2532914 - Хиноксалиновые производные и их применение для лечения доброкачественных и злокачественных опухолевых заболеваний

Хиноксалиновые производные и их применение для лечения доброкачественных и злокачественных опухолевых заболеваний

Иллюстрации

Показать все

Изобретение относится к хиноксалиновым производным общей формулы I, фармацевтической композиции на их основе, их применению в качестве лекарственных средств, а также к лекарственному средству на их основе для лечения опухолевых заболеваний. В общей формуле I Х представляет собой: кислород или серу; R1 представляет собой водород, R2/R3 представляют собой водород, R4 представляет собой: (i) C1-C12-алкил, (ii) насыщенный C3-C8-циклоалкил, возможно замещенный C6-арилом, (iii) ненасыщенный C3-C8-циклоалкил, (iv) гетероциклил, замещенный С(O)CF3, (v) C1-C6-алкил, замещенный C6-арилом, при этом указанный C6-арил возможно замещен F, Cl, Br, I, -O-C1-C6-алкилом, C1-C6-алкилом, C6-арилом или гидрокси, (vi) C1-C6-алкил, замещенный C5-гетероарилом, (vii) C1-C8-алкилен, (viii) 1-адамантил, (ix) C1-C6-алкил, замещенный C6-гетероциклилом, содержащим атом азота и атом кислорода, (x) C1-C6-алкил, замещенный C3-C6-циклоалкилом, или (xi) C1-C6-алкил, замещенный C6-гетероарилом; R5 представляет собой водород, R6 представляет собой (i) арил, возможно замещенный C1-C6-алкилом, -O-C1-C6-алкилом, гидрокси, F, Cl, Br, I или амино, или (ii) C5-гетероарил, содержащий 2 атома азота, возможно замещенный C1-C6-алкилом, R7 и R8 представляют собой водород. 5 н. и 2 з.п. ф-лы, 3 табл., 5 пр.

Реферат

Область техники

Настоящее изобретение относится к производным хиноксалина, их получению и применению указанных соединений в качестве лекарственных средств, в частности для лечения доброкачественных и злокачественных опухолей у человека и других млекопитающих.

Уровень техники

В течение нескольких последующих лет во всем мире ожидается значительное увеличение числа онкологических заболеваний и смертности, связанной с опухолями. В 2001 году в мире примерно 10 миллионов человек страдали от рака, и более 6 миллионов человек умерли от этого заболевания. Развитие опухолей является одним из основных заболеваний высших организмов царства растений, царства животных и людей. Согласно общепризнанной многоступенчатой модели онкогенеза, в результате накопления ряда мутаций в отдельной клетке механизмы ее пролиферации и дифференцировки настолько изменяются, что в конце концов, пройдя доброкачественную промежуточную стадию, она достигает злокачественного состояния с метастазами. За термином «рак» или «опухоль» скрывается клиническая картина с более чем 200 различными самостоятельными заболеваниями. Онкологические заболевания могут развиваться в доброкачественной или злокачественной форме. Наиболее значимыми видами опухоли являются опухоли легких, молочной железы, желудка, шейки матки, простаты, головы и шеи, толстого и тонкого кишечника, печени и кровеносной системы. Они сильно различаются по течению, прогнозу и ответной реакции на лечение. Более 90% выявленных случаев рака относятся к солидным опухолям, которые, в особенности на поздних стадиях или на стадии метастазирования, в настоящий момент являются трудноизлечимыми или неизлечимыми. Тремя основными способами борьбы против рака до сих пор являются хирургическое удаление, облучение и химиотерапия. Несмотря на существенный прогресс, до сих пор не удалось разработать лекарственные средства, которые позволяли бы заметно увеличить время жизни пациента или даже полностью вылечить распространенные солидные опухоли. Таким образом, изобретение новых лекарственных средств для борьбы с раком является очень важным.

Производные хиноксалина находят широкое применение в фармацевтической промышленности в качестве фармакодинамически активных соединений, а также в качестве исходных реагентов для синтеза.

Производные хиноксалина описаны в документе WO 08/141065 А1 как ингибиторы PI3K, в патенте US 2007/0254894 как ингибиторы ангиогенеза, в патенте WO 08/015423 как ингибиторы CHK, в патентах WO 9854156, WO 9854157, WO 9854158, WO 2000031049, WO 2000031050 и WO 2000031051 как ингибиторы PDGF и Lck-тирозинкиназ, в патентах WO 9962887 и W09732858 как антагонисты глутаматных рецепторов. В литературном источнике J. Med. Chem. 2001, 44, 1758 описан синтез производных XK469 с хиноксалиновой структурой и их применение в качестве противоопухолевых агентов, в литературном источнике Cancer Research 1996, 3540 описаны хиноксалины как ингибиторы Flk-1, а в J. Med. Chem. 1981, 24, 93 описано получение CNS-активных хиноксалинов.

Описание изобретения

Настоящее изобретение относится к производным хиноксалина общей формулы I, их получению и применению в качестве лекарственных средств, в частности для лечения доброкачественных и злокачественных опухолей у человека и других млекопитающих.

Неожиданно было обнаружено, что частные производные хиноксалина, имеющие в составе мочевинную группу или тиомочевинную группу, обладают выраженным цитотоксическим действием на различные линии опухолевых клеток человека. В наномолярных концентрациях они подавляют деление клеток, в том числе клеток карциномы кишечника, клеток карциномы яичника, клеток карциномы простаты, клеток карциномы матки, клеток глиобластомы, клеток карциномы легкого, лейкемических клеток и клеток рака молочной железы. Хиноксалины согласно настоящему изобретению, имеющие в своем составе мочевинную группу или тиомочевинную группу, обладают выраженным действием, в частности, также против клеточных линий, резистентных к цисплатину, доксорубицину и винкристину. В настоящем изобретении показано, что хиноксалины общей структуры I обладают сильным биологическим действием и что вследствие этого возможно их применение в качестве активных соединений в лекарственном средстве для борьбы с раковыми заболеваниями.

Задачей настоящего изобретения является обеспечение цитотоксических веществ, подходящих для лечения большого числа опухолей, в частности в случаях резистентности к другим лекарственным средствам и в случаях метастатической карциномы.

Данная задача решена при помощи производных хиноксалина общей формулы 1

в которых X представляет собой кислород или серу,

R₁ представляет собой:

(i) водород,

(ii) незамещенный или замещенный (C₁-C₁₂)-алкил,

(iii) циано,

(iv) галоген,

R₂/R₃ представляют собой:

(i) водород, (ii) незамещенный или замещенный (C₁-C₁₂)-алкил,

R₄ представляет собой:

(i) водород,

(ii) незамещенный или замещенный (C₁-C₁₂)-алкил,

(iii) незамещенный или замещенный циклоалкил,

(iv) незамещенный или замещенный гетероциклил,

(v) незамещенный или замещенный арил,

(vi) незамещенный или замещенный гетероарил,

(vii) незамещенный или замещенный алкиларил,

(viii) незамещенный или замещенный алкилгетероарил, и

R₅-R₈ представляют собой:

(i) водород,

(ii) незамещенный или замещенный (C₁-C₁₂)-алкил,

(iii) незамещенный или замещенный арил,

(iv) незамещенный или замещенный гетероарил,

(v) галоген,

(vi) циано,

(vii) гидроксил,

(viii) (C₁-C₁₂)-алкокси,

(ix) амино,

(x) карбоксил, алкоксикарбонил, карбоксиалкил или алкоксикарбонилалкил,

(xi) алкоксикарбониламино, алкоксикарбониламиноалкил и

где по меньшей мере один из заместителей R₅-R₈ должен быть незамещенным или замещенным арильным или гетероарильным радикалом.

Некоторые термины, использованные в описании и в формуле изобретения, определены ниже.

Термин «алкил» в контексте настоящего изобретения включает ациклические насыщенные и ненасыщенные углеводородные радикалы, которые могут быть разветвленными и неразветвленными и содержать от 1 до 12 атомов углерода, т.е. C₁-C₁₂-алканилы, C₁-C₁₂-алкенилы и C₁-C₁₂-алкинилы. В этой связи алкенилы содержат по меньшей мере одну двойную углерод-углеродную связь, и алкинилы содержат по меньшей мере одну тройную углерод-углеродную связь. Алкил предпочтительно выбран из группы, включающей метил, этил, н-пропил, 2-пропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил, 2-гексил, н-октил, этиленил (винил), этинил, пропенил (-СН₂СН=СН₂; -СН=СН-СН₃, -С(=СН₂)-СН₃), пропинил (-CH₂-C≡CH, -С≡С-СН₃), бутенил, бутинил, пентенил, пентинил, гексенил, гексинил, гептенил, гептинил, октенил и октинил.

Термин «циклоалкил» в контексте настоящего изобретения обозначает циклические углеводороды, содержащие 3-12 атомов углерода, которые могут быть насыщенными или ненасыщенными. Возможно связывание с соединениями общей структуры I посредством любого возможного кольцевого атома циклоалкильного радикала. Циклоалкильный радикал также может являться частью би- или полициклической системы.

Термин «гетероциклил» обозначает 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-членный циклический органический радикал, который содержит по меньшей мере один, по возможности 2, 3, 4 или 5 гетероатомов, причем указанные гетероатомы являются одинаковыми или разными, а циклический радикал является насыщенным или ненасыщенным, но не ароматическим. Возможно связывание с соединениями общей структуры I посредством любого возможного кольцевого атома гетероциклильного радикала. Предпочтительными гетероатомами являются азот, кислород и сера. Предпочтительно, чтобы гетероцикпильный радикал был выбран из группы, включающей тетрагидрофурил, тетрагидропиранил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил и морфолинил.

Термин «арил» в контексте настоящего изобретения обозначает ароматические углеводороды, содержащие от 6 до 14 атомов углерода, в том числе фенилы, нафтилы и антраценилы. Радикалы также могут быть конденсированы с другими насыщенными, (частично) ненасыщенными или ароматическими системами колец. Возможно связывание с соединениями общей структуры I посредством любого возможного кольцевого атома арильного радикала.

Термин «гетероарил» обозначает 5-, 6- или 7-членный циклический ароматический радикал, который содержит по меньшей мере один, при необходимости 2, 3, 4 или 5 гетероатомов, причем указанные гетероатомы являются одинаковыми или разными. Возможно связывание с соединениями общей структуры I посредством любого возможного кольцевого атома гетероарильного радикала. Гетероцикл также может являться частью би- или полициклической системы. Предпочтительными гетероатомами являются азот, кислород и сера. Предпочтительно, чтобы гетероарильный радикал был выбран из группы, включающей пирролил, фурил, тиенил, тиазолил, оксазолил, изоксазолил, пиразолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, фталазинил, индонил, индазолил, индолизинил, хинолинил, изохинолинил, хиноксалинил, хиназолинил, карбазолил, феназинил, фенотиазинил, акридинил.

Термины «алкиларил» или «алкилгетероарил» в контексте настоящего изобретения означают, что алкил, арил или гетероарил имеют значения, определенные выше, и арильный или гетероарильный радикал связан посредством C₁-C₈-алкильной группы с соединениями общей структуры I.

В контексте терминов «алкил», «циклоалкил», «гетероциклил», «арил», «гетероарил», «алкиларил» и «алкилгетероарил» термин «замещенный» в значении, используемом в настоящем изобретении, если это явно не определено выше в описании или в формуле изобретения, следует понимать как обозначающий замещение одного или нескольких водородных радикалов следующими группами: F, Cl, Br, I, CN, CF₃, NH₂, NH-алкилом, NH-арилом, N(алкил)₂, NH-CO-алкилом, NH-CO-арилом, NH-CO-гетероарилом, NH-SO₂-алкилом, NH-SO₂-арилом, NH-SO₂-гетероарилом, NH-CO-NH-алкилом, NH-CO-NH-арилом, NH-CO-NH-гетероарилом, NH-С(O)O-алкилом, NH-С(O)O-арилом, NH-С(O)O-гетероарилом, NO₂, SH, S-алкилом, ОН, OCF₃, O-алкилом, O-арилом, O-CO-алкилом, O-CO-арилом, O-CO-гетероарилом, O-С(O)O-алкилом, O-С(O)O-арилом, O-С(O)O-гетероарилом, O-CO-NH-алкилом, O-СО-N(алкил)₂, O-CO-NH-арилом, O-CO-NH-гетероарилом, OSO₃H, OSO₂-алкилом, OSO₂-арилом, OSO₂-гетероарилом, ОР(O)(ОН)₂, алкилом-P(O)(ОН)₂ СНО, CO₂H, С(O)O-алкилом, С(O)O-арилом, С(O)O-гетероарилом, CO-алкилом, CO-арилом, CO-гетероарилом, SO₃H, SO₂-NH₂, SO₂-NH-алкилом, SO₂-NH-арилом, SO₂-NH-гетероарилом, алкилом, циклоалкилом, гетероциклилом, арилом или гетероарилом, где радикалы «алкил», «циклоалкил», «гетероциклил», «арил» или «гетероарил» также могут быть замещенными. Заместители могут быть одинаковыми или различными, и замещение может иметь место в любом возможном положении алкильного, циклоалкильного, гетероциклильного, арильного и гетероарильного радикала.

Полизамещенные радикалы следует понимать как радикалы, являющиеся полизамещенными, например ди- или тризамещенными, содержащими заместитель при разных либо при одних и тех же атомах, например содержащими три заместителя при одном и том же атоме углерода, как в случае CF3, -CH2CF3, или в разных положениях, как в случае -СН(ОН)-CH=CH-CHCl2. Полизамещение может осуществляться одинаковыми или разными заместителями.

Если соединения общей формулы 1 согласно настоящему изобретению имеют по меньшей мере один центр асимметрии, они могут присутствовать в форме соответствующих рацематов, в форме чистых энантиомеров и/или диастереомеров или в форме смесей указанных энантиомеров и/или диастереомеров. Смеси могут присутствовать в любом желаемом соотношении стереоизомеров в смеси.

Таким образом, например, соединения формулы I согласно настоящему изобретению, имеющие один или несколько хиральных центров и присутствующие в форме рацематов, могут быть разделены на их оптические изомеры, то есть энантиомеры и диастереоизомеры, известными для этого способами. Разделение может быть проведено при помощи разделительной колонки на хиральных фазах или путем перекристаллизации из оптически активного растворителя, или с использованием оптически активной кислоты или основания, или путем получения производных с оптически активным реагентом, таким как, например, оптически активный спирт, и последующим удалением радикала.

Когда это возможно, соединения согласно настоящему изобретению могут присутствовать в форме таутомеров.

Соединения общей формулы I согласно настоящему изобретению, если они содержат достаточно основную группу, такую как, например, первичная, вторичная или третичная аминогруппа, могут быть переведены в их физиологически приемлемые соли с помощью неорганических или органических кислот. Предпочтительно, фармацевтически приемлемые соли соединений общей структуры I согласно настоящему изобретению образованы с соляной кислотой, бромистоводородной кислотой, серной кислотой, фосфорной кислотой, метансульфоновой кислотой, п-толуолсульфоновой кислотой, угольной кислотой, муравьиной кислотой, уксусной кислотой, трифторуксусной кислотой, сульфоуксусной кислотой, щавелевой кислотой, малоновой кислотой, малеиновой кислотой, янтарной кислотой, винной кислотой, рацемической винной кислотой, яблочной кислотой, памоевой кислотой, миндальной кислотой, фумаровой кислотой, молочной кислотой, лимонной кислотой, глутаминовой кислотой или аспарагиновой кислотой. Образующиеся соли представляют собой, в том числе гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, гидросульфаты, фосфаты, метансульфонаты, тозилаты, карбонаты, бикарбонаты, форматы, ацетаты, трифлаты, сульфоацетаты, оксалаты, малонаты, малеаты, сукцинаты, тартраты, малаты, памоаты, манделаты, фумараты, лактаты, цитраты, глутаматы и аспартаты. Стехиометрическое соотношение солей, образованных соединениями согласно настоящему изобретению, в этом случае может быть целым или нецелым числом, кратным единице.

Соединения общей формулы I согласно настоящему изобретению, если они содержат достаточно кислую группу, такую как, например, карбоксильная группа, могут быть переведены в их физиологически приемлемые соли с неорганическими и органическими основаниями. Приемлемыми неорганическими основаниями являются, например, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид кальция, а приемлемыми органическими основаниями являются этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, циклогексиламин, дибензилэтилендиамин и лизин. Стехиометрическое соотношение, образованное соединениями согласно настоящему изобретению, в этом случае может быть целым или нецелым числом, кратным единице

Предпочтение также отдается сольватам и в особенности гидратам соединений согласно настоящему изобретению, которые могут быть получены, например, путем кристаллизации из растворителя или из водного раствора. В данном случае одна, две, три или любое количество молекул сольвата или воды или их интегральных долей может связываться с соединениями согласно настоящему изобретению с образованием сольватов и гидратов.

Известно, что химические вещества образуют твердые формы, существующие в разных атомных состояниях, которые описаны как полиморфные формы или модификации. Различные модификации полиморфного вещества могут сильно различаться по физическим свойствам. Соединения общей формулы I согласно настоящему изобретению могут находиться в различных полиморфных формах, причем определенные модификации могут быть метастабильными.

Наибольшее предпочтение отдается соединениям общей формулы I из следующей выборки:

1-циклопентил-3-[7-(4-гидрокси-3-метоксифенил)хиноксалин-2-ил]мочевина (1)

1-циклогексил-3-[7-(4-гидрокси-3-метоксифенил)хиноксалин-2-ил]мочевина (2)

1-циклогексил-3-[7-(3,4-диметоксифенил)хиноксалин-2-ил]мочевина (3)

1-[7-(3,4-диметоксифенил)хиноксалин-2-ил]-3-[1-(2,2,2-трифторацетил)пиперидин-4-ил]мочевина (4)

1-[7-(4-гидрокси-3-метоксифенил)хиноксалин-2-ил]-3-фенилмочевина(5)

1-[7-(4-гидрокси-3-метоксифенил)хиноксалин-2-ил]-3-[1-(2,2,2-трифторацетил)пиперидин-4-ил]мочевина (6)

1-бензил-3-[7-(4-гидрокси-3-метоксифенил)хиноксалин-2-ил]мочевина (7)

1-циклопентил-3-[7-(3,4-диметоксифенил)хиноксалин-2-ил]мочевина (8)

1-трет-бутил-3-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]мочевина (9)

1-трет-бутил-3-[7-(4-гидрокси-3-метоксифенил)хиноксалин-2-ил]мочевина (10)

1-[7-(4-гидрокси-3-метоксифенил)хиноксалин-2-ил]-3-тиофен-2-илмочевина (11)

1-циклогексил-3-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]мочевина (12)

1-циклопентил-3-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]мочевина (13)

1-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]-3-фенилмочевина (14)

1-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]-3-тиофен-2-илмочевина(15)

1-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]-3-метилмочевина (16)

1-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]-3-изопропилмочевина(17)

1-бутил-3-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]мочевина (18)

1-этил-3-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]мочевина(19)

1-циклогексил-3-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]тиомочевина (20)

1-цикпогексил-3-[7-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)хиноксалин-2-ил]тиомочевина (21)

1-этил-3-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]тиомочевина (22)

1-циклопропил-3-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]тиомочевина (23)

1-циклопентил-3-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]тиомочевина (24)

1-трет-бутил-3-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]тиомочевина (25)

1-додецил-3-(7-фенилхиноксалин-2-ил)мочевина (26)

1-(3-хлор-2-метилфенил)-3-(7-фенилхиноксалин-2-ил)мочевина (27)

1-(3,4-диметилфенил)-3-(7-фенилхиноксалин-2-ил)мочевина (28)

1-аллил-3-(7-фенилхиноксалин-2-ил)мочевина (29)

1-циклопентил-3-(7-фенилхиноксалин-2-ил)мочевина (30)

1-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]-3-изопропилтиомочевина (31)

1-бутил-3-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]тиомочевина (32)

1-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]-3-пентилмочевина (33)

1-циклобутил-3-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]тиомочевина (34)

1-гексил-3-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]мочевина (35)

1-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]-3-пропилмочевина (36)

1-додецил-3-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]мочевина (37)

1-(3-хлор-2-метилфенил)-3-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]мочевина (38)

1-(3-ацетилфенил)-3-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]мочевина (39)

1-(3,4-диметилфенил)-3-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]мочевина (40)

1-аллил-3-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]мочевина (41)

1-циклооктил-3-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]мочевина (42)

1-(2,4-диметилфенил)-3-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]мочевина (43)

1-циклооктил-3-[7-(4-гидрокси-3-метоксифенил)хиноксалин-2-ил]мочевина (44)

1-адамантан-1-ил-3-(7-фенилхиноксалин-2-ил)мочевина (45)

1-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]-3-пара-толилмочевина (46)

1-(3,4-дихлорфенил)-3-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]мочевина (47)

1-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]-3-(4-метоксифенил)мочевина (48)

1-адамантан-1-ил-3-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]мочевина (49)

1-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]-3-нафтален-2-илмочевина (50)

1-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]-3-(1,1,3,3-тетраметил-бутил)мочевина (51)

1-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]-3-пиридин-3-илмочевина (52)

1-((R)-1,2-диметилпропил)-3-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]мочевина (53)

1-((S)-1,2-диметилпропил)-3-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]мочевина (54)

1-(5-хлор-2-метилфенил)-3-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]мочевина (55)

1-((S)-2-фенилциклопропил)-3-(7-фенилхиноксалин-2-ил)мочевина (56)

1-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]-3-((S)-2-фенил-циклопропил)мочевина (57)

1-(2-хлор-6-метилфенил)-3-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]мочевина (58)

1-аллил-3-[7-(4-гидрокси-3-метоксифенил)хиноксалин-2-ил]мочевина (D-118068) (59)

1-(3,5-диметилизоксалил-4-ил)-3-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]мочевина (60)

1-втор-бутил-3-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]мочевина (61)

1-этил-3-[7-(4-метокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]мочевина (62)

1-изопропил-3-[7-(4-метокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]мочевина (63)

1-изопропил-3-[7-(4-метокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]тиомочевина (64)

1-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]-3-изобутилмочевина (65)

1-(1-этилпропил)-3-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]мочевина (66)

1-(2,2-диметилпропил)-3-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)-хиноксалин-2-ил]-мочевина (67)

1-[7-(4-Аминофенил)-хиноксалин-2-ил]-3-изопропилмочевина (68)

1-[7-(4-Гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-3-изопропилмочевина (69)

1-Изопропил-3-[7-(1-метил-1 Н-пиразол-4-ил)-хиноксалин-2-ил]-мочевина (70)

1-[7-(3,5-Дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-3-пентилмочевина (71)

1-Бутил-3-[7-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-мочевина (72)

1-[7-(3,5-Дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-3-пропилмочевина (73)

1-[7-(3,5-Дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-3-этилмочевина (74)

1-[7-(3,5-Дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-3-гептилмочевина (75)

1-[7-(3,5-Дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-3-изопропилмочевина (76)

1-трет-бутил-3-[7-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-мочевина (77)

1-Циклогептил-3-[7-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-мочевина (78)

1-Циклооктил-3-[7-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-мочевина (79)

1-Циклобутил-3-[7-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-тиомочевина (80)

1-Цикпопентил-3-[7-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-мочевина (81)

1-[7-(3-Хлор-4-гидрокси-5-метоксифенил)-хиноксалин-2-ил]-3-изопропилмочевина (82)

1-Циклопропил-3-[7-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-тиомочевина (83)

1-[7-(3,5-Дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-3-(3-фенилпропил)-мочевина (84)

1-[7-(3,5-Дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-3-фенэтилмочевина (85)

1-[7-(3,5-Дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-3-фенилмочевина (86)

1-Бутил-3-[7-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-тиомочевина (87)

1-[7-(3,5-Дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-3-этилтиомочевина (88)

1-[7-(3,5-Дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-3-пропилтиомочевина (89)

1-[7-(3,5-Дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-3-пентилтиомочевина (90)

1-[7-(3,5-Дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-3-изопропилтиомочевина (91)

1-Циклогептил-3-[7-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-тиомочевина (92)

1-Циклооктил-3-[7-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-тиомочевина (93)

1-Бензил-3-[7-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-тиомочевина (94)

1-[7-(3-Хлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-3-изопропилмочевина (95)

1-[7-(3,5-Дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-3-(3-фенилпропил)-тиомочевина (96)

1-[7-(3,5-Дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-3-этоксифенилтиомочевина (97)

1-[2-(4-Хлорфенил)-этил]-3-[7-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-тиомочевина (98)

1-[7-(3,5-Дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-3-(3-морфолин-4-ил-пропил)-тиомочевина (99)

1-[7-(3,5-Дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-3-[2-(3,4-диметоксифенил)-этил]-тиомочевина (100)

1-(2-Циклогекс-1-енилэтил)-3-[7-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-тиомочевина (101)

1-[7-(3,5-Дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-3-(2-тиофен-2-илэтил)-мочевина (102)

1-[7-(3,5-Дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-3-[2-(4-метоксифенил)-этил]-тиомочевина (103)

1-[7-(3,5-Дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-3-[2-(4-этилфенил)-этил]-мочевина (104)

1-[7-(3,5-Дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-3-[2-(3,5-диметоксифенил)-этил]-мочевина (105)

1-[7-(3,5-Дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-3-[2-(3,4-дихлорфенил)-этил]-мочевина (106)

1-[2-(3-Бром-4-метоксифенил)-этил]-3-[7-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-мочевина (107)

1-(2-Бифенил-4-илэтил)-3-[7-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-мочевина (108)

1-[7-(3,5-Дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-3-[2-(2,3-диметоксифенил)-этил]-мочевина (109)

1-[7-(3,5-Дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-3-[2-(2-фторфенил)-этил]-мочевина (110)

1-[7-(3,5-Дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-3-[2-(2,4-дихлорфенил)-этил]-мочевина (111)

1-[7-(3,5-Дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-3-[2-(4-фторфенил)-этил]-мочевина (112)

1-[7-(3,5-Дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-3-[2-(3,4-диметоксифенил)-этил]-мочевина (113)

1-[7-(3,5-Дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-3-[2-(4-метоксифенил)-этил]-мочевина (114)

1-[7-(3,5-Дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-3-[2-(2,5-диметоксифенил)-этил]-мочевина (115)

1-[2-(4-Хлорфенил)-этил]-3-[7-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-мочевина (116)

1-[2-(3-Хлорфенил)-этил]-3-[7-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-мочевина (117)

1-(2-Циклопентилэтил)-3-[7-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-тиомочевина (118)

1-(2-Циклогексилэтил)-3-[7-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-мочевина (119)

1-(2-Циклогексилэтил)-3-[7-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-тиомочевина (120)

1-[7-(3,5-Дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-3-[2-(4-гидроксифенил)-этил]-тиомочевина (121)

1-[7-(3,5-Дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-3-(2-пиридин-3-илэтил)-тиомочевина (122)

Хиноксалины общей формулы I согласно настоящему изобретению могут быть использованы в лекарственных средствах, в частности в качестве противоопухолевых агентов, для лечения человека и других млекопитающих. Млекопитающие могут быть одомашненными животными, такими как лошади, крупный рогатый скот, собаки, кошки, зайцы, овцы и т.п.

Согласно еще одному аспекту изобретения предложен способ лечения опухоли у человека и других млекопитающих, заключающийся в том, что по меньшей мере один хиноксалин общей формулы I вводят человеку или другому млекопитающему в дозе, эффективной для лечения опухолей. Терапевтически эффективная доза соответствующего хиноксалина согласно настоящему изобретению, которую следует вводить для лечения, зависит, в том числе, от типа и стадии опухолевого заболевания, от возраста, веса и пола пациента, от типа введения и от продолжительности лечения. Лекарственные средства согласно настоящему изобретению могут быть введены в жидкой, полутвердой и твердой фармацевтических формах. Введение осуществляется способом, приемлемым для каждого случая, в форме аэрозолей, порошков, присыпок, таблеток, в том числе таблеток, покрытых оболочкой, эмульсий, пен, растворов, суспензий, гелей, мазей, паст, драже, пастилок, капсул или суппозиториев.

Фармацевтические формы помимо по меньшей мере одного ингредиента согласно настоящему изобретению содержат, в зависимости от используемой фармацевтической формы, при необходимости, вспомогательные вещества, такие как, среди прочих, растворители, вещества, способствующие растворению, солюбилизаторы, эмульгаторы, смачивающие средства, пеногасители, желатинирующие средства, загустители, пленкообразователи, связующие вещества, буферы, солеобразующие вещества, десиканты, регуляторы текучести, наполнители, консерванты, антиоксиданты, красители, средства, облегчающие выемку из пресс-формы, смазки, разрыхлители и компоненты, маскирующие вкусы и запахи. Выбор вспомогательных веществ и их количества для применения зависит от выбранной фармацевтической формы и основан на спецификациях, известных специалисту в данной области техники.

Лекарственные средства согласно настоящему изобретению могут быть введены в подходящей лекарственной форме в кожу, накожно в форме раствора, суспензии, эмульсии, пены, мази, пасты или пластыря; через слизистую оболочку рта или языка, буккально, лингвально и сублингвально в форме таблетки, пастилки, таблетки, покрытой оболочкой, микстуры или полоскания; через слизистую оболочку желудка или кишечника, энтерально в форме таблетки, таблетки, покрытой оболочкой, капсулы, раствора, суспензии или эмульсии; через слизистую оболочку прямой кишки, ректально в форме суппозитория, ректальной капсулы или мази; через слизистую оболочку носа, назально в форме капель, мазей или спрея; через бронхиальный и альвеолярный эпителий, пульмонарным путем или ингаляции в форме аэрозоля или лекарственной формы для ингаляции; через конъюктиву, конъюктивиально в форме глазных капель, глазной мази, глазных таблеток, лекарственных пастилок, ламелл или глазного лосьона; через слизистую половых органов, интравагинально в форме вагинальных суппозиториев, мазей и спринцевания, внутриматочным путем в форме маточного пессария; через мочевые пути, внутриуретрально в форме промывания, мази или бужа; в артерию, внутриартериально в форме инъекции; в вену, внутривенно в форме инъекции или инфузии, околовенозно в форме инъекции или инфузии; в кожу, внутрикожно в форме инъекции или имплантата; под кожу, подкожно в форме инъекции или имплантата; в мышцу, внутримышечно в форме инъекции или имплантата; в брюшную полость, внутрибрюшинно в форме инъекции или инфузии.

Лечебный эффект соединений общей структуры I согласно настоящему изобретению может быть продлен применением подходящих мер в свете практических терапевтических требований. Данная цель может быть достигнута химическими и/или фармацевтическими способами. Примерами достижения пролонгации лечебного эффекта являются применение имплантатов, липосом, форм с отсроченным высвобождением, суспензий наночастиц и так называемых пролекарств соединений согласно настоящему изобретению, образование солей и комплексов с низкой растворимостью или применение кристаллических суспензий.

Соединения согласно настоящему изобретения могут применяться по отдельности или в комбинации с другими веществами, такими как, например, аспарагиназа, блеомицин, карбоплатин, кармустин, хлорамбуцил, цисплатин, коласпаза, цикпофосфамид, цитарабин, дакарбазин, дактиномицин, даунорубицин, доксорубицин (адриамицин), эпирубицин, этопозид, 5-фторурацил, гексаметилмеламин, гидроксимочевина, ифосфамид, иринотекан, лейковорин, ломустин, мехлорэтамин, 6-меркаптопурин, месна, метотрексат, митомицин С, митоксантрон, преднизолон, преднизон, прокарбазин, ралоксифен, стрептозоцин, тамоксифен, талидомид, тиогуанин, топотекан, винбластин, винкристин, виндезин, аминоглутетимид, L-аспарагиназа, азатиоприн, 5-азацитидин кладрибин, бусульфан, диэтилстилбестрол, 2',2'-дифтордеоксицитидин, доцетаксел, эритрогидроксинониладенин, этинилэстрадиол, 5-фтордеоксиуридин, 5-фтордеоксиуридин монофосфат, флударабин фосфат, флуоксиместерон, флутамид, гидроксипрогестерон капроат, идарубицин, интерферон, медроксипрогестерон ацетат, мегестрол ацетат, мелфалан, митотан, паклитаксел, оксалипталин, пентостатин, N-фосфоноацетил-L-аспартат (PALA), пликамицин, семустин, тенипозид, тестостерон пропионат, тиотепа, триметилмеламин, уридин, винорелбин, эпотилон, гемцитабин, таксотер, BCNU, CCNU, DTIC, герцептин, авастин, эрбитукс, сорафениб, гливек, иресса, тарцева, рапамицин, актиномицин D, сунитиниб (сутент).

Особое предпочтение в настоящем описании отдается лекарственным средствам, включающим по меньшей мере одно соединение из следующей группы хиноксалинов:

1-циклопентил-3-[7-(4-гидрокси-3-метоксифенил)хиноксалин-2-ил]мочевина (1)

1-циклогексил-3-[7-(4-гидрокси-3-метоксифенил)хиноксалин-2-ил]мочевина (2)

1-циклогексил-3-[7-(3,4-диметоксифенил)хиноксалин-2-ил]мочевина (3)

1-[7-(3,4-диметоксифенил)хиноксалин-2-ил]-3-[1-(2,2,2-трифторацетил)пиперидин-4-ил]мочевина (4)

1-[7-(4-гидрокси-3-метоксифенил)хиноксалин-2-ил]-3-фенилмочевина (5)

1-[7-(4-гидрокси-3-метоксифенил)хиноксалин-2-ил]-3-[1-(2,2,2-трифторацетил)пиперидин-4-ил]мочевина (6)

1-бензил-3-[7-(4-гидрокси-3-метоксифенил)хиноксалин-2-ил]мочевина (7)

1-циклопентил-3-[7-(3,4-диметоксифенил)хиноксалин-2-ил]мочевина (8)

1-трет-бутил-3-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]мочевина (9)

1-трет-бутил-3-[7-(4-гидрокси-3-метоксифенил)хиноксалин-2-ил]мочевина (10)

1-[7-(4-гидрокси-3-метоксифенил)хиноксалин-2-ил]-3-тиофен-2-ил мочевина (11)

1-циклогексил-3-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]мочевина (12)

1-циклопентил-3-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]мочевина (13)

1-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]-3-фенилмочевина(14)

1-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]-3-тиофен-2-илмочевина (15)

1-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]-3-метилмочевина (16)

1-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]-3-изопропилмочевина (17)

1-бутил-3-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]мочевина(18)

1-этил-3-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]мочевина(19)

1-циклогексил-3-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]тиомочевина(20)

1-циклогексил-3-[7-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)хиноксалин-2-ил]тиомочевина (21)

1-этил-3-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]тиомочевина (22)

1-циклопропил-3-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]тиомочевина (23)

1-циклопентил-3-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]тиомочевина (24)

1-трет-бутил-3-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]тиомочевина(25)