Технеций- и рений-бис(гетероарильные) комплексы и методы их применения для ингибирования psma

Технеций- и рений-бис(гетероарильные) комплексы и методы их применения для ингибирования psma

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Уровень техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится в целом к области радиофармацевтических соединений и к их применению в области ядерной медицины в качестве радиометок, визуализирующих агентов, а также для лечения различных болезненных состояний. Хорошо известно, что опухоли могут экспрессировать уникальные белки, связанные с их злокачественным генотипом, или же они могут суперэкспрессировать структурные белки в большем количестве, чем нормальные клетки. Экспрессия отдельных белков на поверхности опухолевых клеток предоставляет возможность диагностировать и охарактеризовывать болезнь, устанавливая фенотипическую идентичность и биохимический состав, а также активность опухоли. Радиоактивные молекулы, которые селективно связываются со специфическими белками поверхности опухолевой клетки предлагают заманчивый путь визуализации и лечения опухолей в неинвазивных условиях. В частности, авторы настоящего изобретения обнаружили, что радиомеченые лиганды для белка PSMA, часто сверхэкспрессируемого на многих раковых клетках, предлагают заманчивый путь для неинвазивной визуализации и селективного нацеливания на раковые клетки.

По меньшей мере 1 миллион мужчин болеют раком простаты и, согласно расчетам, эта болезнь поразит каждого шестого мужчину в США в возрасте от 60 до 80 лет. Каждый год диагностируется более 300000 новых случаев рака простаты. Рак простаты затронет каждого шестого мужчину в Соединенных штатах, а смертность от этой болезни уступает только раку легких. По расчету во всем мире в настоящее время расходуется 2 миллиарда долларов на хирургическое, радиационное, лекарственное лечение и на минимально инвазивные методы лечения, из которых 1 миллиард расходуется в США. В настоящее время не существует эффективной терапии для рецидивирующего, метастатического и андроген-независимого рака простаты. Необходимы новые агенты, которые сделают возможной быструю визуализацию рака простаты и специфическое нацеливание для проведения радиотерапии.

N-Ацетилированная альфа-связанная кислотная дипептидаза (NAALADapзa), известная также как глутамат-карбоксипептидаза II (GCPII), является нейропептидазой, которая расщепляет N-ацетиласпартилглутамат (NAAG) до N-ацетиласпартата и глутамата в нервной системе (см. ниже описание гидролитического расщепления NAAG с помощью NAALDaзы через тетраэдрический интермедиат). Ферментом является белок типа II сокаталитического класса металлопептидаз, содержащий в активном центре два атома цинка

Было показано, что независимо от ее характеристик в нервной системе одна из форм NAALADaзы экспрессируется в простатических аденокарциномах человека, по причине чего получила название: простата-специфичный мембранный антиген (PSMA). Известно, что ген NAALADaзы/PSMA продуцирует множество сплетенных форм mРНК, и на основе иммуногистохимических свидетельств пришли к выводу, что человеческие мозг и простата экспрессируют разные изоформы фермента.

Простата-специфический мембранный антиген (PSMA) человека, известный также как фолатгидрогеназа I (FOLH1), представляет собой трансмембранный гликопротеин типа II с 750 аминокислотными остатками, который экспрессируется главным образом в нормальном эпителии простаты человека, но регулируется с повышением в раковой простате, включая метастазирование. PSMA является уникальной экзопептидазой, обладающей реактивностью в отношении поли-гамма-глутаминированных фолатов и способной удалять поли-гамма-глутамильные концевые группы. Поскольку PSMA экспрессируется практически всеми раками простаты и его экспрессия еще больше усиливается в низкодифференцированных, метастатических и гормононезависимых карциномах, он является весьма привлекательной целью для визуализации и терапии простаты. Разработка лигандов, которые взаимодействуют с PSMA и несут на себе подходящие радионуклиды, может предоставить многообещающий и при этом новый вариант нацеливания для детектирования, лечения и отслеживания развития рака простаты.

Радиоиммуноконъюгатная форма моноклонального aнти-PSMA-антитела (mAb) 7Е11, известного как PROSTASCENT scan, используется в настоящее время для диагностирования метастаза и рецидивов рака простаты. Относительно недавно были разработаны моноклональные антитела, которые связываются с экстрацеллюлярным доменом PSMA. С помощью нанесенных на эти антитела радиометок было показано, что эти антитела накапливаются в PSMA-положительных моделях опухоли простаты у животных.

Хотя моноклональные антитела и являются многообещающими с точки зрения детектирования и терапии, клинические успехи, если не считать лимфомы, ограничены из-за низкой проникающей способности этих антител в солидные опухоли. Низкомолекулярные миметики, обладающие более высокой проникающей способностью в солидные опухоли, имеют решающее преимущество, позволяя достигать высокого содержания на грамм и высокой степени специфического связывания.

Селективное нацеливание на раковые клетки радиофармацевтическими средствами, как для визуализации, так и с терапевтической целью, является стимулирующим фактором. Известно множество радионуклидов, которые могут быть использованы для радиовизуализации, в том числе Ga-67, Tc-99m, In-111, I-123 и I-131. Предпочтительным радиоизотопом для медицинской визуализации является Тс-99m, поскольку он имеет малое (6 ч) время полураспада, легко доступен по относительно низкой цене и излучает гамма-фотоны 140 кэВ. Кроме того, в солевом растворе при давлении 1 атм оксида углерода (СО) могут быть легко приготовлены комплексы Тс-99m, такие как стойкий к воде и воздуху Тс(I)-комплекс [^99mТс(ОН₂)₃(СО)₃]⁺.

Раскрытие изобретения

В одном из аспектов получено соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль или ее сольват:

где R обозначает Н, ион аммония, ион алкиламмония, ион щелочноземельного металла, ион редкоземельного металла или алкильную группу; W обозначает связь, -NHC(O)-, -CH(NH₂)-, -NH-C(O)-NH-, -C(O)-NH-, -C(O)-NH-CH(COOH)-, -O-(CH₂)_n-O-(CH₂)_n-, -(CH₂)_nO(CH₂)_nO(CH₂)_n; -CH(NHFmoc)-; Z обозначает связь, -CO(O)-, -NH-, -NHC(O)-, -NH-C(O)-NH-, -NH-C(O)-(CH₂)_n-, -NH-C(O)-CH(NH₂)-, -C(O)-NH-CH(COOH)- или -NH-C(O)-C₆H₄-(CH₂)_n-NH-; NR^aR^b обозначает хелаторную группу формулы:

R^t обозначает Н, C₁-C₈-алкильную группу, ион аммония, ион алкиламмония или ион щелочного или щелочноземельного металла; R^v обозначает алкилалкил, замещенный аминоалкил, аминоалкил или ацетамидоалкил; е есть целое число от 0 до 15; f есть целое число от 0 до 15; g есть целое число от 0 до 15; и n есть целое число от 0 до 10; при условии, что когда NR^aR^b является:

то, когда W является связью, Z не является связью, -C(O)-NH- или -NHC(O)-; и когда Z является связью, W не является связью, -C(O)-NH- или -NHC(O)-.

В некоторых вариантах осуществления R^v является метилом, этилом, н-пропилом, н-бутилом, изобутилом, трет-бутилом, аминоалкилом, гидроксиалкилом или карбоксиалкилом. В некоторых вариантах осуществления R^v является метилом. В некоторых вариантах осуществления каждый R^t независимо является Н или трет-бутилом. В некоторых вариантах осуществления R^t является водородом. В некоторых вариантах осуществления е есть целое число от 0 до 4, f есть целое число от 0 до 12, и g есть целое число от 0 до 6. В некоторых вариантах осуществления W означает -C(O)-NH-.

В некоторых вариантах осуществления соединением формулы I является:

фармацевтически приемлемая соль или ее сольват; е есть целое число от 0 до 10; f есть целое число от 0 до 12; g есть целое число от 0 дo 12; и n есть целое число от 0 до 10.

В некоторых вариантах осуществления Z обозначает -NH-C(O)-. В некоторых вариантах осуществления Z обозначает -C(O)-NH-CH(COOH)-. В некоторых вариантах осуществления Z обозначает -NH-C(O)-CH(NH₂)-.

В другом аспекте получен комплекс, включающий металл и соединение формулы I. В некоторых вариантах осуществления металлом является Re, Тс, Y, Lu, Ga, In или Сu. В некоторых вариантах осуществления металлом является радионуклид. В некоторых вариантах осуществления металлом является технеций-99m, рений-186 или рений-188.

В некоторых вариантах осуществления металлом в комплексе является Y, Lu, Ga, In или Сu, и при этом комплекс включает NRaRb, представляющий собой группу формулы:

В некоторых вариантах осуществления комплексом является:

их фармацевтически приемлемые соли и сольваты; Re, Тс, Y, Lu, Ga, Сu; е есть целое число от 0 до 10; f есть целое число от 0 до 12; g есть целое число от 0 до 12; и n есть целое число от 0 до 10.

В еще одном аспекте предлагается фармацевтический состав, включающий в себя соединение формулы I, его фармацевтически приемлемую соль или сольват и фармацевтически приемлемый наполнитель.

В еще одном аспекте предлагается метод визуализации какой-либо области у пациента, включающий введение пациенту диагностически эффективного количества соединения формулы I, его фармацевтически приемлемой соли или сольвата и получение изображения этой области у пациента.

В еще одном аспекте предлагается метод визуализации ткани, такой как ткань селезенки, ткань почек или ткань PSMA-экспрессирующей опухоли, включающий осуществление контакта ткани с комплексом, имеющим радиоактивный металл и соединение, включающее в себя группу формулы:

ее фармацевтически приемлемую соль или сольват. В некоторых вариантах осуществления тканью является PSMA-экспрессирующая опухолевая ткань. В других вариантах осуществления PSMA-экспрессирующей опухолевой тканью является рак простаты.

Краткое описание чертежей

Фиг.1 - график распределения по тканям ^99mТс-комплекса соединения примера 3 у мыши LNCaP Xenograft в % лекарства на орган.

Фиг.2 - кривые конкурентного связывания для сравнительных и иллюстративных соединений согласно формуле I для белка PSMA.

Фиг.3 - график биораспределения по тканям ^99mТс-комплекса соединения примера 8, выраженного в виде % инъецируемой дозы/г.

Фиг.4 - график биораспределения по тканям ^99mТс-комплекса соединения примера 7, выраженного в виде % ID/г.

Фиг.5 - график, сравнивающий биораспределение по тканям для ^99mТс-комплекса у мыши LNCaP Xenograft в виде % ID/г.

Фиг.6 - рисунок, иллюстрирующий биораспределение по тканям для ^99mТс-комплекса соединения примера 6 у мыши LNCaP Xenograft в разные отрезки времени и согласно некоторым вариантам осуществления.

Осуществление изобретения

Существуют две категории радиофармацевтических соединений: (i) соединения, биологическое распределение которых определяется исключительно кровотоком или перфузией и нацеленным на высокоемкие системы, такие как гломерулярная фильтрация, фагоцитоз, клиренс гепатоцитов и абсорбция в костную ткань; и (ii) соединения, распределение которых определяется специфическими энзиматическими взаимодействиями или взаимодействиями при связывании с рецепторами, которые представляют собой малоемкие центры. Радиофармацевтические соединения изобретения принадлежат ко второй категории и синтезируются путем сопряжения координационного комплекса радионуклида с биологически активной молекулой, селективной для какого-либо конкретного белка или представляющего интерес рецептора.

Хотя в качестве носителей может быть использовано множество биологически активных молекул (БАМ), небольшие молекулы и небольшие пептиды имеют преимущества над антителами или белками. Например, небольшие молекулы и небольшие пептиды характеризуются повышенной диффузией, более высоким клиренсом в крови и более низкой фоновой радиацией. Эти носители обеспечивают легкий синтез аналогов с высоким выходом. Кроме того, небольшие пептиды можно легко превращать в пептидные миметики или небольшие молекулярные аналоги, обладающие повышенной стабильностью и повышенным сродством к целевому ферменту или рецептору.

В одном из аспектов предлагаются синтез и методы использования селективных в отношении PSMA комплексов технеция и рения согласно формулам I-IV в качестве новых радиофармацевтических соединений для обработки и визуализации раковых клеток. Более конкретно, эти соединения могут использоваться для нацеливания на карциному простаты

Определения

Для удобства здесь собраны некоторые термины, используемые в тексте и в приложенной формуле изобретения.

В рамках представлений заявки выражение «примерно (приблизительно)» должно быть понятно специалисту и до определенной степени меняться в зависимости от контекста, в котором это выражение используется. Если встречается использование этого выражения, которое для специалиста не ясно из контекста, в котором оно использовано, «примерно (приблизительно)» будет означать до плюс-минус 10% от конкретного выражения.

Описанные в заявке варианты осуществления могут быть вполне использованы на практике в отсутствие какого-либо элемента или элементов, ограничения или ограничений, которые не раскрыты в заявке специальным образом. Так, например, выражения «содержащий», «включающий (в себя)» и т.д. будут иметь расширительный смысл и не иметь ограничений. Кроме того, используемые в заявке термины и выражения использованы как средства описания, а не ограничения, и использование таких терминов или выражений не преследует цели исключения каких-либо эквивалентов показанных и описанных признаков или их частей, но принимается, что в рамках сути заявленной технологии возможны различные модификации. Кроме того, выражение «состоящий в основном из» следует понимать как включение специально названных элементов, а также дополнительных элементов, которые не влияют материальным образом на базовые и новые характеристики заявленной технологии. Выражение «состоящий из» исключает какой-либо из неназванных элементов.

Используемые в заявке термины «липофильная группа» и «липофильный фрагмент» относятся к группе, фрагменту или заместителю, имеющим большее сродство к неполярным или неводным средам, чем к полярным или водным средам. Например, доступный в интернете словарь Merriam Webster определяет "липофильный» как «имеющий сродство к липидам (таким как жиры)». К числу типичных липофильных фрагментов относятся алифатические углеводородные радикалы, например алкильные радикалы, ароматические углеводородные радикалы и длинноцепочечные ацильные радикалы, у всех из которых липофильность возрастает с увеличением числа структурных углеродных атомов. Как правило, добавление липофильного фрагмента к какому-либо соединению будет повышать сродство этого соединения к октанолу в стандартном детерминационном протоколе, который может быть использован в качестве меры относительной гидрофобности (липофильности) и гидрофильности.

Термины «основание Льюиса» и «основный по Льюису» относятся к химическому фрагменту, способному в определенных реакционных условиях отдать пару электронов. В случае некоторых комплексов в зависимости от конкретного основания Льюиса и иона металла может оказаться возможным характеризовать основание Льюиса как отдающее один электрон, однако для большинства целей основание Льюиса в наилучшей степени воспринимается как донор двух электронов. В число основных фрагментов Льюиса входят незаряженные соединения, такие как спирты, тиолы и амины, и заряженные фрагменты, такие как алкоксиды, тиолаты, карбанионы и множество других органических анионов. В некоторых примерах основание Льюиса может состоять из единственного атома, такого как оксид (О₂ ^-). В некоторых менее типичных обстоятельствах основание или лиганд Льюиса может быть положительно заряженным. При координировании с ионом металла основание Льюиса часто называют лигандом.

Термин «лиганд» относится к частице, которая тем или иным образом взаимодействует с другой частицей. В одном из примеров лигандом может быть основание Льюиса, способное образовывать с кислотами Льюиса координационную связь. В других примерах лиганд является частицей, часто органической, которая образует координационную связь с ионами металлов. Будучи координированы с ионами металлов, лиганды могут иметь различного рода связи, известные специалистам, которые включают в себя, например, концевую связь (т.е. связь с одним ионом металла) или мостиковую связь (т.е. связь основания Льюиса с более чем одним ионом металла).

Термин «хелатирующий агент» относится к молекуле, часто к органической молекуле и часто к основанию Льюиса, имеющим две или более неподеленные электронные пары, доступные для передачи иону металла. Ион металла обычно координируется с хелатирующим агентом с помощью двух или более электронных пар. Выражения «бидентатный хелатирующий агент», «тридентатный хелатирующий агент» и «тетрадентатный хелатирующий агент» узаконены на практике и относятся к хелатирующим агентам, имеющим, соответственно, две, три или четыре электронные пары, легко доступные для одновременной отдачи координированному с хелатирующим агентом иону металла. Обычно электронные пары хелатирующего агента образуют координационные связи с более чем одним ионом металла при использовании для этого различных возможных способов связывания.

Термин «координация» относится к взаимодействию, в котором один донор с несколькими электронными парами координационно связывается (координируется) с одним ионом металла.

Термин «комплекс» относится к соединению, образованному одной (одним) или более способными к независимому существованию молекулами или атомами, имеющими избыток или дефицит электронов, с одной (одним) или более способными к независимому существованию электронодефицитными молекулами или атомами

Fmoc является аббревиатурой химической группы: фторфенилметилоксикарбонил.

Используемое в заявке выражение «терапевтически эффективное количество» означает количество соединения, материала или композиции, содержащей соединение, которое эффективно для оказания некоторого желаемого терапевтического эффекта для по крайней мере субпопуляции клеток у какого-либо животного при разумном балансе пользы и риска и которое может быть использовано для какого-либо медицинского лечения.

В рамках представлений заявки выражение «лечащий» или «лечение» предполагает также включение сюда диагностики, профилактики, терапии и излечения. Пациентом, получающим такое лечение, является любое нуждающееся в таком лечении животное, включая приматов, в частности человека и других млекопитающих, таких как лошади, крупный рогатый скот, свиньи и овцы, а также домашняя птица и комнатные животные в целом.

Выражение «фармацевтически приемлемый» используется в заявке в отношении соединений, материалов, композиций и/или дозированных форм, которые, с точки зрения здравого медицинского суждения, являются пригодными для их применения в контакте с тканями человека и животных без проявления излишней токсичности, раздражения, аллергических реакций или какой-либо другой проблемы или осложнения, соответствуя разумному балансу между пользой и риском.

Используемое в заявке выражение «фармацевтически приемлемый носитель» означает фармацевтически приемлемый материал, композицию или основу, такую как жидкий или твердый наполнитель, разбавитель, эксципиент или растворитель, в которые заключен материал, участвующие в переносе или транспорте представляющего интерес соединения из одного органа или части тела в другой орган или часть тела. Каждый носитель может быть «приемлемым» в том смысле, что он совместим с другими ингредиентами состава и не приносит вреда пациенту. Некоторые примеры материалов, которые могут служить в качестве фармацевтически приемлемых носителей, включают в себя (1) сахара, такие как лактоза, глюкоза и сахароза; (2) крахмалы, такие как кукурузный крахмал и картофельный крахмал; (3) целлюлозу и ее производные, такие как карбоксиметилцеллюлоза натрия, этилцеллюлоза и ацетат целлюлозы; (4) порошкообразный трагакант; (5) солод; (6) желатина; (7) тальк; (8) эксципиенты, такие как масло какао и парафины для суппозиториев; (9) масла, такие как кокосовое масло, хлопковое масло, сафлоровое масло, кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное масло и соевое масло; (10) гликоли, такие как пропиленгликоль; (11) полиолы, такие как глицерин, сорбит, маннит и полиэтиленгликоль; (12) сложные эфиры, такие как этилолеат и этиллаурат; (13) агар; (14) буферные агенты, такие как гидроксид магния и гидроксид алюминия; (15) альгиновую кислоту; (16) не содержащую пирогенов воду; (17) изотонический солевой раствор; (18) раствор Рингера; (19) этиловый спирт; (20) забуференные растворы; (21) полиэстеры, поликарбонаты и/или полиангидриды и (22) другие нетоксичные совместимые вещества, используемые в фармацевтических составах.

Используемые в заявке выражения «парентеральное введение» или «принятое парентерально» означает введение, отличное от введения внутрь или местного применения, обычно в виде инъекции, которое (без ограничения изобретения) включает внутривенную, внутримышечную, внутриартериальную, интратекальную, интракапсулярную, внутриглазничную, внутрисердечную, внутрикожную, внутрибрюшинную, транстрахеальную, подкожную, субкутикулярную, внутрисуставную, субкапсулярную, субарахноидальную, внутрипозвоночную и интрастернальную инъекцию и вливание.

Используемые в заявке выражения «системное введение», «системно введенное», «периферическое введение» и «периферически введенное» означают введение какого-либо соединения, лекарства или другого материала иначе чем непосредственно в центральную нервную систему, так как они поступают в систему пациента и, таким образом, подвергаются метаболизму или каким-либо другим подобным процессам, например подкожное введение.

Термин «аминокислота» относится ко всем соединениям, природным или синтетическим, которые включают в себя как аминную функцию, так и кислотную функцию, в том числе аналоги и производные аминокислот.

Термин «гетероатом» относится к атому какого-либо элемента, отличному от углерода и водорода. Иллюстративные гетероатомы включают в себя бор, азот, кислород, фосфор, серу и селен.

Как правило, «замещенный» относится к алкильной или алкенильной группе, которые определены ниже (например, к алкильной группе), в которых одна или более содержащихся в них связей с атомом водорода заменены связью с неводородным или неуглеродным атомами. Замещенные группы также включают в себя группы, в которых одна или более связей с атомом(ами) углерода или водорода заменены одной или более связями, включающими двойные или тройные связи, с гетероатомом. Таким образом, замещенная группа, если не указано иное, будет замещена одним или более заместителями. В некоторых вариантах осуществления замещенная группа замещена 1, 2, 3, 4, 5 или 6 заместителями. Примеры групп-заместителей включают галогены (т.е. F, Сl, Вr и I); гидроксилы; группы алкокси, алкенокси, алкинокси, арилокси, аралкилокси, гетероциклилокси и гетероциклилалкокси; карбонилы (оксо); карбоксилы; сложные эфиры; уретаны; оксимы; гидроксиламины; алкоксиамины; аралкоксиамины; тиолы; сульфиды; сульфоксиды; сульфоны; сульфонилы; сульфонамиды; амины; N-оксиды; гидразины; гидразиды; гидразоны; азиды; амиды; мочевины; амидины; гуанидины; енамины; имиды; изоцианаты; изотиоцианаты; цианаты; тиоцианаты; имины; нитрогруппы; нитрилы (т.е. CN) и т.п.

Алкильные группы включают в себя нормальные или разветвленные алкильные группы, имеющие от 1 до 12 атомов углерода, типично от 1 до 10 атомов углерода, в некоторых вариантах осуществления от 1 до 8, от 1 до 6 или от 1 до 4 атомов углерода. Примеры нормальных алкильных групп включают такие группы как метил, этил, н-пропил, н-бутил, н-пентил, н-гексил, н-гептил и н-октил. Примеры разветвленных алкильных групп включают (но не ограничиваясь ими) группы изопропил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, неопентил, изопентил и 2,2-диметилпропил. Алкильные группы могут быть замещенными или незамещенными. Если не указано какое-либо иное число атомов углерода, «низший алкил» подразумевает определенную выше алкильную группу, но имеющую при этом от одного до примерно десяти углеродов, в альтернативном случае от одного до примерно шести атомов углерода в структуре скелета. Аналогичным образом, «низший алкенил» и «низший алкинил» имеют подобные длины цепи.

Термин «алкилкарбонил» обозначает группу С₁-С₈-алкил-С(O), в которой один или более метиленов в C₁-C₈-алкильной группе заменен группой С(О). Типичные примеры включают (но не ограничены ими) ацетил, пропионил и группу СН₃(СН₂)₂С(O).

Термин «циклический алкил» или «циклоалкил» относится к насыщенным или частично насыщенным неароматическим циклическим алкильным группам, содержащим от 3 до 14 атомов углерода при отсутствии в цикле гетероатомов и имеющим единственное кольцо или множество колец, включая сюда конденсированные и мостиковые кольцевые системы. Циклоалкильные группы могут быть замещенными или незамещенными. В число циклоалкильных или циклических алкильных групп входят моно-, би- или трициклические алкильные группы, имеющие от 3 до 14 атомов углерода в кольце (кольцах) или, в некоторых вариантах осуществления, от 3 до 12, от 3 до 10, от 3 до 8 или от 3 до 4, 5, 6 или 7 атомов углерода. В число типичных моноциклических циклоалкильных групп входят (но не ограничиваясь ими) циклопропильная, циклобутильная, циклопентильная, циклогексильная, циклогептильная и циклооктильная группы. Би- и трициклические кольцевые системы включают как мостиковые циклоалкильные группы, так и конденсированные группы, такие как (но без ограничения ими) бицикло[2.1.1]гексан, адамантил, декалинил и т.п.

Алкенильные группы включают нормальную или разветвленную цепь и циклоалкильные группы, как определены выше, за исключением того, что по меньшей мере одна двойная связь находится между двумя атомами углерода. При этом алкенильные группы имеют от 2 до примерно 12 атомов углерода в некоторых вариантах осуществления, от 2 до 10 атомов углерода в других вариантах осуществления и от 2 до 8 атомов углерода в других вариантах осуществления. Примеры включают в числе других (но ограничиваются ими) винил, аллил, -СН=СН(СН₃), -СН=С(СН₃)₂, -С(СН₃)=СН₂, -С(СН₃)=СН(СН₃), -С(СН₂СН₃)=СН₂, циклогексенил, циклопентенил, циклогексадиенил, бутадиенил, пентадиенил и гексадиенил. Алкенильные группы могут быть замещенными или незамещенными. Типичные замещенные алкенильные группы могут быть монозамещенными или замещенными более одного раза, такими как (но ограничиваясь ими) моно-, ди- и тризамещенные, такие как перечисленные выше.

Алкинильные группы включают нормальную и разветвленную цепь и циклоалкильные группы, как определены выше, за исключением того, что между двумя атомами углерода имеется по меньшей мере одна тройная связь. Примеры С₂-С₈-алкинильной группы включают (но ограничиваются ими) ацетилен, пропин, 1-бутин, 2-бутин, 1-пентин, 2-пентин, 1-гексин, 2-гексин, 3-гексин, 1-гептин, 2-гептин, 3-гептин, 1-октин, 2-октин, 3-октин и 4-октин. Алкинильная группа может быть незамещенной или необязательно замещенной одним или более заместителями, как описано ниже.

Арильными группами являются циклические ароматические углеводороды, которые не содержат гетероатомов. Арильные группы включают в себя моноциклические, бициклические и полициклические кольцевые системы. В частности, арильные группы включают (но не ограничены ими) группы фенил, азуленил, гепталенил, бифениленил, индаценил, флуоренил, фенантренил, трифениленил, пиренил, нафтаценил, хризенил, бифенил, антраценил, инденил, инданил, пенталенил и нафтил. В некоторых вариантах осуществления арильные группы содержат 6-14 углеродов, а в других от 6 до 12 или даже 6-10 атомов углерода в кольцевых участках групп. Арильная группа предполагает как замещенную, так и незамещенную арильную группы. Замещенные арильные группы могут быть монозамещенными или замещенными более одного раза. Например, монозамещенные арильные группы включают (но не ограничены ими) 2-, 3-, 4-, 5- или 6-замещенные фенильные или нафтильные группы, которые могут быть замещены заместителями, такими как перечисленные выше.

Аралкильными группами являются определенные выше алкильные группы, у которых водород-углеродная связь в алкильной группе заменена связью с определенной выше арильной группой. В некоторых вариантах осуществления аралкильные группы содержат от 7 до 20 атомов углерода, от 7 до 14 атомов углерода или от 7 до 10 атомов углерода.

Гетероциклильные группы включают в себя неароматические кольцевые соединения, содержащие 3 или более кольцевые члена, из которых один или более являются гетероатомами, такими как (но не ограничиваясь ими) N, О и S. В некоторых вариантах осуществления гетероциклильные группы включают от 3 до 20 кольцевых членов, в то время как другие такого рода группы имеют от 3 до 6, от 3 до 10, от 3 до 12 или от 3 до 15 кольцевых членов. В число гетероциклильных групп входят ненасыщенные, частично насыщенные и насыщенные кольцевые системы, такие, например, как имидазолильная, имидазолинильная и имидазолидинильная группы. Гетероциклильные группы могут быть замещенными или незамещенными. Гетероциклильные группы включают в себя (но ограничиваются ими) группы азиридинил, азетидинил, пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, тиазолидинил, тетрагидротиофенил, тетрагидрофуранил, диоксолил, фуранил, тиофенил, пирролил, пирролинил, имидазолил, имидазолинил, пиразолил, пиразолинил, триазолил, тетразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, тиазолинил, изотиазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, пиперидил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, оксатиан, диоксил, дитианил, пиранил, пиридил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, тиазинил, дигидропиридил, дигидродитиинил, дигидродитионил, гомопиперазинил, хинуклидил, индолил, индолинил, изоиндолил, азаиндолил (пирролопиридил), индазолил, индолизинил, бензотриазолил, бензимидазолил, бензофуранил, бензотиофенил, бензтиазолил, безоксадиазолил, бензоксазинил, бензотиинил, бензоксатиинил, бензотиазинил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензотиадиазолил, бензо[1,3]диоксолил, пиразолопиридил, имидазопиридил (азабензимидазолил), триазолопиридил, изоксазолопиридил, пуринил, ксантинил, аденинил, гуанинил, хинолинил, изохинолинил, хинолизинил, хиноксалинил, хиазолинил, циннолинил, фталазинил, нафтиридинил, птеридинил, тианафталенил, дигидробензотиазинил, дигидробензофуранил, дигидроиндолил, дигидробензодиоксинил, тетрагидроиндолил, тетрагидроиндазолил, тетрагидробензимидазолил, тетрагидробензотриазолил, тетрагидропирролопиридил, тетрагидропиразолопиридил, тетрагидроимидазолопиридил, тетрагидротриазолопиридил и тетрагидрохинолинил. Гетероциклильные группы могут быть замещенными или незамещенными. Типичными замещенными гетероциклильными группами могут быть монозамещенные или замещенные более одного раза группы, такие как (но без ограничения ими) пиридильная или морфолинильная группы, которые являются 2-, 3-, 4-, 5- или 6-замещенными или дизамещенными различными заместителями, такими как перечисленные выше.

Гетероарильными группами являются ароматические кольцевые соединения, содержащие 5 или более членов кольца, из которых один или более являются гетероатомами, такими как (но не ограничиваясь ими) N, О и S. Гетероарильные группы могут быть замещенными или незамещенными. Гетероарильные группы включают в себя (но не ограничиваясь ими) такие группы как пирролил, пиразолил, тиазолил, тетразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, тиофенил, бензотиофенил, фуранил, бензофуранил, индолил, азаиндолил (пирролопиридил), индазолил, бензимидазолил, имидазопиридил (азабензимидазолил), пиразолопиридил, триазолопиридил, бензотриазолил, имидазопиридил, изоксазолопиридил, тианафталинил, пуринил, ксантинил, аденинил, гуанинил, хинолинил, изохинолинил, тетрагидрохинолинил, хиноксалинил и хиназолинил.

Алкоксигруппами являются гидроксильные группы (-ОН), у которых связь с атомом водорода заменена связью с атомом углерода замещенной или незамещенной определенной выше алкильной группы. Примеры линейных алкоксигрупп включают в себя (но не ограничены ими) метокси, этокси, пропокси, бутокси, пентокси, гексокси и т.п. Примеры разветвленных алкоксигрупп включают в себя (но не ограничены ими) изопропокси, втор-бутокси, трет-бутокси, изопентокси, изогексокси и т.п. Примеры циклоалкоксигрупп включают в себя (но не ограничены ими) циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси, циклогексилокси и т.п. Алкоксигруппы могут быть замещенными один или более раз заместителями, такими как перечисленные выше.

Термины «полициклил» или «полициклическая группа» относятся к двум или более циклам (например, циклоалкилам, циклоалкенилам, циклоалкинилам, арилам и/или гетероциклилам), у которых два или более углерода являются общими у двух смежных колец (например, кольца являются «конденсированными кольцами»). Кольца, которые соединены между собой через несмежные атомы, называются «мостиковыми кольцами». Каждое из колец полицикла может быть замещено такими заместителями, как описаны выше, такими, например, как галоген, алкил, аралкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гидроксил, амино, моноалкиламино, диалкиламино, нитро, сульфгидрил, имино, амидо, фосфонат, фосфинат, карбонил, карбоксил, силил, эфирная группа, алкилтио, сульфонил, кетонная группа, альдегидная группа, сложноэфирная группа, гетероциклил, ароматический или гетероароматический фрагмент, -CF₃, -CN и т.п.

Термин «карбоцикл» относится к ароматическому или неароматическому кольцу, у которого все кольцевые атомы являются углеродами.

Термин «нитро» относится к -NO₂; термин «галоген» принят на практике и относится к -F, -Cl, -Вr или -I; термин «сульфгидрил» принят на практике и относится к -SH; термин «гидроксил» относится к -ОН; и термин «сульфонил» принят на практике и относится к -SO₂. «Галогенид» означает соответствующий галогенам анион, а «псевдогалогенид» имеет определение, приведенное в Advanced Inorganic Chemistry", Cotton и Wilkinson (с.560).

Термин «амин» или «амино» относится к группе -NR^cR^d, в которой каждый из R^c и R^d независимо обозначает группу C₁-C₈-алкил, арил, гетероарил и гетероциклоалкил. Если R^c и R^d связаны с одним и тем же атомом азота, они могут совместно с этим атомом азота образовывать 5-, 6- или 7-членное кольцо. Например, -NR^cR^d предполагает включение кольца пирролидинила, пиридинила или 4-морфолинила.

Термин «амидо» принят на практике для обозначения аминозамещенного карбонила и включает фрагмент, который может быть представлен группой общей формулы -C(O)NR^cR^d, в которой R^c и R^d определены выше. Согласно некоторым вариантам осуществления, амид не включает в себя имиды, которые могут быть нестабильными.

Термины «карбоксил» и «карбоксилат» включают в себя такие фрагменты, которые могут быть представлены общими формулами:

где Е обозначает связь или О или S, R^f и R^f независимо обозначают 'Н, алкил, алкенил, арил или фармацевтически приемлемую соль. Если Е представляет О, a R^f как определено выше, фрагмент в этом случае называется карбоксильной группой, и, в частности, если R^f является водородом, формула представляет «карбоксильную (карбоновую) кислоту». Как правило, если четко показано, что кислород заменен серой, формула представляет «тиокарбонильную» группу.

Термины «алкоксил» или «алкокси