Способ получения 1,2-ди(1н-бензимидазолил-2)-1,3-диалкилгуанидинов

Способ получения 1,2-ди(1н-бензимидазолил-2)-1,3-диалкилгуанидинов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Изобретение относится к новому способу получения новых 1,2-дибензимидазолилзамещенных гуанидинов, а именно 1,2-ди(1H-бензимидазолил-2)-1,3-диалкилгуанидинам общей формулы I

где R = алкил C₁-C₆,

которые могут обладать биологической активностью и найти применение в медицине.

Известен способ получения 1,3-ди(1Н-бензимидазолил-2)-гуанидина (II), заключающийся в том, что 2-аминобензимидазол действием сероуглерода в пиридине переводят в N,N'-ди(бензимидазолил-2)тиомочевину, которая при обработке аммиаком в присутствии окиси ртути в хлороформе превращается в искомый гуанидин II (B.A. Blight, C.A. Hunter, D.A. Leigh, H. McNab, P.I.T. Thomson // Nature Chemistry, 2011, No 3, p.244-248)

Этим способом можно получить только 1,3-ди(1H-бензимидазолил-2)гуанидины, а 1,2-ди(1H-бензимидазолил-2)гуанидины получить нельзя.

Техническим результатом изобретения является способ получения новых 1,2-ди(1H-бензимидазолил-2)-1,3-дизамещенных гуанидинов общей формулы I, которые могут найти применение в медицине.

Технический результат достигается тем, что 3-замещенные 1,2,4-триазоло[1,5-a]бензимидазолы (III) подвергают взаимодействию с бутилмагнийбромидом в апротонном растворителе, например тетрагидрофуране, в атмосфере инертного газа

Известно, что при действии бутиллития на 4-фенил-1,2,4-триазол происходит раскрытие триазольного кольца до фенилцианамида (R.A. Olofson, J.P. Pepe // Tetrahedron Lett, 1979, No 34, p.3129-3130).

Известно также, что при обработке 3-алкил-1,2,4-триазоло[1,5-a]пиримидин-7-онов метилатом магния раскрывается триазольное кольцо с образованием N-алкил-N(4-метил-5-нитро-6-оксопиримидин-2-ил)цианамида (Е.Н. Уломский, В.В. Воронин, В.Л. Русинов, О.Н. Чупахин // Известия Академии наук. Серия хим., 2001, №4, С.655-661.).

R=C₂H₅, C₃H₇, C₄H₉

В обоих случаях образуются цианамиды и образование гуанидинов не наблюдается.

Изобретение удовлетворяет критерию изобретательского уровня, так как не известно образование гуанидинов при действии металлорганических соединений на триазолы.

Исходные соединения III были получены способами, описанными в литературном источнике (В.В. Кузьменко, Т.А. Кузьменко, А.Ф. Пожарский, В.Н. Доронькин, Н.Л. Чикина, С.С. Пожарская // ХГС, 1989, №2, С.209-220).

Ниже приведены примеры получения соединений.

Пример 1. 1,2-Ди(1H-бензимидазолил-2)-1,3-диметилгуанидин(I, R=СН₃).

К бутилмагнийбромиду (6 ммоля), полученному из эквивалентных количеств магния и бромистого бутила в 5 мл тетрагидрофурана при кипячении в течение 1 часа, прикапывают в атмосфере аргона раствор 2 ммоля 3-метил-1,2,4-триазоло[1,5-a]бензимидазола в 10 мл тетрагидрофурана. Реакционную смесь кипятят 2 часа, охлаждают, обрабатывают насыщенным раствором хлористого аммония, органический слой отделяют. К нему добавляют раствор соляной кислоты, солянокислый слой отделяют и нейтрализуют концентрированным раствором аммиака. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой, высушивают. Выход 82%. Бесцветные кристаллы из ацетонитрила с т.пл. 212-213°C.

Найдено, %: C 63.87, H 5.44, N 30.75. [М]⁺ 319.

Для C₁₇H₁₇N₇ вычислено, %: C 63.93, H 5.37, N 30.70. M 319.37.

ИК-спектр (в твердой фазе): 3396, 3049, 2914, 2750, 2708, 2365, 1923, 1633, 1593, 1558, 1538, 1512, 1483, 1450, 1429, 1415, 1397, 1382, 1307, 1237, 1227, 1145, 1131, 1973, 1030, 1018, 962, 913, 863, 844, 818, 804, 775, 762, 740, 711, 633, 620, 584 см^-1.

¹H ЯМР спектр, DMSO-d₆, δ, м.д.: 2.97 (3H, д, J=4.8 Гц, NHCH₃), 3.54 (3H, с, NCH₃), 6.97-7.03 (4H, м, C_Ar-H), 7.31 (4Н, с, C_Ar-H), 10.40 (1H, д, J=4.8 Гц, NHCH₃), 11.66 (2Н, уш. с, 2NH).

Пример 2. 1,2-Ди(1H-бензимидазолил-2)-1,3-диэтилгуанидин (I, R=C₂H₅).

Реакцию проводят по примеру 1 из 3-этил-1,2,4-триазоло[1,5-a]бензимидазола. Выход 77%. Бесцветные кристаллы из ацетонитрила с т.пл. 199-200°C.

Найдено, %: C 65.59, H 6.15, N 28.31. [M]⁺ 347.

Для C₁₉H₂₁N₇ вычислено, %: C 65.69, H 6.09, N 28.22, M 347.43.

ИК-спектр (в твердой фазе): 3265, 3157, 3096, 3026, 2983, 2918, 2775, 2663, 2524, 1872, 1628, 1618, 1587, 1548, 1512, 1476, 1438, 1421, 1374, 1359, 1343, 1303, 1271, 1224, 1197, 1167, 1145, 1121, 1098, 1983, 1064, 1044, 1017, 1006, 973, 938, 916, 891, 864, 842, 816, 762, 740, 725, 698, 632, 619, 589, 576, 562 см^-1.

¹H ЯМР спектр, DMSO-d₆, δ, м.д.: 1.15 (3H, т, J=7.2 Гц, CH₂CH₃), 1.29 (3H, т, J=6.9 Гц, CH₂CH₃), 3.10 (2Н, кв, J=6.7 Гц, NHCH₂CH₃), 4.01 (2H, к, J=7.0 Гц, NCH₂CH₃), 7.01-7.06 (4Н, м, C_Ar-H), 7.34 (4H, с, C_Ar-H), 10.39 (1H, т, J=5.0 Гц, NHC₂H₅), 11.76 (2Н, уш. с, 2NH).

1. Способ получения 1,2-ди(1Н-бензимидазолил-2)-1,3-диалкилгуанидинов общей формулы I: где R=алкил C₁-C₆,отличающийся тем, что 3-алкил-1,2,4-триазоло[1,5-a]бензимидазолы подвергают взаимодействию с бутилмагнийбромидом в апротонном растворителе в инертной атмосфере.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве 3-алкил-1,2,4-триазоло[1,5-a]бензимидазолов используют 3-метил-1,2,4-триазоло[1,5-a]бензимидазол или 3-этил-1,2,4-триазоло[1,5-a]бензимидазол.

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве апротонного растворителя используют тетрагидрофуран.