Фармацевтические комбинации, включающие производные пиридо [4,3-d]пиримидина в качестве ингибитора hsp90 и ингибитора her2

Фармацевтические комбинации, включающие производные пиридо [4,3-d]пиримидина в качестве ингибитора hsp90 и ингибитора her2

Иллюстрации

Показать все

Реферат

В настоящей заявке испрашивается приоритет в связи с европейской заявкой номер 08170255.7, поданной 28 ноября 2008 г., и заявкой номер 08170261.5, поданной 28 ноября 2008 г., содержание которых включено в настоящее описание в качестве ссылок.

Предпосылки создания настоящего изобретения

Область, к которой относится настоящее изобретение

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей ингибитор HSP90 и один или более фармацевтически активных агентов, например ингибитор HER2, и к применению такой композиции для лечения заболевания, включающего пролиферативные заболевания.

Ближайший предшествующий уровень техники

Несмотря на множество способов лечения пролиферативных заболеваний у пациентов, все еще существует необходимость в эффективных и безопасных антипролиферативных агентах и в их применении в комбинированной терапии.

Белок теплового шока 90 (HSP90) известен в качестве противоопухолевой мишени. HSP90 является универсальным, широко распространенным (1-2% общего клеточного белка), незаменимым белком, который проявляет функцию молекулярного шаперона (телохранителя) для обеспечения конформационной стабильности, формы и функции белков-клиентов.

Среди белков стрессов белок HSP90 является уникальным, так как он не требуется для биогененеза большинства полипептидов (Nathan и др., 1997). К его клеточным мишеням, так называемым белкам-клиентам, относятся к конформацинно лабильные белки передачи сигнала, которые играют главную роль в контроле роста, выживания клеток и развития тканей (Pratt и Toft, 2003). Ингибирование АТФазной активности HSP90 приводит к нарушению взаимодействия HSP90 с белками-клиентами и в результате к их деградации по убиквитин-протеасомному пути. Подгруппа белков-клиентов HSP90, таких как Raf, АКТ, фосфо-АКТ и CDK4, являются онкогенными сигнальными молекулами, которые принимают активное участие в росте, дифференциации и апоптозе клеток, то есть в процессах, которые играют важную роль в опухолевых клетках. Предполагают, что деградация одного или множества онкобелков оказывает противоопухолевый эффект, который наблюдается при действии ингибиторов HSP90.

Семейство шаперонов HSP90 включает четыре члена: HSP90α и HSP90β, которые оба локализованы в цитозоле, GRP94 в эндоплазматическом ретикулуме и TRAP1 в митохондриях (Csermely и др., 1998). HSP90 является самым распространенным клеточным шапероном, который составляет приблизительно 1-2% общего белка (Jakob и Buchner, 1994).

Шапероны HSP90, которые содержат консервативный АТФ-связывающий участок в N-концевом домене (Chene, 2002), принадлежат к немногочисленному подсемейству АТФаз, известных в качестве ДНК гиразы, HSP90, гистидинкиназы и подсемейству MutL (GHKL) (Dutta и Inouye, 2000). Активность шаперонов HSP90 (сворачивание) зависит от их АТФазной активности, которая является низкой для выделенного фермента. Однако было установлено, что АТФазная активность HSP90 повышается после его ассоциации с белками, названными ко-шаперонами (Kamal et al., 2003). Следовательно, in vivo белки HSP90 действуют в виде субъединиц в составе крупного динамического белкового комплекса. HSP90 играет важную роль в выживаемости эукариотических клеток и сверхэкспрессируется во множестве опухолей.

Краткое изложение сущности изобретения

Неожиданно было установлено, что комбинация, включающая по крайней мере один ингибитор HSP90 и по крайней мере один ингибитор HER2, например, как определено ниже, оказывает положительное действие на пролиферативные заболевания, включая, но не ограничиваясь только ими, например, солидные опухоли, например рак молочной железы.

Фармацевтическая комбинация по настоящему изобретению включает компоненты (а) и (б), где компонент (а) обозначает ингибитор HSP90 формулы (I)

или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, где

R^a выбирают из группы, включающей (1) водород, (2) галоген, (3) гидроксил, (4) С₁-C₆алкоксигруппу, (5) тиол, (6) C₁-С₆алкилтиол, (7) замещенный или незамещенный C₁-С₆алкил, (8) аминогруппу или замещенную аминогруппу, (9) замещенный или незамещенный арил, (10) замещенный или незамещенный гетероарил и (11) замещенный или незамещенный гетероциклил,

R выбирают из группы, включающей (1) водород, (2) замещенный или незамещенный C₁-С₆алкил, (3) замещенный или незамещенный С₂-С₆алкенил, (4) замещенный или незамещенный С₂-С₆алкинил, (5) замещенный или незамещенный С₃-С₇циклоалкил, (6) замещенный или незамещенный С₅-С₇циклоалкенил, (7) замещенный или незамещенный арил, (8) замещенный или незамещенный гетероарил и (9) замещенный или незамещенный гетероциклил,

R^b выбирают из группы, включающей (1) замещенный или незамещенный С₃-С₇циклоалкил, (2) замещенный или незамещенный С₅-С₇циклоалкенил, (3) замещенный или незамещенный арил, (4) замещенный или незамещенный гетероарил и (5) замещенный или незамещенный гетероциклил, и

при условии, что если R^a обозначает аминогруппу, то R^b не обозначает фенил, 4-алкилфенил, 4-алкоксифенил или 4-галогенфенил, или ингибитор HSP90 формулы (D),

где каждый R независимо обозначает необязательный заместитель и R₃ обозначает карбоксамид, а компонент (б) обозначает ингибитор HER2.

Соединение формулы (I) можно смешивать с ингибитором HER2 в фармацевтически приемлемом носителе. Согласно способу лечения пролиферативных заболеваний эффективное количество соединения формулы (I) можно вводить пациенту, нуждающемуся в указанном лечении, в комбинации с ингибитором HER2 совместно или раздельно, одновременно или последовательно.

Краткое описание фигур

На фиг.1 показано действие соединения I, этиламида (5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты, другое название AUY922, в комбинации с трастузумабом на модели ксенотрансплантата рака молочной железы ВТ-474.

Подробное описание настоящего изобретения

В предпочтительных вариантах настоящего изобретения предлагаются соединения формулы (III) в качестве первого фармацевтического компонента, ингибитора HSP90, в комбинации с ингибитором HER2 в качестве второго фармацевтического компонента

или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемая соль или пролекарство, где

R^a выбирают из группы, включающей (1) водород, (2) галоген, (3) гидроксил, (4) C₁-С₆алкоксигруппу, (5) тиол, (6) C₁-С₆алкилтиол, (7) замещенный или незамещенный C₁-С₆алкил, (8) аминогруппу или замещенную аминогруппу, (9) замещенный или незамещенный арил, (10) замещенный или незамещенный гетероарил и (11) замещенный или незамещенный гетероциклил,

R⁴ обозначает водород или замещенный или незамещенный C₁-С₆алкил,

R⁵ обозначает водород, алкил, алкоксигруппу или галоген,

каждый из R⁶, R⁷, R⁸ и R⁹ независимо выбирают из группы, включающей водород, алкил, алкоксигруппу, галоген, замещенный или незамещенный арил и замещенный или незамещенный гетероарил, или

их стереоизомера, таутомера, фармацевтически приемлемой соли или пролекарства, и при условии, что если R^a обозначает аминогруппу и R⁶, R⁷, R⁸ и R⁹ обозначают водород, то R⁵ не обозначает водород, алкил, алкоксигруппу или галоген.

В некоторых вариантах предлагаются соединения формулы (IIIa)

или их стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемая соль или пролекарство, где R^a, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ и R⁹ имеют значения, предпочтительно как определено в формуле (III) и при условии, что если R^a обозначает аминогруппу и R⁶, R⁷, R⁸ и R⁹ обозначают водород, то R⁵ не обозначает водород, алкил, алкоксигруппу или галоген.

В других вариантах R^a обозначает водород.

В некоторых вариантах R^a обозначает замещенный или незамещенный C₁-С₆алкил.

В других вариантах R^a обозначает C₁-С₆алкил или галоген(С₁-С₆)алкил. В некоторых из указанных вариантов R^a обозначает метил.

В еще одном варианте R⁴ выбирают из группы, включающей водород, бензил, 1-(4-метоксифенил)этил, метил, 3-аминопропил и 2-метил-2-морфолинопропил. В других вариантах R выбирают из группы, включающей метил, этил, аллил, 3-метибутил и изобутил.

В одном варианте R⁵ обозначает водород или фтор. В некоторых объектах R⁵ обозначает фтор.

В некоторых вариантах R⁵ обозначает метил или метоксигруппу.

В других вариантах R⁷, R⁸ и R⁹ каждый обозначает водород. В некоторых вариантах R⁶ обозначает арил или гетероарил, замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, алкоксигруппу, алкил, аминогруппу, алкиламиногруппу, галогеналкил и галогеналкоксигруппу.

В других вариантах R⁶ выбирают из группы, включающей замещенный арил и замещенный гетероарил, где указанные арил и гетероарил выбирают из группы, включающей фуранил, пирролил, фенил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, пиразолил, имидазолил, триазолил, индолил, оксадиазол, тиадиазол, хинолинил, изохинолинил, изоксазолил, оксазолил, тиазолил и тиенил. В некоторых объектах вышеупомянутые группы замещены одним или двумя заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, алкоксигруппу, алкил, аминогруппу, алкиламиногруппу, галогеналкил и галогеналкоксигруппу.

В некоторых вариантах R⁶ выбирают из группы, включающей (2-гидроксиэтиламино)пиразин-2-ил, 1Н-пиразол-4-ил, 1 -метил- 1Н-пиразол-4-ил, 2-(5-метилпиридин-2-ил)фенил, 2,3-дифторфенил, 2,3-диметоксифенил, 2,4-дифторфенил, 2,4-диметоксифенил, 2,4-диметоксипиримидин-5-ил, 2,5-дифторфенил, 2,6-дифторфенил, 2,6-диметилпиридин-3-ил, 2-ацетамидофенил, 2-аминокарбонилфенил, 2-аминопиримидин-5-ил, 2-хлор-4-метоксипиримидин-5-ил, 2-хлор-5-фторпиридин-3-ил, 2-хлорфенил, 2-хлорпиридин-3-ил, 2-хлорпиридин-4-ил, 2-дифтор-3-метоксифенил, 2-этилфенил, 2-этокситиазол-4-ил, 2-фтор-3-метоксифенил, 2-фтор-3-метилфенил, 2-фтор-4-метилфенил, 2-фтор-5-метоксифенил, 2-фтор-5-метилфенил, 2-фторфенил, 2-фторпиридин-3-ил, 2-гидроксиметил-3-метоксифенил, 2-гидроксиметилфенил, 2-изохинолин-4-ил, 2-метокси-5-трифторметилфенил, 2-метоксифенил, 2-метоксипиридин-3-ил, 2-метоксипиримидин-4-ил, 2-метокситиазол-4-ил, 2-метилфенил, 2-метилпиридин-3-ил, 2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил, 2-феноксифенил, 2-пиридин-3-ил, 2-пиримидин-5-ил, 2-трифторметоксифенил, 3,4-диметоксифенил, 3,5-диметилизоксазол-4-ил, 3,6-диметилпиразин-2-ил, 3-ацетамидофенил, 3-аминокарбонилфенил, 3-бромфенил, 3-хлорпиразин-2-ил, 3-цианофенил, 3-диметиламинофенил, 3-этоксифенил, 3-этил-4-метилфенил, 3-этинилфенил, 3-фтор-6-метоксипиридин-2-ил, 3-фторфенил, 3-фторпиразин-2-ил, 3-метансульфонамидофенил, 3-метоксикарбонилфенил, 3-метоксифенил, 3-метоксипиразин-2-ил, 3-метил-3Н-имидазо[4,5-b]пиразин-5-ил, 3-метилфенил, 3-метилпиридин-2-ил, 3-трифторметоксифенил, 3-трифторметилфенил, 4,5-диметоксипиримидин-2-ил, 4-амино-5-фторпиримидин-2-ил, 4-хлор-2,5-диметоксифенил, 4-хлор-2-фторфенил, 4-хлор-2-метокси-5-метилфенил, 4-хлорпиридин-3-ил, 4-дифтор-2-метилфенил, 4-этокси-5-фторпиримидин-2-ил, 4-этоксипиримидин-2-ил, 4-этоксипиримидин-5-ил, 4-этил-1Н-пиразол-3-ил, 4-фтор-2-метоксифенил, 4-фтор-2-метилфенил, 4-фторфенил, 4-метокси-5-метилпиримидин-2-ил, 4-метоксипиридин-3-ил, 4-метоксипиримидин-2-ил, 4-метоксипиримидин-5-ил, 4-метилфенил, 4-метилпиридин-2-ил, 4-метилпиридин-3-ил, 4-пирролидин-1-илпиримидин-2-ил, 5,б-диметоксипиразин-2-ил, 5-ацетилтиофен-2-ил, 5-амино-6-этоксипиразин-2-ил, 5-амино-6-метокси-3-метилпиразин-2-ил, 5-амино-6-метоксипиридин-2-ил, 5-хлор-4-метоксипиримидин-2-ил, 5-хлор-6-метоксипиразин-2-ил, 5-диметиламино-6-метоксипиразин-2-ил, 5-фтор-2-метоксифенил, 5-фтор-4-метоксипиримидин-2-ил, 5-фтор-6-метоксипиразин-2-ил, 5-фторпиридин-2-ил, 5-метоксипиридин-3-ил, 5-метокситиофен-2-ил, 5-трифторметилпиримидин-2-ил, 6-ацетилпиридин-2-ил, 6-хлорпиразин-2-ил, 6-этоксипиразин-2-ил, 6-этоксипиридин-2-ил, 6-фторпиридин-2-ил, 6-фторпиридин-3-ил, 6-гидроксипиридин-2-ил, 6-метокси-5-метиламинопиразин-2-ил, 6-метокси-5-метилпиразин-2-ил, 6-метоксипиразин-2-ил, 6-метоксипиридин-2-ил, 6-метоксипиридин-3-ил, 6-метиламинопиразин-2-ил, 6-метилпиридин-2-ил, 5-амино-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиразин-2-ил и 6-трифторметилпиридин-2-ил.

Подробное описание настоящего изобретения

Для лучшего понимания сущности изобретения использованы следующие определения.

Термин «алкил» или «незамещенный алкил» обозначает насыщенные углеводородные группы, которые не содержат гетероатомов. Указанный термин включает алкильные группы с прямой цепью, такие как метил, этил, пропил бутил, пентил, гексил, гептил, октил, нонил, децил, ундецил, додецил и т.п. Термин также включает изомеры алкильных групп с прямой цепью, включая, но не ограничиваясь только ими, например -СН(СН₃)₂, -СH(CH₃)(CH₂CH₃), -СН(СН₂СН₃)₂, -С(СН₃)₃, -С(СН₂СН₃)₃, -СН₂СН(СН₃)₂, -СН₂СН(СН₃)(СН₂СН₃), -СН₂СН(СН₂СН₃)₂, -СН₂С(СН₃)₃, -СН₂С(СН₂СН₃)₃, -СН(СН₃)СН(СН₃)(СН₂СН₃), -СН₂СН₂СН(СН₃)₂, -СН₂СН₂СН(СН₃)(СН₂СН₃), -СН₂СН₂СН(СН₂СН₃)₂, -СН₂СН₂С(СН₃)₃, -СН₂СН₂С(СН₂СН₃)₃, -СН(СН₃)СН₂СН(СН₃)₂, -СН(СН₃)СН(СН₃)СН(СН₃)₂, -СН(СН₂СН₃)СН(СН₃)СН(СН₃)(СН₂СН₃) и т.п.

Термин «алкильные группы» включает первичные алкильные группы, вторичные алкильные группы и третичные алкильные группы. Предпочтительно алкильные группы включают алкильные группы с прямой и разветвленной цепью, содержащие от 1 до 12, от 1 до 6 или от 1 до 3 атомов углерода.

Термин «алкилен» или «незамещенный алкилен» обозначает остатки, которые описаны для «алкила», но имеющие две точки присоединения. Примеры алкиленовых групп включают этилен (-СН₂СН₂-), пропилен (-СН₂СН₂СН₂-) и диметилпропилен (-СН₂С(СН₃)₂СН₂-).

Термин «алкенил» или «незамещенный алкенил» обозначает углеводородные радикалы с прямой и разветвленной цепью, содержащие одну или более углерод-углеродных двойных связей и от 2 до приблизительно 20 атомов углерода. Предпочтительно алкенильные группы содержат от 2 до 12 или от 2 до 6 атомов углерода.

Термин «алкинил» или «незамещенный алкинил» обозначает углеводородные радикалы с прямой и разветвленной цепью, содержащие одну или более углерод-углеродных тройных связей и от 2 до приблизительно 20 атомов углерода. Предпочтительно алкинильные группы содержат от 2 до 12 или от 2 до 6 атомов углерода.

Термин «циклоалкил» или «незамещенный циклоалкил» обозначает моно- или полициклический алкильный заместитель. Примеры циклоалкильных групп включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил. Предпочтительно циклоалкильные группы содержат от 3 до 7 атомов углерода.

Термин «циклоалкенил» или «незамещенный циклоалкенил» обозначает моно- или полициклический алкильный заместитель, содержащий в цикле по крайней мере одну углерод-углеродную двойную связь. Предпочтительно циклоалкенильные группы содержат от 5 до 7 атомов углерода и включают циклопентенил и циклогексенил.

Термин «замещенный алкил» обозначает алкильную группу, как определено выше, в которой одна или более связей с атомом (атомами) углерода или водорода заменена на связь с не-водородными или не-углеродными атомами, такими как, но не ограничиваясь только ими, атом галогена, такой как F, Cl, Вr и I, атом кислорода в группах, таких как гидроксигруппы, алкоксигруппы, арилоксигруппы и эфирные группы, атом серы в группах, таких как тиол, алкил- и арилсульфид, сульфон, сульфонил и сульфоксид, атом азота в группах, таких как аминогруппа, амидогруппа, алкиламиногруппа, ариламиногруппа, алкилариламиногруппа, диариламиногруппа, N-оксиды, имиды и енамины. Замещенные алкильные группы также включают группы, в которых одна или более связей с атомом (атомами) углерода или водорода заменена на связь более высокого порядка (например, двойную или тройную связь) с гетероатомом, таким как кислород в оксогруппе, карбонильной группе, карбоксигруппе и эфирных группах, или с атомом азота в группах, таких как имины, оксимы, гидразоны и нитрилы. Замещенные алкильные группы также включают группы, в которых одна или более связей с атомом (атомами) углерода или водорода заменена на связь с арилом, гетероарилом, гетероциклилом, циклоалкилом или циклоалкенилом. Предпочтительные замещенные алкильные группы включают, среди прочих, группы, в которых одна или более связей с атомом углерода или водорода заменена на одну или более связей с фтором, хлором или бромом. Другие предпочтительные замещенные алкильные группы обозначают трифторметильную группу и другие алкильные группы, которые содержат трифторметильную группу. Другие предпочтительные замещенные алкильные группы включают группы, в которых одна или более связей с атомом углерода или водорода заменена на связь с атомом кислорода, то есть замещенная алкильная группа содержит гидроксигруппу, алкоксигруппу или арилоксигруппу. Другие предпочтительные замещенные алкильные группы включают группы, которые содержат аминогруппу или замещенную или незамещенную алкиламиногруппу, ариламиногруппу, гетероциклиламиногруппу. Другие предпочтительные замещенные алкильные группы включают группы, в которых одна или более связей с атомом (атомами) углерода или водорода заменена на связь с арильной, гетероарильной, гетероциклильной или циклоалкильной группой. Примеры замещенного алкила включают -(CH₂)₃NH₂, -(СН₂)₃NН(СН₃), -(СН₂)₃NH(СН₃)₂, -CH₂C(=CH₂)CH₂NH₂, -CH₂C(=O)CH₂NH₂, -СН₂S(=O)₂СН₃, -CH₂OCH₂NH₂, -СН₂СO₂Н. Примеры заместителей замещенного алкила включают -СН₂ОН, -ОН, -ОСН₃, -ОС₂Н₅, -ОСF₃, -ОС(=O)СН₃, -OC(=O)NH₂, -ОС(=O)N(СН₃)₂, -CN, -NO₂, -С(=O)СН₃, -СO₂Н, -СO₂СН₃, -CONH₂, -NH₂, -N(CH₃)₂, -NНSO₂СН₃, -NHCOCH₃, -NHC(=O)OCH₃, -NHSO₂CH₃, -SO₂СН₃, -SO₂NH₂ и галоген.

Термин «замещенный алкенил» имеет аналогичное значение по отношению к незамещенному алкенилу, так же как замещенный алкил имеет значение по отношению к незамещенному алкилу. Замещенные алкенильные группы включают алкенильные группы, в которых не-углеродный или не-водородный атом присоединен к другому атому углерода через углеродную двойную связь, и такие алкенильные группы, в которых один из не-углеродных или не-водородных атомов присоединен к атому углерода, который не участвует в образовании двойной связи с другим атомом углерода.

Термин «замещенный алкинил» имеет аналогичное значение по отношению к незамещенному алкинилу, такое же как замещенный алкил имеет значение по отношению к незамещенному алкилу. Замещенные алкинильные группы включают алкинильные группы, в которых не-углеродный или не-водородный атом присоединен к другому атому углерода через углеродную тройную связь, и такие алкинильные группы, в которых один из не-углеродных или неводородных атомов присоединен к атому углерода, который не участвует в образовании тройной связи с другим атомом углерода.

Термин «замещенный циклоалкил» имеет аналогичное значение по отношению к незамещенному циклоалкилу, так же как замещенный алкил имеет значение по отношению к незамещенному алкилу.

Термин «замещенный циклоалкенил» имеет аналогичное значение по отношению к незамещенному циклоалкенилу, так же как замещенный алкил имеет значение по отношению к незамещенному алкилу.

Термин «арил» или «незамещенный арил» обозначает моноциклические и полициклические ароматические группы, которые не содержат гетероатомов в цикле. Указанные группы содержат от 6 до 14 атомов углерода, но предпочтительно 6 атомов. Примеры арильных остатков, которые используют в качестве заместителей в соединениях по настоящему изобретению, включают фенил, нафтил и т.п.

Термин «аралкил» или «арилалкил» обозначает алкильную группу, замещенную арильной группой, как определено выше. Обычно аралкильные группы, использованные в соединениях по настоящему изобретению, содержат от 1 до 6 атомов углерода, в составе алкильного фрагмента аралкильной группы. Замещенные аралкильные группы, использованные в соединениях по настоящему изобретению, включают, например, бензил и т.п. Термин «гетероарилалкил» или «гетероаралкил» обозначает алкильную группу, замещенную гетероарильной группой, как определено выше. Обычно гетероарилалкильные группы, использованные в соединениях по настоящему изобретению, содержат от 1 до 6 атомов углерода, в составе алкильного фрагмента гетероаралкильной группы. Замещенные гетероарилалкильные группы, использованные в соединениях по настоящему изобретению, включают, например, пиколил и т.п.

Термин «алкоксигруппа» обозначает группу формулы R²⁰O-, где R²⁰ обозначает С₁-С₇алкил или замещенный алкил. В некоторых вариантах R²⁰ обозначает C₁-С₆алкил. Примеры алкоксигрупп включают метоксигруппу, этоксигруппу, трет-бутоксигруппу, трифторметоксигруппу и т.п.

Термин «аминогруппа» обозначает группу формулы -NH₂.

Термин «замещенная аминогруппа» обозначает группу формулы -NR⁶⁰R⁶¹, где R⁶⁰ и R⁶¹ независимо выбирают из группы, включающей водород, алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, арил, замещенный арил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероциклил, замещенный гетероциклил, -SO₂-алкил, -SO₂-замещенный алкил, и где R⁶⁰ и R⁶¹ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическую или замещенную гетероциклическую группу, при условии, что R⁶⁰ и R⁶¹ оба не обозначают водород. Если R⁶⁰ обозначает водород и R⁶¹ обозначает алкил, то замещенная аминогруппа в данном контексте обозначает алкиламиногруппу. Если R⁶⁰ и R⁶¹ обозначают алкил, то замещенная аминогруппа в данном контексте обозначает диалкиламиногруппу. В случае монозамещенной аминогруппы имеется в виду, что или R⁶⁰ или R⁶¹ обозначают водород, но не оба. В случае дизамещенной аминогруппы имеется в виду, что R⁶⁰ и R⁶¹ оба не обозначают водород. Термин «алкиламиногруппа» обозначает группу формулы -NR⁶⁰R⁶¹, где R⁶⁰ обозначает С₁-С₇алкил, а R⁶¹ обозначает водород или С₁-С₇алкил. Термин «диалкиламиногруппа» обозначает группу формулы -NR⁶⁰R⁶¹, где R⁶⁰ и R⁶¹ обозначают С₁-С₇алкил. Термин «ариламиногруппа» обозначает группу формулы -NR⁶⁰R⁶¹, где R⁶⁰ обозначает С₅-С₇арил, а R⁶¹ обозначает водород, С₁-С₇алкил или С₅-С₇арил. Термин «аралкиламиногруппа» обозначает группу формулы -NR⁶⁰R⁶¹, где R⁶⁰ обозначает аралкил, а R⁶¹ обозначает водород, С₁-С₇алкил, С₅-С₇арил или С₅-С₇аралкил.

Термин «амидиногруппа» обозначает остатки формулы R⁴⁰-C(=N)-NR⁴¹-(радикал присоединен к атому азота N¹) и формулы R⁴⁰(NR⁴¹)C=N- (радикал присоединен к атому азота N²), где R⁴⁰ и R⁴¹ обозначают водород, С₁-С₇алкил, арил или С₅-С₇аралкил.

Термин «алкоксиалкил» обозначает группу формулы -алк₁-О-алк₂, где алк₁ обозначает С₁-С₇алкил, и алк₂ обозначает С₁-С₇алкил. Термин «арилоксиалкил» обозначает группу формулы -(С₁-С₇алкил)-O-(С₅-С₇арил).

Термин «алкоксиалкиламиногруппа» обозначает группу формулы -NR²⁷- (алкоксиалкил), где R²⁷ обычно обозначает водород, С₅-С₇аралкил или С₁-С₇алкил.

Термин «аминокарбонил» обозначает группу формулы -C(O)-NH₂. Термин «замещенный аминокарбонил» обозначает группу формулы -C(O)-NR²⁸R²⁹, где R²⁸ обозначает С₁-С₇алкил, а R²⁹ обозначает водород или С₁-С₇алкил. Термин «ариламинокарбонил» обозначает группу формулы -C(O)-NR³⁰R³¹, где R³⁰ обозначает С₅-С₇арил, а R³¹ обозначает водород, С₁-С₇алкил или С₅-С₇арил. Термин «аралкиламинокарбонил» обозначает группу формулы -C(O)-NR³²R³³, где R³² обозначает С₅-С₇аралкил, а R³³ обозначает водород, С₁-С₇алкил, C₅-С₇арил или С₅-С₇аралкил.

Термин «аминосульфонил» обозначает группу формулы -S(O)₂-NH₂. Термин «замещенный аминосульфонил» обозначает группу формулы -S(O)₂-NR³⁴R³⁵, где R³⁴ обозначает С₁-С₇алкил, а R³⁵ обозначает водород или С₁-С₇алкил. Термин «аралкиламиносульфониларил» обозначает группу формулы -(С₅-С₇арил)-S(O)₂-NН-аралкил.

Термин «арилоксигруппа» обозначает группу формулы R⁵⁰O-, где R⁵⁰ обозначает арил.

Термин «карбонил» обозначает двухвалентную группу формулы -С(O)-.

Термин «алкилкарбонил» обозначает группу формулы -С(O)алкил.

Термин «арилкарбонил» обозначает группу формулы -С(O)арил. Аналогичным образом термины «гетероарилкарбонил», «аралкилкарбонил» и «гетероаралкилкарбонил» обозначают группу формулы -C(O)-R, где R обозначает соответственно гетероарил, аралкил и гетероаралкил.

Термин «карбонилоксигруппа» обозначает группу формулы -С(O)-O-. Указанные группы включают сложные эфиры, -C(O)-O-R³⁶, где R³⁶ обозначает С₁-С₇алкил, С₃-С₇циклоалкил, арил или С₅-С₇аралкил. Термин «арилкарбонилоксигруппа» обозначает группу формулы -С(O)-O-(арил). Термин «аралкилкарбонилоксигруппа» обозначает группу формулы -С(O)-O-(С₅-С₇аралкил).

Термин «циклоалкилалкил» обозначает алкильную группу, замещенную циклоалкильной группой, как определено выше. Обычно циклоалкилалкильные группы содержат от 1 до 6 атомов углерода, включенных в алкильный фрагмент циклоалкилалкильной группы.

Термин «карбониламиногруппа» обозначает двухвалентную группу формулы -NH-C(O)-, в которой атом водорода, присоединенный к атому азота амидной группы в составе карбониламиногруппы, можно заменить на С₁-С₇алкил, арил или С₅-С₇аралкил. Карбониламиногруппы включают остатки, такие как сложные эфиры карбаминовой кислоты (-NH-C(O)-O-R²⁸) и амидогруппа-NH-C(O)-R²⁸, где R²⁸ обозначает С₁-С₇алкил с прямой или разветвленной цепью, С₃-С₇циклоалкил, арил или С₅-С₇аралкил. Термин «алкилкарбониламиногруппа» обозначает группу формулы -NH-C(O)-R^28', где R^28' обозначает алкил, содержащий от 1 до 7 атомов углерода в составе основной цепи. Термин «арилкарбониламиногруппа» обозначает группу формулы -NH-C(O)-R²⁹, где R²⁹ обозначает С₅-С₇арил. Аналогичным образом термин «аралкилкарбониламиногруппа» обозначает карбониламиногруппу, где R²⁹ обозначает С₅-С₇аралкил.

Термин «гуанидиногруппа» обозначает остатки, образующиеся из гуанидина, H₂N-C(=NH)-NH₂. Указанные остатки включают такие группы, которые связаны с атомом азота в составе формальной двойной связи (положение 2 в гуанидине, например в диаминометиленаминогруппе, (H₂N)₂C=NH-) и такие группы, которые связаны с атомами азота в составе формальной простой связи (положение 1 и/или 3 в гуанидине, например, в H₂N-C(=NH)-NH-). Атомы водорода, связанные с любым из атомов азота, можно заменить на пригодный заместитель, такой как С₁-С₇алкил, арил или С₅-С₇аралкил.

Термин «галоген» обозначает хлор, бром, фтор и иод. Термин «галогеналкил» обозначает алкильный радикал, замещенный одним или более атомами галогена. Группа галогеналкил включает -СF₃. Термин «галогеналкоксигруппа» обозначает алкокси радикал, замещенный одним или более атомами галогена. Галогеналкоксигруппа включает -ОСF₃ и -ОСH₂СF₃.

Термин «гидроксил» или «гидроксигруппа» обозначает группу формулы -ОН.

Термин «гетероциклческая» или «незамещенная гетероциклическая группа», «гетероциклил» или «незамещенный гетероциклил», «гетероциклоалкил» или «незамещенный гетероциклоалкил», как использовано в данном контексте, обозначает любые неароматические моноциклические или полициклические соединения, содержащие гетероатом, выбранный из азота, кислорода или серы. Примеры указанных соединений включают 3- или 4-членные циклы, содержащие гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы, или 5- или 6-членные циклы, содержащие от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, где 5-членный цикл не содержит двойных связей или содержит одну двойную связь, а 6-членный цикл не содержит двойных связей или содержит одну или две двойных связей, где атомы азота и серы необязательно окислены, где гетероатомы азота и серы необязательно являются четвертичными, и включают любую бициклическую группу, в которой любой из указанных выше гетероциклов конденсирован с бензольным циклом, или другой 5- или 6-членный гетероцикл, независимо определенный выше, при условии, что точка присоединения находится в гетероцикле.

Гетероциклические остатки являются, например, монозамещенными или дизамещенными различными заместителями, независимо выбранными, но не ограничиваясь только ими, из гидроксигруппы, алкоксигруппы, галогена, оксогруппы (С=O), алкиламиногруппы (R³¹N=, где R³¹ обозначает алкил или алкоксигруппу), аминогруппы, алкиламиногруппы, ациламиноалкила, алкоксигруппы, тиоалкоксигруппы, полиалкоксигруппы, алкила, циклоалкила или галогеналкила.

Гетероциклические группы присоединены в различных положениях, как показано ниже, что представляется очевидным для специалистов в органической и медицинской химии, в соответствии с настоящим описанием.

где R обозначает Н или гетероциклический заместитель, как описано в данном контексте.

Термин «гетероарил» или «незамещенный гетероарил» обозначает ароматическую группу, содержащую от 1 до 4 гетероатомов в ароматическом цикле, остальные атомы в цикле являются атомами углерода. Термин «гетероарил» включает циклы, в которых азот обозначает гетероатом как в частично насыщенных, так и полностью насыщенных циклах, в которых по крайней мере одна циклическая структура является ароматической, такие как, например, бензодиоксозоло (который содержит гетероциклическую структуру, конденсированную с фенильной группой), например,

при условии, что точка присоединения находится в гетероарильном цикле. Гетероарильные группы являются дополнительно замещенными и присоединены в различных положениях, как показано ниже, что является очевидным для специалистов в органической и медицинской химии, в соответствии с настоящим описанием. Примеры замещенных и незамещенных гетероарильных групп включают, например, такие группы, которые приведены в настоящей заявке и в разделе примеры, как описано ниже

Предпочтительные гетероциклы и гетероарилы содержат от 3 до 14 атомов в цикле и включают, например, диазапинил, пирролил, пирролидинил, пиразолил, пиразолидинил, имидазолил, имидазолидинил, пиридил, пиперидинил, пиразинил, пиперазинил, азетидинил, пиримидинил, пиридазинил, оксазолил, оксазолидинил, изоксазолил, изоксазолидинил, морфолинил, тиазолил, тиазолидинил, изотиазолил, изотиазолидинил, индолил, хинолинил, изохинолинил, бензимидазолил, бензотиазолил, бензоксазолил, фурил, тиенил, триазолил, хиноксалинил, фталазинил, нафтпиридинил, индазолил и бензотиенил.

Термин «гетероарилалкил» или «гетероаралкил» обозначает алкильную группу, замещенную гетероарильной группой, как определено выше. Обычно гетероарилалкил содержит от 1 до 6 атомов углерода в алкильном фрагменте гетероарилалкила.

Термин «иминогруппа» обозначает группу формулы =NH.

Термин «нитрогруппа» обозначает группу формулы NO₂.

Термин «сульфонил» обозначает группу формулы -SO₂-. Термин «алкилсульфонил» обозначает замещенный сульфонил формулы -SO₂R⁵², где R⁵² обозначает С₁-С₇алкил. Алкилсульфонильные группы, использованные в соединениях по настоящему изобретению, обычно обозначают алкилсульфонильные группы, содержащие от 1 до 6 атомов углерода в составе основной цепи. Обычно алкилсульфонильные группы, использованные в соединениях по настоящему изобретению, включают, например, метилсульфонил (например, где R⁵² обозначает метил), этилсульфонил (например, где R⁵² обозначает этил), пропилсульфонил (например, где R⁵² обозначает пропил), и т.п. Термин «арилсульфонил» обозначает группу формулы -SO₂-арил. Термин «гетероциклилсульфонил» обозначает группу формулы -SO₂-гетероциклил. Термин «аралкилсульфонил» обозначает группу формулы -SO₂-аралкил. Термин «сульфонамидогруппа» обозначает группу формулы -SO₂NH₂. Термин «сульфонамидоалкил» обозначает группу формулы (алкил)SO₂NН₂-.

Термин «тиогруппа» или «тиол» обозначает группу формулы -SH. Термин «алкилтиогруппа» или «алкилтиол» обозначает тиогруппу, замещенную алкильной группой, такой как, например, C₁-С₆алкил.

Термин «тиоамидогруппа» обозначает группу формулы -C(=S)NH₂. Термин «необязательно замещенный» обозначает необязательное замещение водорода одновалентным или двухвалентным радикалом. Термин «замещенный» обозначает замещение водорода одновалентным или двухвалентным радикалом. Если не указано иное, пригодные заместители включают, например, гидроксил, алкоксигруппу, нитрогруппу, аминогруппу, иминогруппу, цианогруппу, галоген, тиогруппу, сульфонил, тиоамидогруппу, амидиногруппу, оксогруппу, оксамидиногруппу, метоксамидиногруппу, гуанидиногруппу, сульфонамидогруппу, карбоксил, формил, алкил, галогеналкил, алкиламиногруппу, галогеналкиламиногруппу, алкоксигруппу, галогеналкоксигруппу, алкоксиалкил, алкилкарбонил, аминокарбонил, арилкарбонил, аралкилкарбонил, гетероарилкарбонил, гетероаралкилкарбонил, алкилтиогруппу, аминоалкил, цианоалкил, арил и т.п. Другие пригодные заместители включают заместители, указанные для замещенного алкила. Примеры различных пригодных заместителей также можно найти в описании соединений, как описано в данном контексте.

Заместители могут также включать заместители, которые выбирают из следующих групп: карбоксил, галоген, нитрогруппа, аминогруппа, цианогруппа, гидроксил, алкил, алкоксигруппа, аминокарбонил, -SR⁴², тиоамидогруппа, -SO₃H, -SO₂R⁴² или циклоалкил, где R⁴² обычно обозначает водород, гидроксил или алкил.

Если замещенный заместитель включает группу с прямой цепью, заместитель может находиться в центре цепи (например, 2-гидроксипропил, 2-аминобутил и т.п.) или в ее концевых фрагментах (например, 2-гидроксиэтил, 3-цианопропил и т.п.). Замещенные заместители могут обозначать группы с прямой, разветвленной цепью, или циклические группы (ковалентно связанные атомы углерода или гетероатомы).

Если не указано иное, номенклатура заместителей, которые подробно не определены в данном контексте, название заместителя можно определить по названию концевой функциональной группы, присоединенной к соседней функциональной группе. Например, заместитель «алкоксигетероарил» обозначает группу (алкокси)~(гетероарил)-.

Молекулярная масса предпочтительных соединений формулы (I), использованных в настоящем изобретении, составляет менее 1000 Да, предпочтительно менее 750 Да. Обычно минимальная молекулярная масса соединений формулы (I) составляет по крайней мере 150 Да. Предпочтительная молекулярная масса соединений формулы (I) находится в диапазоне от 150 Да до 750 Да, более предпочтительно в диапазоне от 200 Да до 500 Да. Другие варианты включают применение соединений формулы (I) с молекулярной массой в диапазоне от 300 Да до 450 Да. В другом объекте настоящего изобретения применяются соединения