п.

α-Производные цис-мононенасыщенных жирных кислот, используемые в настоящем изобретении с этой целью (в дальнейшем в этом документе называемые жирными кислотами по изобретению), принадлежат к структурной группе 1, показанной в Таблице 1, и к соединениям Таблицы 5 и описываются общей Формулой (I):

цис-COOR-XCH-(CH₂)_a-CH=CH-(CH₂)_b-CH₃

Формула I

где (а) и (b) могут принимать любое значение от 0 до 14, (Х), соединенный с α-углеродным атомом, может быть замещен любым атомом или группой атомов с атомным/молекулярным весом от 4 до 200 Да, и (R) может быть замещен любым атомом или группой атомов с атомным/молекулярным весом от 1 до 200 Да, оба (Х) и (R) выбраны, например, из: спиртов, органических кислот, алкильных групп, аминогрупп, галогенов, алкилгалогенидов, алкилоксигрупп и меркаптогрупп.

В частном варианте осуществления изобретения радикал (Х) может быть замещен группой, выбранной из: OH, NH₂, CH₃, F, F₃C, HS, O-CH₃, PO₄(CH₂-CH₃)₂ и CH₃COO.

В другом частном варианте осуществления изобретения радикал (R) может быть замещен: Н, натрием (Na), сложным метиловым эфиром (OMe), сложным этиловым эфиром (ЕЕ), аммонием (NH₃) и любым другим радикалом, который образует соль или фармацевтически приемлемую форму соединений Формулы I.

Для эффективного функционирования этой структуры необходимы двойная связь (=) в цис-конфигурации и перечисленные выше замены у α-углеродного атома. Исследования, проведенные с применением этих молекул, аналогичных тем, что описываются Формулой I, но не имеющих замен у α-углеродного атома (Х представляет собой атом водорода), имеющих транс-двойную связь или не имеющих двойной связи (насыщенные жирные кислоты), демонстрировали более низкую профилактическую или лечебную активность относительно той, что была выявлена у жирных кислот по изобретению.

Были исследованы различные соли молекул по изобретению (Таблица 5). Их эффективность в некоторых случаях значительно лучше таковой свободных жирных кислот. Этот эффект может быть обусловлен улучшением абсорбции соединений или их распределения. Таким образом, в настоящем изобретении было показано, что замена водорода карбоксильной группы (R) приводит к образованию определенных солей или производных, которые демонстрируют фармакологически лучшую активность, нежели сами по себе свободные жирные кислоты. Например, натриевая соль, в которой R замещен Na, вызывает более значительные уменьшения объема опухолей, нежели форма, в которой R замещен Н, поэтому натриевой соли будет отдано предпочтение при приготовлении фармацевтической или нутрицевтической композиции для профилактики или лечения рака.

Определенные периферические сигнальные белки, вовлеченные в передачу сигнала к внутренней части клеток, могут быть заякорены в участках с рыхлой укладкой поверхности (Фигура 1). Жирные кислоты, которые являются ненасыщенными в цис-конфигурации и с заменами у α-углеродного атома, отличными от замен Н, располагаются в мембране (либо в их свободной форме, либо образуя часть структур большего размера, таких как фосфолипиды), обусловливая неоднородность при укладке полярных головок фосфолипидов, выявляемых на поверхности клеточного барьера, где могут связываться белок-G, РКС и белки Ras-типа. Напротив, насыщенные или транс-мононенасыщенные жирные кислоты предотвращают связывание этих белков с мембранами, препятствуя проведению клеточного сигнала. Это не означает, что насыщенные жирные кислоты должны быть исключены из рациона питания, но означает то, что уровни потребления этих липидов, присутствующих в стандартных рационах питания в странах со средним или высоким уровнем развития, выше тех, что требуются клеткам для правильного выполнения ими функций. Действительно, различные липидные микродомены (например, «липидные плоты»), которые образуются в мембранах, представляют собой пространственно-временные платформы, где белки, имеющие сродство к этим доменам (основано на белково-липидных взаимодействиях), могут скапливаться и могут эффективно взаимодействовать, создавая возможность для проведения клеточных сигналов. Любое изменение в плотности или структуре этих доменов имеет такие последствия для проведения клеточных сигналов, что фармацевтические и нутрицевтические воздействия, приводящие к регуляции мембранных липидов, могут быть более или менее эффективными, нежели те, что воздействуют на белки или нуклеиновые кислоты напрямую.

Широкий спектр терапевтического применения, обеспечиваемого жирными кислотами по изобретению, продемонстрирован различными явлениями. Прежде всего потребление липидов с отрицательными воздействиями (насыщенные и транс-мононенасыщенные жиры) или положительными воздействиями (цис-мононенасыщенные жиры) оказывает аналогичное влияние на все клетки организма таким образом, что их воздействия, как отрицательное, так и положительное, проявляются во многих направлениях: индукция или подавление ожирения, гипертензии, рака и т.п. Когда потребляется определенный тип липида, он распределяется по всему организму и вызывает регуляцию разновидностей липидов в клеточных мембранах всех органов. Изменения уровней липидов как следствие специфических физиологических или патологических процессов (таких как адаптация пойкилотермных рыб к холодной воде) воздействуют практически на все клетки организма (Buda et al., 1994). Наконец, жирные кислоты могут храниться или распадаться с образованием энергии. Действительно, эти молекулы являются исключительным клеточным топливом, поскольку прямое применение немодифицированных жирных кислот оказывает умеренное влияние на здоровье. Однако блокирование их распада путем внесения модификаций у α-углеродного атома позволяет этим молекулам существовать в течение долгого времени как в цитоплазме, так и в мембране, тем самым обеспечивая их терапевтическое действие. В этом смысле было показано, что уровни α-производных цис-мононенасыщенных жирных кислот в плазме крови поддерживаются на высоких уровнях через один час после введения (50-60% от исходных уровней), в то время как природные жирные кислоты практически не выявлялись после этого периода времени (уровни составляли 2-4%). Следовательно, α-производные цис-мононенасыщенных жирных кислот, используемые в настоящем изобретении, вызывают широкий диапазон положительных эффектов без наблюдаемых побочных эффектов. Для демонстрации того, что именно жирные кислоты, которые являются ненасыщенными в цис-конформации и с заменой у α-углеродного атома на атом, отличный от Н, и что никакие другие подобные структуры не обладают терапевтическими свойствами на разных уровнях, различные типы жирных кислот (см. Таблицу 1), принадлежащие различным структурным группам (1-4), были исследованы в настоящем изобретении: α-производные цис-мононенасыщенных жирных кислот (жирные кислоты по изобретению) (1), жирные кислоты с двойной связью в цис-конфигурации, но без модификаций у α-углеродного атома, отличных от Н (2), жирные кислоты с α-углеродным атомом, замещенным радикалами, отличными от Н, но без двойной связи в цис-конфигурации (3), жирные кислоты без двойной связи в цис-конфигурации и без замен у α-углеродного атома, отличных от Н (4).

Механизм действия этих молекул (основанный на регуляции состава и структуры биологических мембран) отличается от такового большинства лекарственных препаратов, используемых для лечения патологий человека (основанного на взаимодействии с белками, в большинстве случаев, или нуклеиновыми кислотами). Следовательно, они могут быть применены в комбинированной терапии, в которой одно из соединений по настоящему изобретению используется в дополнение, по меньшей мере, к другой молекуле (активному ингредиенту и/или эксципиенту), и комбинированная терапия может быть намного более эффективной, чем монотерапия лишь с одним из соединений. В настоящем изобретении показано, например, что OHOD, комбинированный с любым из исследуемых противоопухолевых лекарственных препаратов (темозоломидом, эрлотинибом, гемцитабином, цисплатином), имеет более высокий терапевтический эффект, нежели таковой любого из соединений, примененного в отдельности.

Широкий спектр терапевтического применения, обеспечиваемый жирными кислотами по изобретению, позволил прийти к общему предположению о том, что липиды с цис-мононенасыщенной структурой придают специфические структурные свойства, способствующие надлежащей активности процессов, осуществляемых в мембранах и самими мембранами. Другими словами, жирные кислоты по изобретению могут быть эффективно применены для профилактики и/или лечения любого заболевания, где этиология связана либо с изменениями уровней, химического состава, структуры, либо с любым другим типом изменений липидов биологических мембран, либо с измененной регуляцией проведения клеточного сигнала как результат этих изменений липидов, находящихся в биологических мембранах.

Таким образом, настоящее изобретение относится к соединению Формулы I:

фармацевтически приемлемое цис -COOR-XCH-(CH₂)_a-CH=CH-(CH₂)_b-CH₃, его соли и его производные, где (а) и (b) могут принимать любое значение от 0 до 14, (Х) может быть замещен любым атомом или группой атомов с атомным/молекулярным весом от 4 до 200 Да, и (R) может быть замещен любым атомом или группой атомов с атомным/молекулярным весом от 1 до 200 Да, оба (Х) и (R) выбраны из: спиртов, органических кислот, алкильных групп, аминогрупп, галогенов, алкилгалогенидов, алкилоксигрупп и меркаптогрупп, для применения отдельно или в комбинации с другими соединениями в качестве лекарственных препаратов у людей и животных; исключая соединения Формулы I, где (R) представляет собой Н, и (Х) замещен ОН, NH₂ или CH₃, для профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний и ожирения и для лечения рака легкого, мозга и простаты.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения (Х) замещен группой, выбранной из: ОН, NH₂ и CH₃, и (R) замещен Н в Формуле I, что приводит к образованию соединений для применения для профилактики рака и/или для профилактики и/или лечения кожных патологий, нейродегенеративных патологий, процессов воспаления, инфекционных патологий или метаболических патологий, таких как гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, диабет или метаболический синдром.

В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения (Х) замещен группой, выбранной из: F, F₃C, HS и O-CH₃, и (R) замещен Н в Формуле I, что приводит к образованию соединений для применения для профилактики и/или лечения рака, сосудистых патологий, кожных патологий, метаболических патологий, нейродегенеративных патологий, процессов воспаления и инфекционных патологий.

В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения (Х) замещен группой, выбранной из: OH, NH₂, CH₃, F, F₃C, HS, O-CH₃, PO₄(CH₂-CH₃)₂ или CH₃COO, и (R) может быть замещен натрием (Na), сложным метиловым эфиром (OMe), сложным этиловым эфиром (ЕЕ) или аммонием (NH₃) в Формуле I, что приводит к образованию соединений для применения для профилактики и/или лечения рака, сосудистых патологий, кожных патологий, метаболических патологий, нейродегенеративных патологий, процессов воспаления и инфекционных патологий.

В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения (Х) замещен группой, выбранной из: PO₄(CH₂-CH₃)₂ и CH₃COO, и (R) замещен Н в Формуле I, что приводит к образованию соединений для применения для профилактики и/или лечения рака, сосудистых патологий, кожных патологий, метаболических патологий, нейродегенеративных патологий, процессов воспаления и инфекционных патологий.

В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения (Х) замещен группой, выбранной из: OH, NH₂, CH₃, F, F₃C, HS, O-CH₃, PO₄(CH₂-CH₃)₂ и CH₃COO, и (R) замещен группой, выбранной из: Н, натрия (Na), сложного метилового эфира (OMe), сложного этилового эфира (ЕЕ) или аммония (NH₃) в Формуле I для применения в индукции нейрорегенерации, профилактике и/или лечении поражений нервных волокон и/или профилактике и/или лечении боли.

В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения соединения Формулы I представляют собой: OHHD, OHOD, MOD, AOD, FOD, TFMOD, MOOD, SHOD, MOD11, OHOD11, OHEE, OHDE, Na-OHOD, OMe-OHOD, EE-OHOD, NH₃-OHOD, ACOD, Na-ACOD, OMe-ACOD, EE-ACOD, Na-MOOD, OMe-MOOD, EE-MOOD, DEPOD, Na-DEPOD, OMe-DEPOD и EE-DEPOD.

Как описано ранее, соединения могут быть применены в комбинации с другими активными ингредиентами или эксципиентами с образованием фармацевтических и/или нутрицевтических композиций, пригодных для профилактики и/или лечения рака, сосудистых патологий, кожных патологий, метаболических патологий, нейродегенеративных патологий, процессов воспаления или инфекционных патологий и/или для индукции нейрорегенерации, профилактики и/или лечения поражений нервных волокон и/или профилактики и/или лечения боли.

Таким образом, жирные кислоты по изобретению могут быть применены отдельно или быть в составе фармацевтических или нутрицевтических композиций, где они объединены с эксципиентами, такими как, например: связующие вещества, наполнители, разрыхлители, скользящие вещества, покрытия, подсластители, ароматизаторы, красящие вещества, носители и т.п., и комбинации вышеперечисленного. Также жирные кислоты по изобретению могут составлять часть фармацевтических или нутрицевтических композиций в комбинации с другими активными ингредиентами. Применительно к целям настоящего изобретения термин "нутрицевтический" определен как соединение, которое принимается внутрь периодически во время питания или в качестве кормовой добавки и которое служит для профилактики или регрессирования заболеваний, в данном случае заболеваний, где этиология связана с изменениями липидов клеточной мембраны.

Применение жирных кислот по изобретению может быть выполнено любым способом, таким как, например, энтеральный (через пищеварительный тракт), пероральный (пилюли, капсулы, порошки, эмульсии, таблетки или сиропы), ректальный (суппозитории или клизмы), местный (кремы или пластыри), ингаляционный способ, парентеральная инъекция, внутривенная инъекция, внутримышечная инъекция или подкожная инъекция, в форме, указанной выше, или в любой фармацевтически приемлемой форме, такой как, например: метилы, этилы, фосфаты, другие радикалы сложноэфирного типа, простые эфиры, алкилы и т.п.

Таким образом, настоящее изобретение также относится к фармацевтической и/или нутрицевтической композиции, которая включает соединение Формулы I, где (а) и (b) могут принимать любое значение от 0 до 14, (Х) может быть замещен любым атомом или группой атомов с атомным/молекулярным весом от 4 до 200 Да, и (R) может быть замещен любым атомом или группой атомов с атомным/молекулярным весом от 1 до 200 Да, и, по меньшей мере, одно дополнительное соединение с терапевтической или эксципиентной активностью.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения этот эксципиент, составляющий смесь в комбинации с другими соединениями по изобретению, представляет собой альбумин, например: овальбумин, лактальбумин, природный или рекомбинантный альбумин человеческого, бычьего, мышиного или кроличьего происхождения, более предпочтительно человеческий сывороточный альбумин или бычий сывороточный альбумин. Таким образом, композиция, включающая жирную кислоту по изобретению и альбумин, эффективна для профилактики и лечения показаний, перечисленных выше, предпочтительно для индукции нейрорегенерации, профилактики и/или лечения поражений нервных волокон и/или профилактики и/или лечения боли. В предпочтительном варианте осуществления изобретения композиция включает OHOD или любое его производное, такое как, например, Na-OHOD, и альбумин.

Композиция, включающая жирную кислоту по изобретению и другой активный ингредиент, эффективна для профилактики и лечения показаний, перечисленных выше, предпочтительно для профилактики и/или лечения рака, когда активный ингредиент представляет собой противораковое соединение. В предпочтительном варианте осуществления изобретения композиция включает OHOD и/или Na-OHOD и противораковое соединение, выбранное, например, из: темозоломида, эрлотиниба, гемцитабина и цисплатина.

Другой аспект настоящего изобретения относится к косметическому, не терапевтическому, способу для улучшения кожных проявлений, включающему нанесение на кожу эффективного количества, по меньшей мере, одного фармацевтически или косметически приемлемого соединения Формулы I и/или его солей или производных, где (а) и (b) могут принимать любое значение от 0 до 14, (Х) может быть замещен любым атомом или группой атомов с атомным/молекулярным весом от 4 до 200 Да, и (R) может быть замещен любым атомом или группой атомов с атомным/молекулярным весом от 1 до 200 Да, выбранных из: спиртов, органических кислот, алкильных групп, аминогрупп, галогенов, алкилгалогенидов, алкилоксигрупп и меркаптогрупп.

Наконец, настоящее изобретение относится к способу профилактики и/или терапевтическому лечению заболеваний у людей и животных, где общая этиология связана со структурными и/или функциональными изменениями липидов клеточной мембраны, который включает введение пациенту терапевтически эффективного количества, по меньшей мере, одного фармацевтически приемлемого соединения Формулы I отдельно или в комбинации с другими соединениями, его солей или производных, где (а) и (b) могут принимать любое значение от 0 до 14, (Х) может быть замещен любым атомом или группой атомов с атомным/молекулярным весом от 4 до 200 Да, и (R) может быть замещен любым атомом или группой атомов с атомным/молекулярным весом от 1 до 200 Да, оба (Х) и (R) выбраны из: спиртов, органических кислот, алкильных групп, аминогрупп, галогенов, алкилгалогенидов, алкилоксигрупп и меркаптогрупп, исключая введение соединений Формулы I, где (R) представляет собой Н, и (Х) замещен OH, NH₂ или СН₃, для профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний и ожирения и для лечения рака легких, мозга или простаты.

Применительно к целям настоящего изобретения под термином «терапевтически эффективное количество» понимают количество, которое приводит к регрессу заболевания или предотвращает его без проявления отрицательных побочных эффектов, или, в случае когда вызваны такие эффекты, они приемлемы в соответствии с критериями фармацевтических регуляторных органов (в основном, где польза выше причиненного вреда; например, эпизоды тошноты, приемлемые у пациентов, больных раком с неблагоприятным прогнозом).

ОПИСАНИЕ ФИГУР

Фигура 1. Связывание белков проведения клеточного сигнала с клеточными мембранами. Периферические белки проведения сигнала (А, В и С) связываются с мембранами через один или несколько механизмов, таких как специфическое взаимодействие с мембранными липидами, электростатические взаимодействия и/или вставка гидрофобных участков в области с высокой предрасположенностью к образованию неламеллярных структур, опосредованному цис-мононенасыщенными липидами. Таким образом, α-производные цис-мононенасыщенных жирных кислот могут регулировать взаимодействие определенной мембраны и белков проведения клеточного сигнала.

Фигура 2. Профилактическое действие различных жирных кислот против развития опухоли. По горизонтали отложен тип жирной кислоты, применяемой для профилактики развития рака, и по вертикали отложен объем опухоли. Животные получали лечение до ин