Способы и промежуточные соединения

Способы и промежуточные соединения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА

[001] Данная заявка является заявкой PCT 12/430207, поданной 27 апреля 2009 г., являющейся частично продолжающей заявкой для заявки США № 11/506550, поданной 18 августа 2006 г., по которой испрашивается приоритет, согласно 35 U.S.C. 119(e), на основании заявок США №60/709964, поданной 19 августа 2005 г., и №60/810042, поданной 1 июня 2006 г., каждая из которых полностью включена в описание в качестве ссылки.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

[002] Данное изобретение касается способов и промежуточных соединений, направленных на получение ингибиторов протеазы, в частности ингибиторов серинпротеазы.

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[003] Заражение вирусом гепатита C ("HCV") является насущной медицинской проблемой человечества. HCV признан возбудителем заболевания для большинства случаев гепатита не A, не B, с установленным доминированием серотипа человека в 3%, в мире (A. Alberti et al., "Natural History of Hepatitis C", J. Hepatology, 31 (Suppl 1), pp. 17-24 (1999)). Почти четыре миллиона человек могут быть заражены в одних только Соединенных Штатах (M.J. Alter et al., "The Epidemiology of Viral Hepatitis in the United States", Gastroenterol. Clin. North Am., 23, pp. 437-455 (1994); M.J. Alter "Hepatitis C Virus Infection in the United States", J. Hepatology, 31 (Suppl. 1), pp. 88-91 (1999)).

[004] После первичного воздействия HCV приблизительно только у 20% зараженных людей развивается острый клинический гепатит, в то время, когда у других, как кажется, заражение разрешается самопроизвольно. Однако почти в 70% случаев вирус ведет к хронической инфекции, которая может сохраняться десятилетиями (S. Iwarson, "The Natural Course of Chronic Hepatitis", FEMS Microbiology Reviews, 14, pp. 201-204 (1994), D. Lavanchy, "Global Surveillance и Control of Hepatitis C", J. Viral Hepatitis, 6, pp. 35-47 (1999)). Длительная хроническая инфекция может привести к рецидивному и прогрессивно ухудшающемуся воспалительному заболеванию печени, которое часто ведет к более тяжелым болезненным состояниям, таким как цирроз печени и гепатоклеточная карцинома (M.C. Kew, "Hepatitis C и Hepatocellular Carcinoma", FEMS Microbiology Reviews, 14, pp. 211-220 (1994), I. Saito et al., "Hepatitis C Virus Infection is Associated with the Development of Hepatocellular Carcinoma", Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87, pp. 6547-6549 (1990)). К сожалению, существует не вполне эффективное лечение, позволяющее ослабление прогрессирования хронического HCV.

[005] Соединения, описанные как ингибиторы протеазы, и, в частности, ингибиторы серинпротеазы, полезные в лечении HCV-инфекции, раскрыты в WO 02/18369. Также в указанной публикации раскрыты способы и промежуточные соединения, предложенные для получения таких соединений, приводящие к рацемизации определенных стерических углеродных центров. См., например, страницы 223-22. Однако продолжает оставаться потребность в экономичных способах получения таких соединений.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[006] В одном из аспектов изобретение касается способов и промежуточных соединений, направленных на получение бициклического производного пирролидина формулы 1, полезного для получения ингибиторов протеазы

.

В формуле 1 R₃ означает кислотную защитную группу, которая может быть удалена в кислотных, щелочных условиях или условиях гидрогенизации. В кислотных условиях R₃ означает, например, трет-бутил; в щелочных условиях R₃ означает, например, метил или этил; в условиях гидрогенизации R₃ означает, например, бензил.

[007] Другой аспект изобретения включает способы и промежуточные соединения, направленные на получение соединения формулы 2, также полезные для получения ингибиторов протеазы

.

В формуле 2

R₄ означает H, необязательно замещенный алифатический радикал, необязательно замещенный циклоалифатический радикал, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный аралкил или необязательно замещенный гетероаралкил;

R'₄ означает H, необязательно замещенный алифатический радикал, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный аралкил или необязательно замещенный гетероаралкил; и

R'₅ означает необязательно замещенный алифатический радикал, необязательно замещенный циклоалифатический радикал, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный аралкил или необязательно замещенный гетероаралкил; или

R'₄ и R'₅ вместе с атомом, к которому присоединены, могут образовывать 3-7-членный необязательно замещенный циклоалифатический цикл.

[008] Описанные в описании способы и промежуточные соединения также полезны в способе получения ингибирующего протеазу соединения приведенной ниже формулы 3

.

В отношении формулы 3,

R₁ означает RW-, P₂-, P₃-L₂-P₂- или P₄-L₃-P₃-L₂-P₂-;

P₂- означает

P₃-L₂-P₂ означает

P₄-L₃-P₃-L₂-P₂ означает

W означает химическую связь, -CO-, -O-CO-, -NR^X-, -NR^X-CO-, -O- или -S-;

T означает -C(O)-, -O-C(O)-, -NHC(O)-, -C(O)C(O)- или -SO₂-;

R означает H, необязательно замещенный алифатический радикал, необязательно замещенный циклоалифатический радикал, необязательно замещенный гетероциклоалифатический радикал, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;

R₅ означает H, алифатический радикал, циклоалифатический радикал, гетероциклоалифатический радикал, арил или гетероарил; каждый из которых, за исключением H, необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбирают из группы J, где группа J включает галоген, циклоалифатический радикал, арил, гетероарил, алкокси, ароил, гетероароил, ацил, нитро, циано, амидо, амино, сульфонил, сульфинил, сульфанил, сульфокси, карбамид, тиокарбамид, сульфамоил, сульфамид, оксо, карбокси, карбамоил, циклоалифатический оксирадикал, гетероциклоалифатический оксирадикал, арилокси, гетероарилокси, аралкилокси, гетероарилалкокси, алкоксикарбонил, алкилкарбонилокси и гидрокси;

R₆ означает необязательно замещенный алифатический радикал, необязательно замещенный гетероалкил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный фенил; либо R₅ и R₆ вместе с атомами, к которым присоединены, могут образовывать 5-7-членный необязательно замещенный моноциклический гетероцикл или 6-12-членный необязательно замещенный бициклический гетероцикл, в котором каждый гетероциклический цикл необязательно содержит дополнительный гетероатом, выбранный из -O-, -S- или -NR^X-;

каждый из R₇ и R₇' независимо означает H, необязательно замещенный алифатический радикал, необязательно замещенный гетероалкил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный фенил; либо R₇ и R₇' вместе с атомом, к которому присоединены, могут образовывать 3-7-членный циклоалифатический или гетероциклоалифатический цикл; или

R₇ и R₆ вместе с атомами, к которым присоединены, могут образовывать 5-7-членный необязательно замещенный моноциклический гетероцикл, 5-7-членный необязательно замещенный моноцикл, арил, 6-12-членный необязательно замещенный бициклический гетероцикл или 6-12-членный необязательно замещенный бициклический арил, в котором каждый гетероциклический или арильный цикл необязательно содержит дополнительный гетероатом, выбранный из -O-, -S- или -NR^X-; либо

когда R₅ и R₆ вместе с атомами, к которым присоединены, образуют цикл, R₇ и циклическая система, образованная R₅ и R₆, могут образовывать 8-14-членную, необязательно замещенную, бициклическую конденсированную систему циклов, где бициклическая конденсированная система циклов может дополнительно конденсироваться с необязательно замещенным фенилом, образуя необязательно замещенную 10-16-членную трициклическую конденсированную систему циклов;

R₈ означает H или защитную группу;

R^X означает H, алифатический радикал, циклоалифатический радикал, (циклоалифатический)алифатический радикал, арил, аралифатический радикал, гетероциклоалифатический радикал, (гетероциклоалифатический)алифатический радикал, гетероарил, карбокси, сульфанил, сульфинил, сульфонил, (алифатический)карбонил, (циклоалифатический)карбонил, ((циклоалифатический)алифатический)карбонил, арилкарбонил, (аралифатический)карбонил, (гетероциклоалифатический)карбонил, ((гетероциклоалифатический)алифатический)карбонил, (гетероарил)карбонил или (гетероаралифатический)карбонил;

R₂ означает -(NH-CR₄'R₅'-C(O)-C(O))-NHR₄ или -(NH-CR₄'R₅'-CH(OH)-C(O))-NHR₄;

R₄ означает H, необязательно замещенный алифатический радикал, необязательно замещенный циклоалифатический радикал, необязательно замещенный гетероциклоалифатический радикал, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный аралкил или необязательно замещенный гетероаралкил; и

каждый из R₄' и R₅' независимо означает H, необязательно замещенный алифатический радикал, необязательно замещенный циклоалифатический радикал, необязательно замещенный гетероциклоалифатический радикал, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный аралкил, необязательно замещенный гетероаралкил или необязательно замещенный гетероаралкил; или R₄' и R₅' вместе с атомом, к которому присоединены, могут образовывать 3-7-членный необязательно замещенный циклоалифатический цикл.

[009] В некоторых вариантах осуществления способ получения соединений формулы 3 включает стадию карбоксилирования азабициклооктана формулы 6

,

где R' означает C_1-5алкил, приводящую к рацемической смеси цис- и транс-октагидроциклопента[c]пиррол-1-карбоновых кислот формулы 7

.

[0010] В некоторых вариантах осуществления каждый из P₂, P₃ и P₄ независимо означает химическую связь, H, необязательно замещенный алифатический радикал, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный алкокси, необязательно замещенный алкилсульфанил, необязательно замещенный аралкокси, необязательно замещенный аралкилсульфанил, необязательно замещенный моно- или диалкиламино, необязательно замещенный моно- или диариламино или необязательно замещенный моно- или дигетероариламино.

[0011] В некоторых вариантах осуществления каждый из L₂ и L₃ независимо означает химическую связь, -C(O)- или -SO₂-.

[0012] В некоторых вариантах осуществления R₅ означает

C_1-6алкил, C_3-10циклоалкил, C_3-10циклоалкил-C_1-12алкил, C_6-10арил, C_6-10арил-C_1-6алкил, C_3-10гетероциклил, C_6-10гетероциклил-C_1-6алкил, C_5-10гетероарил или C_5-10гетероарил-C_1-6алкил; каждый из которых необязательно замещен одним-тремя заместителями, каждый из которых независимо выбирают из группы J; и до трех алифатических углеродных атомов в R₅ независимо может быть заменено гетероатомом или группой, выбранной из O, NH, S, SO или SO₂, с образованием химически устойчивой конфигурации.

[0013] В некоторых дополнительных вариантах осуществления R₅ означает

[0014] В некоторых дополнительных вариантах осуществления R₇' означает H; R₇ означает C_1-6алкил, C_3-10циклоалкил, C_3-10циклоалкил-C_1-12алкил, C_6-10арил, C_6-10арил-C_1-6алкил, C_3-10гетероциклил, C_6-10гетероциклил-C_1-6алкил, C_5-10гетероарил или C_5-10гетероарил-C_1-6алкил; и R₁ является необязательно замещенным одним-тремя заместителями, каждый из которых независимо выбирают из группы J; и до трех алифатических углеродных атомов в R₁ может быть заменено гетероатомом или группой, выбранной из O, NH, S, SO или SO₂, с образованием химически устойчивой конфигурации.

[0015] В некоторых дополнительных вариантах осуществления R₇ означает

[0016] В некоторых дальнейших вариантах осуществления R₇ и R₇' вместе с атомом, к которому присоединены, образуют

[0017] В некоторых вариантах осуществления R означает C_6-10арил, C_6-10арил-C_1-12алифатический радикал, С_3-10циклоалкил, C_3-10циклоалкенил, C_3-10циклоалкил-C_1-12алифатический радикал, C_3-10циклоалкенил-C_1-12алифатический радикал, C_3-10гетероциклил, C_3-10гетероциклил-C_1-12алифатический радикал, C_5-10гетероарил или C_5-10гетероарил-C_1-12алифатический радикал; каждый из которых необязательно замещен одним-тремя заместителями, каждый из которых независимо выбирают из группы J.

[0018] В некоторых дополнительных вариантах осуществления R означает

[0019] В некоторых дальнейших вариантах осуществления R означает

[0020] В еще некоторых дополнительных вариантах осуществления R означает

и R₁₀ означает H, C_1-12алифатический радикал, C_6-10арил, C_6-10арил-C_1-12алифатический радикал, C_3-10циклоалкил, C_3-10циклоалкенил, C_3-10циклоалкил-C_1-12алифатический радикал, C_3-10циклоалкенил-C_1-12алифатический радикал, C_3-10гетероциклил, C_3-10гетероциклил-C_1-12алифатический радикал, C_5-10гетероарил или C_5-10гетероарил-C_1-12алифатический радикал.

[0021] В некоторых дальнейших вариантах осуществления R означает

[0022] В еще некоторых дополнительных вариантах осуществления R означает

[0023] В некоторых дополнительных вариантах осуществления R означает

[0024] В некоторых вариантах осуществления стадия карбоксилирования в способе получения соединений формулы 3 включает образование 2-аниона соединения формулы 6

в присутствии комплексообразователя и последующей обработки 2-аниона диоксидом углерода с получением рацемической смеси транс-/цис-октагидроциклопента[c]пиррол-1-карбоновых кислот формулы 7

[0025] В некоторых дополнительных вариантах осуществления 2-анион соединения формулы 6 получают обработкой соединения формулы 6 сильным литиевым основанием в присутствии комплексообразователя и апротонного растворителя.

[0026] В некоторых дальнейших вариантах осуществления основанием, используемым для получения 2-аниона, является втор-бутиллитий.

[0027] В некоторых дальнейших вариантах осуществления комплексообразователем, используемым для получения 2-аниона, является тетраметилэтилендиамин, тетраэтилэтилендиамин, тетраметил-1,2-циклогексилдиамин, спартеин или 3,7-ди(C_1-6алкил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан, такой как, например, 3,7-ди(н-пропил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан.

[0028] В некоторых дальнейших вариантах осуществления комплексообразователем является тетраметилэтилендиамин, тетраэтилэтилендиамин, тетраметил-1,2-циклогексилдиамин или 3,7-ди(C_1-6алкил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан.

[0029] В некоторых дальнейших вариантах осуществления комплексообразователем является D-спартеин.

[0030] В некоторых вариантах осуществления транс-/цис-соотношение в рацемической смеси соединений формулы 7 равно 1:2.

[0031] В некоторых вариантах осуществления транс-/цис-соотношение в рацемической смеси соединений формулы 7 равно 40:60.

[0032] В некоторых дальнейших вариантах осуществления транс-/цис-соотношение в рацемической смеси соединений формулы 7 равно 1:1.

[0033] В некоторых дальнейших вариантах осуществления транс-/цис-соотношение в рацемической смеси соединений формулы 7 равно 60:40.

[0034] В некоторых дальнейших вариантах осуществления транс-/цис-соотношение в рацемической смеси соединений формулы 7 равно 80:20.

[0035] В некоторых дальнейших вариантах осуществления транс-/цис-соотношение равно 90:10.

[0036] В некоторых дальнейших вариантах осуществления транс-/цис-соотношение выше, чем 98:2.

[0037] В некоторых других вариантах осуществления способ получения соединений формулы 3 дополнительно включает уравновешивание транс-/цис-смеси соединений формулы 7

в присутствии подходящего основания с получением преимущественно транс-/цис-рацемической кислоты формулы 8

где транс-/цис-соотношение выше, чем 80:20.

[0038] В некоторых других вариантах осуществления способ получения соединений формулы 3 дополнительно включает уравновешивание транс-/цис-смеси соединений смеси соединений формулы 7 в присутствии подходящего основания с получением преимущественно транс-/цис-рацемической кислоты формулы 8, где транс-/цис-соотношение выше, чем 90:10.

[0039] В некоторых других вариантах осуществления способ получения соединений формулы 3 дополнительно включает уравновешивание транс-/цис-смеси соединений смеси соединений формулы 7 в присутствии подходящего основания с получением преимущественно транс-/цис-рацемической кислоты формулы 8, где транс-/цис-соотношение выше, чем 98:2.

[0040] В некоторых дополнительных вариантах осуществления основанием, используемым для уравновешивания транс-/цис-смеси формулы 7, является гексаметилдисилазид лития, диизопропиламид лития или 2,2,6,6-тетраметилпиперидид лития.

[0041] В некоторых дополнительных вариантах осуществления основанием является гексаметилдисилазид лития.

[0042] В некоторых дополнительных вариантах осуществления основанием является втор-бутиллитий и комплексообразователем является 3,7-дипропил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан с образованием смеси рацемических транс-/цис-N-алкоксикарбонилоктагидроциклопента[c]пиррол-1-карбоновых кислот формулы 7, в которой транс-/цис-соотношение выше, чем 90:10.

[0043] В некоторых дополнительных вариантах осуществления транс-N-алкоксикарбонилоктагидроциклопента[c]пиррол-1-карбоновой кислотой является транс-N-трет-бутоксикарбонилоктагидроциклопента[c]пиррол-1-карбоновая кислота.

[0044] В некоторых других вариантах осуществления способ получения соединений формулы 3 дополнительно включает разделение рацемической транс-N-алкоксикарбонилоктагидроциклопента[c]пиррол-1-карбоновой кислоты с получением (1S,2S,3R)-транс-N-алкоксикарбонилоктагидроциклопента[c]пиррол-1-карбоновой кислоты.

[0045] В некоторых дополнительных вариантах осуществления разделение рацемической смеси соединений включает стадии i) образования соли с оптически активным основанием и ii) кристаллизации образовавшейся на стадии i) соли, что обеспечивает оптически активную соль формулы 9

.

[0046] В некоторых дополнительных вариантах осуществления оптически активным основанием, используемым в разделении рацемической смеси соединений, является (R)-α-аминоэтилбензол.

[0047] В некоторых дополнительных вариантах осуществления оптически активным основанием является (S)-1,2,3,4-тетрагидро-1-нафтиламин.

[0048] В некоторых дополнительных вариантах осуществления способ получения соединений формулы 3 к тому же включает стадии этерификации карбоновой кислоты формулы 9 соединением, содержащим R₃ группу; и удаления -COOR'-защитной группы с получением соединения формулы 1

,

где R₃ означает необязательно замещенный алкил или аралкил.

[0049] В некоторых дальнейших вариантах осуществления R₃ означает трет-бутил.

[0050] В некоторых вариантах осуществления способ получения соединений формулы 3 к тому же включает взаимодействие сложного аминоэфира формулы 1 с R₁COOH в присутствии связующего реагента с получением соединения формулы 1a.

[0051] В некоторых вариантах осуществления взаимодействие между сложным аминоэфиром формулы 1 и R₁COOH может быть выполнено к тому же в присутствии гистамина, глицина или лизина в дополнение к связующему агенту.

[0052] В некоторых дополнительных вариантах осуществления R₁ означает P₂-.

[0053] В некоторых дополнительных вариантах осуществления R₁ означает P₃-L₂-P₂-.

[0054] В некоторых дополнительных вариантах осуществления R₁ означает P₄-L₃-P₃-L₂-P₂-.

[0055] В некоторых дополнительных вариантах осуществления R₁ означает RW-.

[0056] В некоторых вариантах осуществления способ получения соединений формулы 3 к тому же включает стадии гидролиза сложноэфирной группы соединения формулы 1a, что приводит к карбоновой кислоте, и взаимодействия полученной таким образом карбоновой кислоты с соединением, содержащим R₂ группу, где R₂ означает -(NH-CR₄'R₅'-CH(OH)C(O))-NHR₄, в присутствии связующего реагента с получением соединения формулы 3.

[0057] В некоторых дополнительных вариантах осуществления R₄ означает H, необязательно замещенный алифатический радикал, необязательно замещенный циклоалифатический радикал, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный аралкил или необязательно замещенный гетероаралкил;

R₄' означает H, необязательно замещенный алифатический радикал, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный аралкил или необязательно замещенный гетероаралкил; и

R₅' означает H, необязательно замещенный алифатический радикал, необязательно замещенный циклоалифатический радикал, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный аралкил или необязательно замещенный гетероаралкил; или

R₄' и R₅' вместе с атомом, к которому присоединены, образуют 3-7-членный необязательно замещенный циклоалифатический цикл.

[0058] В некоторых дополнительных вариантах осуществления R₂ означает

[0059] Изобретение также касается способа получения соединения формулы 4

[0060] В некоторых вариантах осуществления способ получения соединений формулы 4 включает стадии

i) получения N-алкоксикарбонил-3-азабицикло[3.3.0]октана;

ii) образования 2-аниона N-алкоксикарбонил-3-азабицикло[3.3.0]октана в присутствии хелатирующего агента;

iii) обработки аниона со стадии ii) диоксидом углерода с получением цис-/транс-смеси N-алкоксикарбонилоктагидроциклопента[c]пиррол-1-карбоновых кислот;

iv) обработки смеси со стадии iii) сильным основанием с получением практически чистой транс-N-алкоксикарбонилоктагидроциклопента[c]пиррол-1-карбоновой кислоты;

v) образования соли карбоновой кислоты с оптически активным амином;

vi) кристаллизации соли;

vii) этерификации соли, полученной на стадии vi);

viii) удаления N-алкоксикарбонильной группы с получением сложного трет-бутилового эфира (1S,3aR,6aS)-трет-бутилоктагидроциклопента[c]пиррол-1-карбоксилата;

ix) взаимодействия бициклического сложного аминоэфира со стадии viii) с защищенной аминокислотой формулы 26

;

где Z означает аминозащитную группу, в присутствии связующего реагента с получением сложного амидоэфира формулы 27

;

x) удаления защитной группы Z из сложного амидоэфира со стадии ix) с получением аминосоединения формулы 28

;

xi) взаимодействия аминосоединения формулы 28 с защищенной аминокислотой формулы 29

в присутствии связующего реагента с получением трипептида формулы 30

;

xii) удаления защитной группы Z в трипептиде формулы 30 с получением свободного аминотрипептида формулы 31

;

xiii) взаимодействия аминотрипептида формулы 31 с пиразин-2-карбоновой кислотой в присутствии связующего реагента с получением сложного эфира амидтрипептида формулы 33

;

xiv) гидролиза сложноэфирной группы сложного эфира амидтрипептида формулы 33 с получением амидтрипептидной кислоты формулы 34

;

xv) взаимодействия амидтрипептидной кислоты формулы 34 с аминогидроксиамидом формулы 18

в присутствии связующего реагента с получением гидрокситетрапептида формулы 35 и

;

xvi) окисления гидроксигруппы формулы 35 с получением соединения формулы 4

[0061] В некоторых вариантах осуществления окисляющим реагентом, используемым на вышеуказанной стадии xvi), является гипохлорит натрия, и окисление выполняют в присутствии свободного радикала 2,2,6,6-тетраметилпиперидинилокси (TEMPO).

[0062] В некоторых других вариантах осуществления окисляющим реагентом, используемым на вышеуказанной стадии xvi), является 1,1-дигидро-1,1,1-триацетокси-1,2-бензойодоксол-3(1H)-он.

[0063] В некоторых дополнительных вариантах осуществления способ к тому же включает растворение соединения формулы 4 в органическом растворителе с получением раствора указанного соединения и затем добавление кислоты к раствору. Подходящим органическим растворителем может быть любой растворитель, в котором растворяется соединение формулы 4, например метиленхлорид Кислотой может являться любая кислота, неорганическая или органическая, например уксусная кислота или пропионовая кислота.

[0064] В некоторых дальнейших вариантах осуществления способ к тому же включает концентрирование раствора соединения формулы 4 с получением соединения в твердой форме. Таким способом концентрирования может быть, например, отделение растворителя перегонкой при пониженном давлении (например, вакуум) путем естественного испарения растворителя. Твердая форма, в которой получают соединение формулы 4, может быть, например, кристаллической или полукристаллической, и может быть большей чистоты, чем до растворения в органическом растворителе и последующей концентрации в кислой среде.

[0065] В связи с этим изобретение также касается способа очистки соединения формулы 4

[0066] В некоторых вариантах осуществления способ включает первоначальное растворение соединения формулы 4 в органическом растворителе с получением раствора указанного соединения, добавление кислоты к раствору соединения формулы 4 и затем концентрирование раствора соединения формулы 4 с получением соединения в твердой форме. Примеры подходящих органических растворителей, кислот и твердых форм приведены выше.

[0067] Кроме того, изобретение касается соединений формулы Ia

,

где R₁ означает P₂-;

P₂- означает

R₅ означает H, алифатический радикал, циклоалифатический радикал, гетероциклоалифатический радикал, арил или гетероарил; каждый из которых, за исключением H, необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбирают из группы J, включающей галоген, циклоалифатический радикал, арил, гетероарил, алкокси, ароил, гетероароил, ацил, нитро, циано, амидо, амино, сульфонил, сульфинил, сульфанил, сульфокси, карбамид, тиокарбамид, сульфамоил, сульфамид, оксо, карбокси, карбамоил, циклоалифатический оксирадикал, гетероциклоалифатический оксирадикал, арилокси, гетероарилокси, аралкилокси, гетероарилалкокси, алкоксикарбонил, алкилкарбонилокси и гидрокси;

R₆ означает необязательно замещенный алифатический радикал, необязательно замещенный гетероалкил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный фенил; либо R₅ и R₆ вместе с атомами, к которым присоединены, могут образовывать 5-7-членный необязательно замещенный моноциклический гетероцикл или 6-12-членный необязательно замещенный бициклический гетероцикл, в котором каждый гетероциклический цикл необязательно содержит дополнительный гетероатом, выбранный из -O-, -S- или -NR^X-;

R^X означает H, алифатический радикал, циклоалифатический радикал, (циклоалифатический)алифатический радикал, арил, аралифатический радикал, гетероциклоалифатический радикал, (гетероциклоалифатический)алифатический радикал, гетероарил, карбокси, сульфанил, сульфинил, сульфонил, (алифатический)карбонил, (циклоалифатический)карбонил, ((циклоалифатический)алифатический)карбонил, арилкарбонил, (аралифатический)карбонил, (гетероциклоалифатический)карбонил, ((гетероциклоалифатический)алифатический)карбонил, (гетероарил)карбонил или (гетероаралифатический)карбонил;

R₈ означает H или защитную группу и

R₃ означает необязательно замещенный алкил.

[0068] В некоторых вариантах осуществления R₃ означает трет-бутил.

[0069] В некоторых других вариантах осуществления P₂- означает

[0070] В некоторых дополнительных вариантах осуществления P₂- означает

[0071] Изобретение также касается соединений вышеуказанной формулы 1a, в которой

R₁ означает P₃-L₂-P₂-;

P₃-L₂-P₂- означает

R₅ означает H, алифатический радикал, циклоалифатический радикал, гетероциклоалифатический радикал, арил или гетероарил, каждый из которых, за исключением H, необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбирают из группы J, включающей галоген, циклоалифатический радикал, арил, гетероарил, алкокси, ароил, гетероароил, ацил, нитро, циано, амидо, амино, сульфонил, сульфинил, сульфанил, сульфокси, карбамид, тиокарбамид, сульфамоил, сульфамид, оксо, карбокси, карбамоил, циклоалифатический оксирадикал, гетероциклоалифатический оксирадикал, арилокси, гетероарилокси, аралкилокси, гетероарилалкокси, алкоксикарбонил, алкилкарбонилокси и гидрокси;

R₆ означает необязательно замещенный алифатический радикал, необязательно замещенный гетероалкил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный фенил; либо R₅ и R₆ вместе с атомами, к которым присоединены, могут образовывать 5-7-членный необязательно замещенный моноциклический гетероцикл или 6-12-членный необязательно замещенный бициклический гетероцикл, в котором каждый гетероциклический цикл необязательно содержит дополнительный гетероатом, выбранный из -O-, -S- или -NR^X-;

R₇ означает H, необязательно замещенный алифатический радикал, необязательно замещенный гетероалкил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный фенил; либо

R₇ и R₆ вместе с атомами, к которым присоединены, могут образовывать 5-7-членный необязательно замещенный моноциклический гетероцикл, 5-7-членный необязательно замещенный моноциклический арил, 6-12-членный необязательно замещенный бициклический гетероцикл или 6-12-членный необязательно замещенный бициклический арил, в котором каждый гетероциклический или арильный цикл необязательно содержит дополнительный гетероатом, выбранный из -O-, -S- или -NR^X-; либо

когда R₅ и R₆ вместе с атомами, к которым присоединены, образуют цикл, R₇ и циклическая система, образованная R₅ и R₆, могут образовывать 8-14-членную необязательно замещенную бициклическую конденсированную систему циклов, где бициклическая конденсированная система циклов может дополнительно конденсироваться с необязательно замещенным фенилом, образуя необязательно замещенную 10-16-членную трициклическую конденсированную систему циклов;

R^X означает H, алифатический радикал, циклоалифатический радикал, (циклоалифатический)алифатический радикал, арил, аралифатический радикал, гетероциклоалифатический радикал, (гетероциклоалифатический)алифатический радикал, гетероарил, карбокси, сульфанил, сульфинил, сульфонил, (алифатический)карбонил, (циклоалифатический)карбонил, ((циклоалифатический)алифатический)карбонил, арилкарбонил, (аралифатический)карбонил, (гетероциклоалифатический)карбонил, ((гетероциклоалифатический)алифатический)карбонил, (гетероарил)карбонил или (гетероаралифатический)карбонил;

R₈ означает H или защитную группу и

R₃ означает необязательно замещенный алкил.

[0072] В некоторых вариантах осуществления R₃ означает трет-бутил.

[0073] В некоторых вариантах осуществления P₃-L₂-P₂- означает

[0074] В некоторых вариантах осуществления P₃-L₂-P₂- означает

[0075] Также в рамки объема данного изобретения входят соединения 3,7-дипропил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонана и 3,7-дипропил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-она.

[0076] В одном из аспектов изобретение включает способ получения рацемической смеси цис- и транс-октагидроциклопента[c]пиррол-1-карбоновых кислот формулы 7

,

включающий стадию карбоксилирования азабициклооктана формулы 6

,

где R' означает C_1-5алкил.

[0077] В одном из вариантов осуществления стадия карбоксилирования включает образование 2-аниона соединения формулы 6

в присутствии комплексообразователя и обработку 2-аниона диоксидом углерода с получением рацемической смеси транс-/цис-октагидроциклопента[c]пиррол-1-карбоновых кислот формулы 7

[0078] В другом варианте осуществления 2-анион получают обработкой соединения формулы 6 сильным литиевым основанием в присутствии комплексообразователя и апротонного растворителя.

[0079] В дополнительном варианте осуществления основанием является втор-бутиллитий.

[0080] В дополнительном варианте осуществления комплексообразователем является тетраметилэтилендиамин, тетраэтилэтилендиамин, тетраметил-1,2-циклогексилдиамин, спартеин или 3,7-дипропил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан.

[0081] В одном из вариантов осуществления комплексообразователем является тетраметилэтилендиамин, тетраэтилэтилендиамин, тетраметил-1,2-циклогексилдиамин или 3,7-дипропил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан.

[0082] В одном из вариантов осуществления транс-/цис-соотношение равно 1:1.

[0083] В другом варианте осуществления транс-/цис-соотношение равно 60:40.

[0084]