Агенты, ингибирующие р38 киназу

Агенты, ингибирующие р38 киназу

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Изобретение относится к гетеробициклическим соединениям, которые ингибируют действие p38 митоген-активируемой протеинкиназы, протеинкиназы млекопитающих, которая участвует в клеточной пролиферации, ответной реакции клетки на стимулы и некрозе клеток. В частности, настоящее изобретение относится к гетеробициклическим соединениям, которые являются селективными и эффективными ингибиторами p38 митоген-активируемой протеинкиназы. Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим данные гетеробициклические соединения, которые ингибируют p38 митоген-активируемую протеинкиназу.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Митоген-активируемые протеинкиназы (MAP) представляет собой семейство пролин-направленных серин/треониновых киназ, которые активируются двойным фосфорилированием и, в свою очередь, фосфорилируют свои субстраты, или по участку треонин-пролин или по участку серин-пролин.

MAP киназы активируются в ответ на ряд сигналов, включая стресс, вызванный нарушением питания, и осмотический стресс, УФ-свет, факторы роста, эндотоксин и воспалительные цитокины. p38 подгруппа MAP киназ (p38, также известная как CSBP и RK) представляет собой семейство MAP киназ различных изоформ, которые являются ответственными за фосфорилирование большого набора субстратов, включая транскрипционные факторы (например, ATF2, CHOP и MEF2C), другие киназы (например, MAPKAP-2 и MAPKAP-3), онкосупрессоры (например, p53) и регуляторы трансляции (например, 3EBP, PRAK).

Установлено, что большой ряд хронических и острых заболеваний связан с нарушением воспалительной реакции. В данной реакции принимает участие большой ряд цитокинов, включая IL-I, IL-6, IL-8 и TNF. Выяснено, что экспрессия, секреция и активация данных цитокинов при регуляции воспаления зависит, по меньшей мере, отчасти, от активации p38. Данная киназа активируется двойным фосфорилированием после стимулирования физиохимическим стрессом, обработки липополисахаридами или провоспалительными цитокинами, такими как IL-I, и TNF.

TNF и интерлейкины, такие как IL-I и IL-8, влияют на большой ряд клеток и тканей и представляют собой важные воспалительные посредники большого ряда болезненных состояний и заболеваний. TNF-α представляет собой цитокин, синтезируемый преимущественно активированными моноцитами и макрофагами. Избыточный или нерегулируемый TNF синтез вовлечен в опосредование ряда заболеваний. Недавние исследования обнаружили, что TNF играет причинную роль в патогенезе ревматоидного артрита. Дополнительные исследования показывают, что ингибирование TNF широко применяется для лечения воспаления, воспалительного заболевания кишечника, множественного склероза и астмы. TNF также связан с вирусными инфекциями, такими как ВИЧ, вирус гриппа и вирус герпеса, включая вирус простого герпеса 1 типа (HSV-I), вирус простого герпеса 2 типа (HSV-2), цитомегаловирус (CMV), вирус ветряной оспы (VZV), вирус Эпштейна-Барр, человеческий вирус герпеса-6 (HHV-6), человеческий вирус герпеса-7 (HHV-7), человеческий вирус герпеса-8 (HHV-8), псевдобешенство и ринотрахеин, среди других. IL-8 представляет собой другой провоспалительный цитокин, который синтезируется мононуклеарами, фибробластами, эндотелиальными клетками и кератиноцитами и связан с патологическими состояниями, включая воспаление.

IL-1 синтезируется активированными моноцитами и макрофагами и вовлечен в воспалительную реакцию. IL-I участвует во многих патофизиологических реакциях, включая ревматоидный артрит, лихорадку и снижение резорбции кости.

TNF, IL-I и IL-8 воздействуют на большой ряд клеток и тканей и являются важными медиаторами воспаления большого ряда заболеваний и состояний. Ингибирование данных цитокинов ингибированием p38 киназы является полезным для контролирования, ослабления и облегчения многих из данных заболеваний.

В течение последних нескольких лет было показано, что p38 включает группу MAP I киназ, обозначенных p38δ, p38γ, p38β, p38α. Jiang, Y. et al. (A Biol Chem I (1996) 271: 17920-17926) сообщают о классификации p38β как белка, состоящего из 372 аминокислот, близко родственного p38-α. При сравнении активности p38α с активностью p38β, авторы утверждают, что тогда как оба из них активируются провоспалительными цитокинами и стрессом под влиянием окружающей среды, p38β преимущественно активируется MAP киназа-киназой-6 (MKK6) и преимущественно активирует транскрипционный фактор 2, тем самым указывая на то, что с данными формами могут быть связаны различные механизмы действия. Kumar, S. et al. (Biochem Biophys Res Comm (1997) 235:533-538) и Stein, B. et al. (JBiol Chem (1997) 272: 19509-19517) сообщали о второй изоформе p38β--p38β2, содержащей 364 аминокислот с 73% идентичностью p38α. Все из данных сообщений доказывают, что p38β активируется провоспалительными цитокинами и стрессом под влиянием окружающей среды, хотя вторые из них сообщали о p38β изоформе - p38β2, по-видимому, преимущественно экспрессируемой в ЦНС, сердце и скелетных мышцах, по сравнению с более повсеместной экспрессией в тканях p38α. Кроме того, наблюдалось, что активированный транскрипционный фактор-2 (ATF-2) является более хорошим субстратом для p38β2, чем для p38α, тем самым указывая на то, что с данными формами могут быть связаны различные механизмы действия. Физиологическая роль p38β1 подверглась сомнению в последних двух сообщениях, поскольку ее не могли обнаружить в человеческой ткани и она не проявляла заметную киназную активность с субстратами p38α.

Об обнаружении p38γ сообщалось Li, Z. et al. (Biochem Biophys Res Comm (1996)228:334-340), и об p38δ сообщалось Wang, X. et al. (JBiol Chem (1997) 272:23668-23674) и Kumar, S. et al. (Biochem Biophys Res Comm (1997) 235:533-538). Данные предполагают, что эти две p38 изоформы (γ и δ) представляют собой уникальный поднабор MAPK семейства, исходя из их характера распределения в тканях, применения субстрата, ответной реакции на прямые и непрямые стимулы и чувствительности к киназным ингибиторам. О различных результатах относительно различной ответной реакции на лекарственные средства, направленные на p38 семейство, как между p38α и предполагаемой p38β1 или p38β2, или обеими, сообщают Jiang, Kumar и Stein, цитируемые выше, так же как Eyers, P. A. et al. (Chem and Biol (1995)5:321-328). В дополнительной статье Wang, Y. et al. (JBiol Chem (1998)273:2161-2168) предполагается важность данных различных эффектов. Как отмечено Wang et al., ряд стимулов, таких как инфаркт миокарда, гипертензия, пороки клапанов, вирусный миокардит и дилатационная кардиомиопатия, приводят к увеличению нагрузки на сердце и повышенному механическому стрессу на кардиомиоциты.

Сообщается, что они приводят к адаптивной гипертрофированной ответной реакции, которая, если ее не контролировать, имеет несомненно негативные последствия. Wang et al. приводят предшествующие исследования, которые показали, что в сердце с ишемически-реперфузионным повреждением, p38 MAPK активности увеличиваются в связи с гипертрофией и запрограммированной клеточной смертью. Wang et al. показывают в приводимой статье, что активация p38β активности приводит в результате к гипертрофии, тогда как активация p38α активности приводит к апоптозу миоцитов.

Таким образом, селективное ингибирование p38α активности по сравнению с p38β активностью будет полезным для лечения состояний, связанных с сердечной недостаточностью. Данные состояния I включают застойную сердечную недостаточность, кардиомиопатию, миокардит, васкулит, сосудистый рестеноз, клапанный порок, состояния, связанные с сердечно-легочным шунтированием, аорто-коронарным шунтированием, трансплантатами и сосудистыми трансплантатами. Далее, поскольку α-изоформа является токсичной в других типах мышечных клеток, α-селективные ингибиторы будут полезны для состояний, связанных с кахексией, приписываемой TNF, или других состояний, таких как рак, инфекция или аутоиммунное заболевание.

PCT заявки WO 98/06715, WO 98/07425, WO 98/28292 и WO 96/40143 описывают влияние ингибиторов p38 киназы на различные заболевания. Как упоминалось в данных заявках, ингибиторы p38 киназы являются пригодными для лечения ряда заболеваний, связанных с хроническим воспалением. В данных заявках приводятся ревматоидный артрит, ревматоидный спондилит, остеоартрит, подагрический артрит и другие артритические заболевания, сепсис, септический шок, эндотоксический шок, грамотрицательный сепсис, синдром токсического шока, астма, синдром расстройства дыхания у взрослых, инсульт, реперфузионное повреждение, повреждения ЦНС, такие как повреждение нейронов и ишемия, псориаз, рестеноз, церебральная малярия I, хроническое легочное воспалительное заболевание, силикоз, патологическое разрастание мягких тканей легкого, заболевания, связанные с резорбцией кости, такие как остеопороз, реакция трансплантат против хозяина, болезнь Крона, язвенный колит, включая воспалительное заболевание кишечника (IBD), и лихорадка.

Сущность настоящего изобретения

Соединения, описанные химической формулой (A), или их фармацевтически приемлемые соли:

представляют собой ингибиторы p38 и являются пригодными для лечения воспаления, такого как лечение астмы, COPD, ARDS, ревматоидного артрита, ревматоидного спонделита, остеоартрита, подагрического артрита и других артритических заболеваний; воспаленных сосудов, экземы, псориаза или других воспалительных заболеваний кожи, таких как солнечные ожоги; воспалительных заболеваний глаз, включая конъюнктивит; лихорадки, боли, и других заболеваний, связанных с воспалением.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к p38 ингибирующим соединениям химической формулы (A):

или их фармацевтически приемлемой соли, где:

L выбирают из группы, состоящей из:

(a) -C(O)-,

(b) -CH(OH)-,

(c) -CH(NR³R⁴)-_,

(d) -C(=NOR³)-,

(e) -CH₂- и

(f) -S(O)_n-, где n равно 0, 1 или 2;

Ar¹ представляет собой необязательно моно-, ди- или тризамещенное фенильное или гетероароматическое кольцо с 6 атомами, где гетероароматическое кольцо может содержать 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из N, S и O, где заместители независимо выбирают из группы, состоящей из:

(a) галогена,

(b) -C_1-4алкила,

(c) -O-C_1-4алкила,

(d) -CF₃,

(e) -NH₂,

(f) -NH-CH₃,

(g) -CN,

(h) -C(О)NH₂ и

(J) -S(O)_n-CH₃;

Ar² представляет собой необязательно замещенное тиадиазольное или оксадиазольное кольцо, где заместитель представляет собой фенильное или 5- или 6-членное моноциклическое гетероароматическое или гетероциклическое кольцо, или бициклическое гетероароматическое или гетероциклическое кольцо с 9 или 10 атомами, причем упомянутое гетероароматическое или гетероциклическое кольцо содержит 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из группы, состоящей из S, O и N, где упомянутое фенильное, гетероароматическое или гетероциклическое кольцо является необязательно моно- или дизамещенным заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из:

(a) галогена,

(b) -C_1-6алкила, необязательно замещенного 1-4 атомами фтора,

(с) -O-C_1-6алкила,

(d) -CF₃,

(e) -NH₂ и

(f) -NH₂-CH₃,

(g) -NH₂-CH₂CF₃,

(h) -C(O)-морфолинила,

(i) -C(O)-NR¹R²,

(j) -C(O)OH,

(k) -CN,

(1) оксо и

(m) C_3-6циклоалкила;

R¹, R², R³ и R⁴ независимо выбирают из группы, состоящей из

(a) водорода и

(b) C_1-4алкила,

R¹ и R² или R³ и R⁴ могут соединяться, образуя 5- или 6-членное насыщенное кольцо, причем упомянутое кольцо необязательно содержит гетероатом, выбранный из S, N и O.

В данном варианте осуществления есть группа, где

L выбирают из группы, состоящей из:

(a) -C(O)- и

(b) -CH₂-.

В данной группе есть подгруппа, где

L представляет собой -C(O)-.

В данном варианте осуществления есть группа, где

Ar¹ представляет собой необязательно моно-, ди- или тризамещенное фенильное или гетероароматическое кольцо с 6 атомами, где гетероароматическое кольцо может содержать 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из N, S и O, где заместители независимо выбирают из группы, состоящей из:

(a) галогена,

(b) -C_1-4алкила и

(c) -O-C_1-4алкила.

В данной группе есть подгруппа, где

Ar¹ представляет собой необязательно моно-, ди- или тризамещенный фенил или пиридил, где заместители независимо выбирают из группы, состоящей из

(a) фтора,

(b) хлора и

(C) -CH₃.

В данной подгруппе есть класс, где

Ar¹ представляет собой необязательно моно-, ди- или тризамещенный фенил, где заместители независимо выбирают из группы, состоящей из

(a) фтора,

(b) хлора и

(C) -CH₃.

В данном варианте осуществления есть группа, где

Ar² представляет собой необязательно замещенный тиадиазолил.

В данной группе есть подгруппа, где заместитель представляет собой фенил или 5- или 6-членное моноциклическое гетероароматическое или гетероциклическое кольцо или бициклическое гетероароматическое или гетероциклическое кольцо с 9 или 10 атомами, причем упомянутое гетероароматическое или гетероциклическое кольцо содержит 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из группы, состоящей из S, O и N, где упомянутое фенильное, гетероароматическое или гетероциклическое кольцо является необязательно моно- или дизамещенным заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из:

(a) галогена,

(b) -C_1-6алкила, необязательно замещенного CF₃,

(c) -O-C_1-4алкила,

(d) -CF₃ и

(e) C_3-6циклоалкила.

В данной подгруппе есть класс, где заместитель представляет собой фенил или 5- или 6-членное моноциклическое гетероароматическое или гетероциклическое кольцо, упомянутое гетероароматическое или гетероциклическое кольцо содержит 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из группы, состоящей из S, O и N, где упомянутое фенильное, гетероароматическое или гетероциклическое кольцо является необязательно моно- или дизамещенным заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из:

(a) галогена,

(b) -C_1-6алкила, необязательно замещенного CF₃,

(c) -O-C_1-4алкила,

(d) -CF₃ и

(e) C_3-6циклоалкила.

В данном варианте осуществления есть группа, где

R¹, R², R³ и R⁴ независимо выбирают из группы, состоящей из

(a) водорода и

(b) метила.

В данном варианте осуществления есть группа формулы I

или его фармацевтически приемлемая соль, где

L представляет собой -C(O)-;

Ar¹ представляет собой необязательно моно-, ди- или тризамещенный фенил, где заместители независимо выбирают из группы, состоящей из:

(a) F,

(b) Cl,

(c) -C_1-4алкила и

(d) -O-C_1-4алкила;

Ar² является необязательно замещенным тиадиазолилом, и заместитель представляет собой фенил или 5- или 6-членное моноциклическое гетероароматическое или гетероциклическое кольцо, причем упомянутое гетероароматическое или гетероциклическое кольцо содержит 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из группы, состоящей из S, O и N, где упомянутое фенильное, гетероароматическое или гетероциклическое кольцо является необязательно моно- или дизамещенным заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из:

(a) галогена,

(b) -C_1-4алкила,

(c) -O-C_1-4алкила,

(d) -CF₃,

(e) C_3-6циклоалкила.

В данной группе есть подгруппа формулы II

или его фармацевтически приемлемая соль, где

Ar² является необязательно замещенным тиадиазолилом, где заместитель представляет собой фенильное или -5 или 6-членное моноциклическое гетероароматическое или гетероциклическое кольцо, причем упомянутое гетероароматическое или гетероциклическое кольцо содержит 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из группы, состоящей из S, O и N, где упомянутое фенильное, гетероароматическое или гетероциклическое кольцо является необязательно моно- или дизамещенным заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из:

(a) галогена,

(b) -C_2-6алкила,

(c) -O-C_1-4алкила и

(d) -CF₃.

Как обсуждалось выше, p38 подгруппа MAP киназ представляет собой семейство MAP киназ различных изоформ (включая p38δ, p38γ, p38β, p38α), которые являются ответственными за фосфорилирование большого набора последующих в цепи субстратов. Данные указывают на то, что две p38 изоформы (γ и δ) представляют собой уникальную подгруппу MAPK семейства, исходя из их характера распределения в тканях, применения субстрата, ответной реакции на прямые и непрямые стимулы и чувствительности к киназным ингибиторам. О различных результатах относительно различной ответной реакции на лекарственные средства, направленные на p38 семейство, как между p38α и или предполагаемой p38β1, или p38β2, или обеими, сообщают Jiang, Kumar и Stein, цитируемые выше, так же как Eyers, P. A. et al. (Chem and Biol (1995)5:321-328). В дополнительной статье Wang, Y. et al. (J Biol Chem (1998)273:2161-2168) предполагается важность данных различных эффектов селективного ингибирования p38-α. Традиционные ингибиторы p38-α ингибируют фосфорилирование последующих в цепи субстратов, включая, но не ограничиваясь, MK2, MK3, ATF2, Mnk2a, MSK1, TAB1, CREB и HSP27. На основе этих данных p38-α ингибиторы, которые преимущественно ингибируют фосфорилирование одной подгруппы данных последующих в цепи субстратов, должны обладать повышенным терапевтическим индексом по сравнению с традиционными p38 ингибиторами.

Соответственно, в одном аспекте, настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, которые селективно и предпочтительно ингибируют p38-α по сравнению с p38β, и/или p38δ, и/или p38γ. Данный аспект относится к соединениям формулы I, которые предпочтительно ингибируют p38-α по сравнению с p38β, и/или p38δ, и/или p38γ, как измерено in vitro киназным анализом.

В еще другом аспекте, настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, которые представляют собой эффективные ингибиторы p38-α и селективно и предпочтительно ингибируют фосфорилирование одного или более из MK2, MK3, ATF2, Mnk2a, MSK1 и TAB1, по сравнению с оставшимися или другими последующими в цепи субстратами. Например, в одном аспекте, настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, которые селективно и предпочтительно ингибируют фосфорилирование MK2 и MK3 по сравнению с MSK1, ATF2 или пептидным субстратом. Данный аспект включает соединения формулы 1, которые представляют собой эффективные ингибиторы p38-α и селективно и предпочтительно ингибируют фосфорилирование MK2 по сравнению с пептидным субстратом, как измерено in vitro киназным анализом.

Термин "ацеталь" обозначает функциональную группу или молекулу, содержащую CH группу, связанную с двумя -OR группами. Таким образом, "циклический ацеталь" обозначает циклическую или кольцевую структуру, содержащую ацетальную группу.

Термин "алкил" обозначает углеродную цепь, которая не содержит двойных или тройных связей и которая может быть линейной, разветвленной или их комбинацией. Таким образом, C₁-C₆ алкил определяют для обозначения группы как содержащей 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода в таком расположении, который является линейным, разветвленным или их комбинацией. Примеры алкильных групп включают метил, этил, пропил, н-пропил, изопропил, бутил, втор- и трет-бутил, пентил, гексил, гептил и подобные. Термин "C₀-C₄алкил" включает алкилы, содержащие 4, 3, 2, 1 или не содержащие атомов углерода. Алкил, не содержащий атомов углерода, представляет собой заместитель, являющийся атомом водорода, когда алкил представляет собой концевую группировку. Алкил, не содержащий атомов углерода, представляет собой прямую связь, когда алкил представляет собой мостиковую группировку. Термин "алкен" обозначает линейные или разветвленные структуры и их комбинации, с указанным количеством атомов углерода, содержащие, по меньшей мере, одну двойную связь углерод-углерод, где водород может быть замещен дополнительной двойной связью углерод-углерод. C₂-C₆ алкен, например, включает этилен, пропилен, 1-метилэтилен, бутилен и подобные.

Термин "алкинил" обозначает линейные или разветвленные структуры и их комбинации, с указанным количеством атомов углерода, содержащие, по меньшей мере, одну тройную связь углерод-углерод. Таким образом, C₂-C₆ алкинил определяют для обозначения группы как содержащей 2, 3, 4, 5 или 6 тома углерода с линейной или разветвленной структурой, так что C₂-C₆ алкинил более определенно включает 2-гексинил и 2-пентинил.

Термин "алкокси", как применяют в настоящем изобретении, отдельно или в комбинации, включает алкильную группу, соединенную с соединительным кислородным атомом. Термин "алкокси" также включает алкилэфирные группы, где термин "алкил" определен выше, и "эфир" обозначает две алкильные группы с атомом кислорода между ними. Примеры подходящих алкокси групп включают метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, метоксиметан (также называемый "диметиловый эфир") и метоксиэтан (также называемый "этилметиловый эфир").

Термин "амин", если специально не указано иначе, включает первичные, вторичные и третичные амины.

Подразумевается, что термин "арил", если специально не указано особо, обозначает любое стабильное моноциклическое или конденсированное бициклическое углеродное кольцо, содержащее вплоть до 7 членов в каждом кольце, где, по меньшей мере, одно кольцо является ароматическим. Примеры данных арильных элементов включают фенил, нафтил и толил.

Термин "арилокси", если специально не указано особо, включает большое количество кольцевых систем, а также системы с одним кольцом, такие как, например, фенил или нафтил, соединенные через соединяющий кислородный атом с местом присоединения.

Термин "циклоалкил" обозначает карбоциклы, не содержащие гетероатомов, и включает моно-, би- и трициклические насыщенные карбоциклы, а также конденсированные кольцевые системы. Данные конденсированные кольцевые системы могут содержать одно кольцо, которое является частично или полностью ненасыщенным, такое как бензольное кольцо, для образования конденсированных кольцевых систем, таких как карбоциклы, конденсированные с бензольным кольцом. Циклоалкил включает данные конденсированные кольцевые системы как спиро-конденсированные кольцевые системы. Примеры циклоалкилов включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, декагидронафталенил, адамантанил, инданил, инденил, флуоренил, 1,2,3,4-тетрагидронафталенил и подобные. Аналогично, "циклоалкенил" обозначает карбоциклы, не содержащие гетероатомы и содержащие, по меньшей мере, одну двойную C-C связь, и включают моно-, би- и три-циклические частично насыщенные карбоциклы, а также циклоалкены, конденсированные с бензольным кольцом. Примеры циклоалкенила включают циклогексенил, инденил и подобные.

Термин "циклоалкилокси", если специально не указано особо, включает циклоалкильную группу, соединенную с соединительным атомом кислорода.

Термин "гетеро", если специально не указано особо, включает один или более O, S, или N атомов. Например, гетероциклоалкил и гетероарил включают кольцевые системы, которые содержат один или более O, S, или N атомов в кольце, включая смеси данных атомов. Гетероатомы замещают кольцевые атомы углерода.

Примеры гетероциклоалкилов включают азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тетрагидрофуранил, имидазолинил, циклические ацетали, циклические кетали, пиролидин-2-он, пиперидин-2-он и тиоморфолинил. Как применяют в настоящем изобретении, "гетероциклоалкил" включает мостиковые гетероциклоалкилы, содержащие две или более гетероциклоалкильных групп, соединенных через соседние или не соседние атомы.

Подразумевается, что термин "гетероарил", как применяют в настоящем изобретении, за исключением случаев, где указано, обозначает стабильную 5- - 7-членную моноциклическую или стабильную 9- - 10-членную конденсированную бициклическую гетероциклическую кольцевую систему, которая содержит ароматическое кольцо, любое кольцо которого может быть насыщенным, таким как пиперидинил, частично насыщенным или ненасыщенным, таким как пиридинил, и которая состоит из атомов углерода и от одного до четырех гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, O и S, и где гетероатомы азота и серы можно необязательно окислять и гетероатом азота можно необязательно кватернезировать, и содержащую любую бициклическую группу, в которой любое из определенных выше гетероциклических колец конденсируют с бензольным кольцом. Гетероциклическое кольцо может присоединяться по любому гетероатому или атому углерода, что приводит в результате к созданию стабильной структуры. Примеры данных гетероарильных групп включают, но не ограничиваются, пиридин, пиримидин, пиразин, тиофен, оксазол, тиазол, триазол, тиадиазол, оксадиазол, пиррол, 1,2,4-оксадиазол, 1,3,4-оксадиазол, 1,2,4-тиадиазол, 1,3,4-тиадиазол и 1,2,4-триазол.

Дополнительные примеры гетероарила включают хинолинил, пиримидинил, изохинолинил, пиридазинил, хиноксалинил, фурил, бензофурил, дибензофурил, тиенил, бензотиенил, индолил, индазолил, изоксазолил, изотиазолил, имидазолил, бензимидазолил, тиадиазолил, тетразолил.

Термин "гетероарилокси", если специально не указано особо, относится к гетероарильной группе, присоединенной через соединительный атом кислорода к месту присоединения.

Примеры гетероарил(C_1-6)алкила включают, например, фурилметил, фурилэтил, тиенилметил, тиенилэтил, пиразолилметил, оксазолилметил, оксазолилэтил, изоксазолилметил, тиазолилметил, тиазолилэтил, имидазолилметил, имидазолилэтил, бензимидазолилметил, оксадиазолилметил, оксадиазолилэтил, тиадиазолилметил, тиадиазолилэтил, триазолилметил, триазолилэтил, тетразолилметил, тетразолилэтил, пиридинилметил, пиридинилэтил, пиридазинилметил, пиримидинилэтил, пиразинилметил, хинолинилметил, изохинолинилметил и хиноксалинилметил.

Если не указано особо, термин "карбамоил" применяют для включения -NHC(O)OC₁-C₄алкила и -OC(O)NHC₁-C₄алкила.

Термин "галоген" включает атом фтора, хлора, брома и йода.

Термин "кеталь" обозначает функциональную группу или молекулу, содержащую углерод, соединенный с двумя -OR группами. Таким образом, "циклический кеталь" обозначает циклическую или кольцевую структуру, содержащую кетальную группу.

Подразумевается, что термин "необязательно замещенный" включает и замещенный, и незамещенный. Таким образом, например, необязательно замещенный арил может представлять собой пентафторфенильное или фенильное кольцо. Затем, замещение можно осуществлять по любой из групп. Например, замещенный арил(C_1-6)алкил включает замещение в арильной группе, а также замещение в алкильной группе.

Термин "оксид" гетероарильных групп применяют в стандартном хорошо известном химическом смысле, и он включает, например, N-оксиды гетероатомов азота.

Соединения, описанные в настоящем изобретении, содержат один или более двойных связей и таким образом могут приводить к цис/транс изомерам, а также другим конформационным изомерам. Настоящее изобретение включает все данные возможные изомеры, а также смеси данных изомеров.

Если специально не указано особо или не показано символом связи (пунктиром или двойным пунктиром), точка присоединения к описанной группе будет у крайней правой указанной группы. То есть, например, фенилалкильная группа соединена с основной структурой через алкил, и фенил представляет собой заместитель при алкиле.

Соединения настоящего изобретения являются пригодными в различных фармацевтически приемлемых солевых формах. Термин "фармацевтически приемлемая соль" относится к тем солевым формам, которые являются известными химикам, работающим в области фармацевтики, т.е. тем солевым формам, которые являются практически нетоксичными и которые обладают требуемыми фармакокинетическими свойствами, приятным вкусом, абсорбцией, распределением, метаболизмом или экскрецией. Другими факторами, более полезными по своему характеру, которые также являются важными при выборе, являются стоимость исходных соединений, простота кристаллизации, выход, стабильность, гигроскопичность и текучесть полученного в результате сыпучего лекарственного средства. Фармацевтические композиции можно удобно получать из активных ингредиентов в комбинации с фармацевтически приемлемыми носителями.

Соединения, описанные в настоящем изобретении, могут содержать один или более асимметрических центров и могут, таким образом, давать диастереомеры и оптические изомеры. Настоящее изобретение включает все данные возможные диастереомеры, а также их рацемические смеси, их практически чистые разделенные энантиомеры, все возможные геометрические изомеры и их фармацевтически приемлемые соли. Формула I выше показана без определенной стереохимии в определенных положениях. Настоящее изобретение включает все стереоизомеры формулы I и их фармацевтически приемлемые соли. Затем, смеси стереоизомеров, а также выделенные конкретные стереоизомеры являются также включенными. В процессе синтетических способов, применяемых для получения данных соединений, или при применении способов рацемизации или эпимеризации, известных специалистам в данной области техники, продукты данных способов могут представлять собой смеси стереоизомеров.

Термин "фармацевтически приемлемые соли" относится к солям, полученным из фармацевтически приемлемых нетоксичных оснований или кислот. Когда соединение настоящего изобретения является кислым, его соответствующую соль можно удобно получить из фармацевтически приемлемых нетоксичных оснований, включая неорганические основания и органические основания. Соли, полученные из неорганических оснований, включают соли алюминия, аммония, кальция, меди (+1 и +2), железа (+3), железа (+2), лития, магния, марганца (+2 и +3), калия, натрия, цинка и подобные. Соли, полученные из фармацевтически приемлемых органических нетоксичных оснований, включают соли первичных, вторичных и третичных аминов, а также циклических аминов и замещенных аминов, таких как природные и синтезированные замещенные амины. Другие фармацевтически приемлемые органические нетоксичные основания, из которых можно получить соли, включают ионообменные смолы, такие как, например, аргининовые, бетаиновые, кофеиновые, холиновые, N,N'-дибензилэтилендиаминовые, диэтиламиновые, 2-диэтиламиноэтаноловые, 2-диметиламиноэтаноловые, этаноламиновые, этилендиаминовые, N-этилморфолиновые, N-этилпиперидиновые, глюкаминовые, глюкозаминовые, гистидиновые, гидрабаминовые, изопропиламиновые, лизиновые, метилглюкаминовые, морфолиновые, пиперазиновые, пиперидиновые, полиаминовые смолы, прокаин, пурины, теобромин, тритиламин, триметиламин, трипропиламин, трометамин и подобные.

Когда соединение настоящего изобретения является основным, его соответствующую соль можно удобно получить из фармацевтически приемлемых нетоксичных кислот, включая неорганические и органические кислоты. Данные кислоты включают, например, уксусную, бензолсульфоновую, бензойную, камфорсульфоновую, лимонную, этансульфоновую, фумаровую, глюконовую, глютаминовую, бромоводородную, хлороводородную, изэтиновую, молочную, малеиновую, оксиянтарную, миндальную, метансульфоновую, слизевую, азотную, памовую, пантотеновую, фосфорную, янтарную, серную, винную, п-толуолсульфоновую кислоты и подобные. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают, но не ограничиваются, минеральные или органические кислые соли основных остатков, таких как амины; щелочные или органические соли кислых остатков, таких как карбоновые кислоты; и подобные. Фармацевтически приемлемые соли включают общепринятые нетоксичные соли или четвертичные соли аммония родственных соединений, образованные, например, из нетоксичных неорганических или органических кислот. Например, данные общепринятые нетоксичные соли включают соли, полученные из неорганических кислот, таких как хлороводородная, бромоводородная, серная, сульфаминовая, фосфорная, азотная и подобные; и соли, полученные из органических кислот, таких как уксусная, пропионовая, янтарная, гликолевая, стеариновая, молочная, оксиянтарная, винная, лимонная, аскорбиновая, памовая, малеиновая, гидроксималеиновая, фенилуксусная, глютаминовая, бензойная, салициловая, сульфаниловая, 2-ацетоксибензойная, фумаровая, толуолсульфоновая, метансульфоновая, этандисульфоновая, щавелевая, изэтионовая кислоты и подобные.

Фармацевтически приемлемые соли настоящего изобретения можно получить общепринятыми химическими способами. Обычно, соли получают реакцией свободного основания или кислоты со стехиометрическими количествами или с избытком требуемой солеобразующей неорганической или органической кислотой или основанием, в подходящем растворителе или комбинации растворителей.

Соединения настоящего изобретения могут содержать асимметрические центры и находиться в виде рацематов, рацемических смесей и в виде отдельных диастереомеров. Все данные изомеры, включая оптические изомеры, включены в настоящее изобретение.

Настоящее изобретение, описанное в настоящем описании, также включает фармацевтическую композицию, которая состоит из соединения, описанного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли, в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем.

Настоящее изобретение, описанное в настоящем описании, также включает фармацевтическую композицию, которая состоит из соединения, описанного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли, в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем. Фармацевтические композиции настоящего изобретения содержат соединение, представленное формулой I (или его фармацевтически приемлемую соль), в качестве активного ингредиента, фармацевтически приемлемый носитель и необязательно другие терапевтические ингредиенты или вспомогательные вещества. Данные дополнительные терапевтические ингредиенты включают, например, i) антагонисты рецепторов лейкотриена, ii) ингибиторы биосинтеза лейкотриенов, iii) кортикостероиды, iv) антагонисты H1 рецептора, v) агонисты бета 2 адренорецептора, vi) COX-2 селективные ингибиторы, vii) статины, viii) нестероидные противовоспалительные лекарственные средства ("NSAID") и ix) M2/M3 антагонисты.

Настоящее изобретение, описанное в настоящем описании, также включает способ лечения артрита, который включает введение пациенту, являющемуся млекопитающим, нуждающемуся в данном лечении, соединения, описанного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли, в количестве, которое является эффективным для лечения артрита. Настоящее изобретение, описанное в настоящем описании, также включает способ лечения артрита, который включает введение пациенту, являющемуся млекопитающим, нуждающемуся в данном лечении, соединения, описанного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли, в количестве, которое является эффективным для лечения артрита. Настоящее изобретение включает способы лечения артрита введением пациенту, являющемуся млекопитающим, нуждающемуся в данном лечении, соединения, описанного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли, в комбинации или одновременно вводимого с COX-2 ингибитором.

Настоящее изобретение, описанное в настоящем изобретении, также включает способ лечения заболевания, опосредованного цитокином, у млекопитающего, включающий введение пациенту, являющемуся млекопитающим, нуждающемуся в данном лечении, количества соединения, описанного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли, в количестве, которое является эффективным для лечения упомянутого заболевания, опосредованного цитокином.

Особенно интересным является способ лечения воспаления у пациента, являющегося млекопитающим, нуждающегося в данном лечении, который состоит из введения упомянутому пациенту противовоспалительно эффективного количества соединения, описанного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли.

Другой способ, который представляет особый интерес, представляет собой способ лечения заболевания, опосредованного цитокином, как описано в настоящем изобретении, где заболевание представляет собой остеопороз.

Другой способ, который представляет особый интерес, представляет собой способ лечения заболевания, опосредованного цитокином, как описано в настоящем изобретении, где заб