Конденсированные триазоламины в качестве модуляторов р2х7

Конденсированные триазоламины в качестве модуляторов р2х7

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к соединениям, применимым для лечения заболеваний, связанных с пуринергическими рецепторами Р2Х, и более предпочтительно к модуляторам Р2Х₇, применимым для лечения аутоиммунных и воспалительных заболеваний.

Пуринергические рецепторы Р2Х представляют собой активированные с помощью АТФ (аденозинтрифосфата) ионотропные рецепторы, включающие 7 подтипов. Подтип Р2Х7 рецептора (также известный, как рецептор P2Z) представляет собой управляемый лигандами рецептор ионного канала, обнаруженный в мастоцитах, периферических макрофагах, лимфоцитах, эритроцитах, фибробластах и эпидермальных клетках Лангерганса. Активация рецептора Р2Х7 в таких клетках иммунной системы приводит к выделению интерлейкина-1-бета. (Solle et al. J. Biol. Chemistry 276, 125-132, (2001)). Рецептор Р2Х7 также найден в микроглии, шванновских клетках и астроцитах в центральной нервной системе (Donnelly-Roberts et al., Br. J. Pharmacol. 151, 571-579 (2007)).

Показано, что антагонисты Р2Х7 блокируют опосредуемое с помощью Р2Х7 выделение IL-1-бета и опосредуемый с помощью Р2Х7 поток катионов (Stokes et al., Br. J. Pharmacol. 149, 880-887 (2006)). У мышей, у которых отсутствует рецептор Р2Х7, отсутствует воспалительная и невропатическая гиперчувствительность по отношению к механическому и термическому воздействию (Chessell et al., Pain 114, 386-396 (2005)). Таким образом, предполагается, что Р2Х7 участвует в воспалительных реакциях (Ferrari et al., J. Immunol. 176, 3877-3883 (2006)) и в возникновении и стойкости хронической боли (Honore et al., J. Pharmacol. Ex. Ther. 319, 1376-1385 (2006b)).

Таким образом, модуляторы рецептора Р2Х7 можно применять для лечения патологических состояний, таких как ревматоидный артрит, остеоартрит, псориаз, аллергический дерматит, астма, хроническое обструктивное заболевание легких, гиперчувствительность дыхательных путей, септический шок, гломерулонефрит, синдром раздраженной кишки, диабет и болезнь Крона. Модуляторы Р2Х7 также могут быть применимы для лечения боли, включая хроническую боль, невропатическую боль и боль, связанную с воспалительными процессами и дегенеративными патологическими состояниями.

Поэтому необходимы соединения, которые действуют как модуляторы рецепторов Р2Х, включая антагонисты рецептора Р2Х7, а также необходимы способы лечения заболеваний, патологических состояний и нарушений, опосредуемых с помощью Р2Х7. Настоящее изобретение удовлетворяет эти, а также другие потребности.

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы I

или к их фармацевтически приемлемым солям, в которой:

R¹ обозначает:

необязательно замещенный фенил или необязательно замещенный гетероарил;

R² обозначает:

необязательно замещенный фенил;

необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный C₃-C₆-циклоалкил;

R³ обозначает:

водород или

C₁-C₆-алкил;

Х обозначает: -O-; -NR^a-; -S(O)m- или -CR^bR^c, где m равно от 0 до 2; R^а обозначает водород, C₁-C₆-алкил или C₁-C₆-алкилкарбонил; и каждый R^b и R^c независимо обозначает водород или C₁-C₆-алкил; или R^b и R^c вместе с атомом, к которому они присоединены, могут образовать карбоциклическое кольцо, которое необязательно содержит кислород в качестве кольцевого атома; и

Y обозначает: -O-; -NR^d-; -S(O)_n- или -CR^eR^f-, где n равно от 0 до 2, и каждый R^d, R^e и R^f независимо обозначает водород или C₁-C₆-алкил.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, включающим эти соединения, способам применения этих соединений и способам получения этих соединений.

Определения

Если не указано иное, то в настоящей заявке, включая описание и формулу изобретения, приведенные ниже термины обладают указанными ниже значениями. Следует отметить, что при использовании в заявке и формуле изобретения формы единственного числа также включают и формы множественного числа, если из контекста явно не следует иное.

"Алкил" означает одновалентный линейный или разветвленный насыщенный углеводородный фрагмент, включающий только атомы углерода и водорода, содержащий от 1 до 12 атомов углерода. "Низший алкил" означает алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, т.е. C₁-C₆-алкил. Примеры алкильных групп включают, но не ограничиваются только ими, метил, этил, пропил, изопропил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, н-гексил, октил, додецил и т.п.

"Алкенил" означает линейный одновалентный углеводородный радикал, содержащий от 2 до 6 атомов углерода, или разветвленный одновалентный углеводородный радикал, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, содержащий по меньшей мере одну двойную связь, например этенил, пропенил и т.п.

"Алкинил" означает линейный одновалентный углеводородный радикал, содержащий от 2 до 6 атомов углерода, или разветвленный одновалентный углеводородный радикал, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, содержащий по меньшей мере одну тройную связь, например этинил, пропинил и т.п.

"Алкилен" означает линейный насыщенный двухвалентный углеводородный радикал, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, или разветвленный насыщенный двухвалентный углеводородный радикал, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, например метилен, этилен, 2,2-диметилэтилен, пропилен, 2-метилпропилен, бутилен, пентилен и т.п.

"Алкоксигруппа" и "алкилоксигруппа", которые можно использовать взаимозаменяемым образом, означают фрагмент формулы -OR, в которой R обозначает алкильный фрагмент, определенный в настоящем изобретении. Примеры алкоксигрупп включают, но не ограничиваются только ими, метоксигруппу, этоксигруппу, изопропоксигруппу и т.п.

"Алкоксиалкил" означает фрагмент формулы R^a-O-R^b-, в которой R^a обозначает алкил и R^b обозначает алкилен, определенные в настоящем изобретении. Типичные алкоксиалкильные группы включают, например, 2-метоксиэтил, 3-метоксипропил, 1-метил-2-метоксиэтил, 1-(2-метоксиэтил)-3-метоксипропил и 1-(2-метоксиэтил)-3-метоксипропил.

"Алкоксиалкоксигруппа" означает группу формулы -O-R-R', в которой R обозначает алкилен и R' обозначает алкоксигруппу, определенные в настоящем изобретении.

"Алкилкарбонил" означает фрагмент формулы -C(O)-R, в которой R обозначает алкил, определенный в настоящем изобретении.

"Алкоксикарбонил" означает группу формулы -C(O)-R, в которой R обозначает алкоксигруппу, определенную в настоящем изобретении.

"Алкилкарбонилалкил" означает группу формулы -R-C(O)-R, в которой R обозначает алкилен и R' обозначает алкил, определенные в настоящем изобретении.

"Алкоксикарбонилалкил" означает группу формулы -R-C(O)-R', в которой R обозначает алкилен и R' обозначает алкоксигруппу, определенные в настоящем изобретении.

"Алкоксикарбонилалкоксигруппа" означает группу формулы -O-R-C(O)-R', в которой R обозначает алкилен и R' обозначает алкоксигруппу, определенные в настоящем изобретении.

"Гидроксикарбонилалкоксигруппа" означает группу формулы -O-R-C(O)-ОН, в которой R обозначает алкилен, определенный в настоящем изобретении.

"Алкиламинокарбонилалкоксигруппа" означает группу формулы -O-R-C(O)-NHR', в которой R обозначает алкилен и R' обозначает алкил, определенные в настоящем изобретении.

"Диалкиламинокарбонилалкоксигруппа" означает группу формулы -O-R-C(O)-NR'R”, в которой R обозначает алкилен и R' и R” обозначают алкил, определенные в настоящем изобретении.

"Алкиламиноалкоксигруппа" означает группу формулы -O-R-NHR', в которой R обозначает алкилен и R' обозначает алкил, определенные в настоящем изобретении.

"Диалкиламиноалкоксигруппа" означает группу формулы -O-R-NR'R”, в которой R обозначает алкилен и R' и R” обозначают алкил, определенные в настоящем изобретении.

"Алкилсульфонил" означает фрагмент формулы -SO₂-R, в которой R обозначает алкил, определенный в настоящем изобретении.

"Алкилсульфонилалкил" означает фрагмент формулы -R'-SO₂-R”, в которой R' обозначает алкилен и R” обозначает алкил, определенные в настоящем изобретении.

"Алкилсульфонилалкоксигруппа" означает группу формулы -O-R-SO₂-R', в которой R обозначает алкилен и R' обозначает алкил, определенные в настоящем изобретении.

"Аминогруппа" означает фрагмент формулы -NRR', в которой каждый R и R' независимо обозначает водород или алкил, определенный в настоящем изобретении. Таким образом, "аминогруппа" включает "алкиламиногруппу" (где один из R и R' обозначает алкил и другой обозначает водород) и "диалкиламиногруппу" (где оба R и R' обозначают алкил).

"Аминокарбонил" означает группу формулы -C(O)-R, в которой R обозначает аминогруппу, определенную в настоящем изобретении.

"Алкоксиаминогруппа" означает фрагмент формулы -NR-OR', в которой R обозначает водород или алкил и R' обозначает алкил, определенный в настоящем изобретении.

"Алкилсульфанил" означает фрагмент формулы -SR, в которой R обозначает алкил, определенный в настоящем изобретении.

"Аминоалкил" означает группу -R-R', в которой R' обозначает аминогруппу и R обозначает алкилен, определенные в настоящем изобретении. "Аминоалкил" включает аминометил, аминоэтил, 1-аминопропил, 2-аминопропил и т.п. Аминовый фрагмент "аминоалкила" может быть 1 или 2 раза замещен алкилом с образованием "алкиламиноалкила" и "диалкиламиноалкила" соответственно. "Алкиламиноалкил" включает метиламинометил, метиламиноэтил, метиламинопропил, этиламиноэтил и т.п. "Диалкиламиноалкил" включает диметиламинометил, диметиламиноэтил, диметиламинопропил, N-метил-N-этиламиноэтил и т.п.

"Аминоалкоксигруппа" означает группу -OR-R', в которой R' обозначает аминогруппу и R обозначает алкилен, определенные в настоящем изобретении.

"Алкилсульфониламидная группа" означает фрагмент формулы -NR'SO2-R, в которой R обозначает алкил и R' обозначает водород или алкил.

"Аминокарбонилоксиалкил" или "карбамилалкил" означает группу формулы -R-O-C(O)-NR'R", в которой R обозначает алкилен и каждый R', R" независимо обозначает водород или алкил, определенные в настоящем изобретении.

"Алкинилалкоксигруппа" означает группу формулы -O-R-R', в которой R обозначает алкилен и R' обозначает алкинил, определенные в настоящем изобретении.

"Арил" означает одновалентный циклический ароматический углеводородный фрагмент, содержащий моно-, би- или трициклическое ароматическое кольцо. Арильная группа необязательно может быть замещена так, как это определено в настоящем изобретении. Примеры арильных фрагментов включают, но не ограничиваются только ими, фенил, нафтил, фенантрил, флуоренил, инденил, пенталенил, азуленил, оксидифенил, бифенил, метилендифенил, аминодифенил, дифенилсульфидил, дифенилсульфонил, дифенилизопропилиденил, бензодиоксанил, бензофуранил, бензодиоксилил, бензопиранил, бензоксазинил, бензоксазинонил, бензопиперидинил, бензопиперазинил, бензопирролидинил, бензоморфолинил, метилендиоксифенил, этилендиоксифенил и т.п., включая их частично гидрированные производные, каждое из которых необязательно является замещенным.

"Арилалкил" и "аралкил", которые можно использовать взаимозаменяемым образом, означают радикал -R^aR^b, в котором R^a обозначает алкиленовую группу и R^b обозначает арильную группу, определенные в настоящем изобретении; например, примерами арилалкилов являются фенилалкилы, такие как бензил, фенилэтил, 3-(3-хлорфенил)-2-метилпентил и т.п.

"Арилсульфонил" означает группу формулы -SO₂-R, в которой R обозначает арил, определенный в настоящем изобретении.

"Арилоксигруппа" означает группу формулы -O-R, в которой R обозначает арил, определенный в настоящем изобретении.

"Арилалкилоксигруппа" означает группу формулы -O-R-R', в которой R обозначает алкилен и R' обозначает арил, определенные в настоящем изобретении.

"Карбоксигруппа" или "гидроксикарбонил", которые можно использовать взаимозаменяемым образом, означает группу формулы -С(O)-ОН.

"Цианоалкил" означает фрагмент формулы -R'-R”, в которой R' обозначает алкилен, определенный в настоящем изобретении, и R” обозначает цианогруппу или нитрил.

"Циклоалкил" означает одновалентный насыщенный карбоциклический фрагмент, включающий моно- или бициклические кольца. Предпочтительный циклоалкил является незамещенным или замещен алкилом. Циклоалкил необязательно может содержать один или большее количество заместителей, причем каждый заместитель независимо означает гидроксигруппу, алкил, алкоксигруппу, галоген, галогеналкил, аминогруппу, моноалкиламиногруппу или диалкиламиногруппу, если специально не указано иное. Примеры циклоалкильных фрагментов включают, но не ограничиваются только ими, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и т.п., включая их частично ненасыщенные производные (циклоалкенил).

"Циклоалкилалкил" означает фрагмент формулы -R'-R”, в которой R' обозначает алкилен и R” обозначает циклоалкил, определенные в настоящем изобретении.

"Циклоалкилалкоксигруппа" означает группу формулы -O-R-R', в которой R обозначает алкилен и R' обозначает циклоалкил, определенные в настоящем изобретении.

"Гетероалкил" означает алкильный радикал, определенный в настоящем изобретении, в котором в котором 1, 2 или 3 атома водорода заменены заместителем, независимо выбранным из группы, включающей -OR^a, -NR^bR^c, и -S(O)_nR^d (где n является целым числом, равным от 0 до 2), и следует понимать, что положением присоединения гетероалкильного радикала является атом углерода, где R” обозначает водород, ацил, алкил, циклоалкил или циклоалкилалкил; R^b и R^c независимо друг от друга обозначают водород, ацил, алкил, циклоалкил или циклоалкилалкил; и, если n равно 0, то R^d обозначает водород, алкил, циклоалкил или циклоалкилалкил, и, если n равно 1 или 2, то R^d обозначает алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, аминогруппу, ациламиногруппу, моноалкиламиногруппу или диалкиламиногруппу. Типичные примеры включают, но не ограничиваются только ими, 2-гидроксиэтил, 3-гидроксипропил, 2-гидрокси-1-гидроксиметилэтил, 2,3-дигидроксипропил, 1-гидроксиметилэтил, 3-гидроксибутил, 2,3-дигидроксибутил, 2-гидрокси-1-метилпропил, 2-аминоэтил, 3-аминопропил, 2-метилсульфонилэтил, аминосульфонилметил, аминосульфонилэтил, аминосульфонилпропил, метиламиносульфонилметил, метиламиносульфонилэтил, метиламиносульфонилпропил и т.п.

"Гетероарил" означает моноциклический или бициклический радикал, содержащий от 5 до 12 кольцевых атомов, включающий по меньшей мере одно ароматическое кольцо, содержащее 1, 2 или 3 кольцевых гетероатома, выбранных из группы, включающей N, О или S, а остальными атомами кольца являются С, и следует понимать, что положение присоединения гетероарильного радикала находится в ароматическом кольце. Гетероарильное кольцо необязательно может быть замещено так, как это определено в настоящем изобретении. Примеры гетероарильных фрагментов включают, но не ограничиваются только ими, необязательно замещенные имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пиразинил, тиенил, бензотиенил, тиофенил, фуранил, пиранил, пиридил, пирролил, пиразолил, пиримидил, хинолинил, изохинолинил, бензофурил, бензотиофенил, бензотиопиранил, бензимидазолил, бензооксазолил, бензооксадиазолил, бензотиазолил, бензотиадиазолил, бензопиранил, индолил, изоиндолил, триазолил, триазинил, хиноксалинил, пуринил, хиназолинил, хинолизинил, нафтиридинил, птеридинил, карбазолил, азепинил, диазепинил, акридинил и т.п., включая их частично гидрированные производные, каждое из которых необязательно является замещенным.

"Гетероарилалкил" или "гетероаралкил" означает группу формулы -R-R', в которой R обозначает алкилен и R' обозначает гетероарил, определенные в настоящем изобретении.

"Гетероарилсульфонил" означает группу формулы -SO₂-R, в которой R обозначает гетероарил, определенный в настоящем изобретении.

"Гетероарилоксигруппа" означает группу формулы -O-R, в которой R обозначает гетероарил, определенный в настоящем изобретении.

" Гетероарилалкилоксигруппа " означает группу формулы -O-R-R', в которой R обозначает алкилен и R' обозначает гетероарил, определенные в настоящем изобретении.

Термины "галоген" и "галогенид", которые можно использовать взаимозаменяемым образом, означают заместитель фтор, хлор, бром или йод.

"Галогеналкил" означает алкил, определенный в настоящем изобретении, в котором один или большее количество атомов водорода заменены на одинаковые или разные атомы галогенов. Примеры галогеналкилов включают -CH₂Cl, -CH₂CF₃, -CH₂CCl₃, перфторалкил (например, -CF₃) и т.п.

"Галогеналкоксигруппа" означает фрагмент формулы -OR, в которой R обозначает галогеналкильный фрагмент, определенный в настоящем изобретении. Типичной галогеналкоксигруппой является дифторметоксигруппа.

"Гетероциклоаминогруппа" означает насыщенное кольцо, в котором по меньшей мере одним элементом кольца является N, NH или N-алкил, а остальные атомы цикла образуют алкиленовую группу.

"Гетероциклил" означает одновалентный насыщенный фрагмент, содержащий от 1 до 3 колец, содержащих 1, 2, 3 или 4 гетероатома (выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу). Гетероциклильное кольцо необязательно может быть замещено так, как это определено в настоящем изобретении. Примеры гетероциклильных фрагментов включают, но не ограничиваются только ими, необязательно замещенный пиперидинил, пиперазинил, гомопиперазинил, азепинил, пирролидинил, пиразолидинил, имидазолинил, имидазолидинил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, морфолинил, тиазолидинил, изотиазолидинил, хинуклидинил, хинолинил, изохинолинил, бензимидазолил, тиадиазолилидинил, бензотиазолидинил, бензоазолилидинил, дигидрофурил, тетрагидрофурил, дигидропиранил, тетрагидропиранил, тиаморфолинил, тиаморфолинилсульфоксид, тиаморфолинилсульфон, дигидрохинолинил, дигидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил т.п.

"Гетероциклилалкил" означает фрагмент формулы -R-R', в которой R обозначает алкилен и R' обозначает гетероциклил, определенные в настоящем изобретении.

"Гетероциклилоксигруппа" означает фрагмент формулы -OR, в которой R обозначает гетероциклил, определенный в настоящем изобретении.

"Гетероциклилалкоксигруппа" означает фрагмент формулы -OR-R', в которой R обозначает алкилен и R' обозначает гетероциклил, определенные в настоящем изобретении.

"Гидроксиалкоксигруппа" означает фрагмент формулы -OR, в которой R обозначает гидроксиалкил, определенный в настоящем изобретении. Типичные гидроксиалкоксигруппы включают, например, 3-метокси-2-гидроксипропил и 3-гидрокси-2-метоксипропил.

"Гидроксиалкоксиалкил" означает фрагмент формулы -ROR', в которой R обозначает алкилен и R' обозначает гидроксиалкил, определенный в настоящем изобретении, и R или R' или они оба замещены гидроксигруппой.

"Гидроксиалкиламиногруппа" означает фрагмент формулы -NR-R', в которой R обозначает водород или алкил и R' обозначает гидроксиалкил, определенные в настоящем изобретении.

"Гидроксиалкиламиноалкил" означает фрагмент формулы -R-NR'-R”, в которой R обозначает алкилен, R' обозначает водород или алкил и R” обозначает гидроксиалкил, определенные в настоящем изобретении.

"Гидроксикарбонилалкил" или "карбоксиалкил" означает группу формулы -R-(CO)-OH, в которой R обозначает алкилен, определенный в настоящем изобретении.

"Гидроксикарбонилалкоксигруппа" означает группу формулы -O-R-C(O)-ОН, в которой R обозначает алкилен, определенный в настоящем изобретении.

"Гидроксиалкилоксикарбонилалкил" или "гидроксиалкоксикарбонилалкил" означает группу формулы -R-C(O)-O-R-OH, в которой каждый R обозначает алкилен и они могут быть одинаковыми или разными.

"Гидроксиалкил" означает алкильный фрагмент, определенный в настоящем изобретении, замещенный одной или большим количеством, предпочтительно одной, двумя или тремя гидроксигруппами, при условии, что один и тот же атом углерода не содержит более одной гидроксигруппы. Типичные примеры включают, но не ограничиваются только ими, гидроксиметил, 2-гидроксиэтил, 2-гидроксипропил, 3-гидроксипропил, 1-(гидроксиметил)-2-метилпропил, 2-гидроксибутил, 3-гидроксибутил, 4-гидроксибутил, 2,3-дигидроксипропил, 2-гидрокси-1-гидроксиметилэтил, 2,3-дигидроксибутил, 3,4-дигидроксибутил и 2-(гидроксиметил)-3-гидроксипропил

"Гидроксициклоалкил" означает циклоалкильный фрагмент, определенный в настоящем изобретении, в котором 1, 2 или 3 атома водорода в циклоалкильном радикале заменены на гидроксигруппу. Типичные примеры включают, но не ограничиваются только ими, 2-, 3- или 4-гидроксициклогексил т.п.

"Алкоксигидроксиалкил" и "гидроксиалкоксиалкил", которые можно использовать взаимозаменяемым образом, означают алкил, определенный в настоящем изобретении, который замещен по меньшей мере один раз гидроксигруппой и по меньшей мере один раз алкоксигруппой. Таким образом, "алкоксигидроксиалкил" и "гидроксиалкоксиалкил" включают, например, 2-гидрокси-3-метоксипропан-1-ил и т.п.

"Мочевинная группа" или "уреидная группа" означает группу формулы -NR'-C(O)-NR”R''', в которой каждый R', R” и R''' независимо обозначает водород или алкил.

"Карбамат" означает группу формулы -O-C(O)-NR'R”, в которой каждый R' и R” независимо обозначает водород или алкил.

"Карбоксигруппа" означает группу формулы -O-С(O)-ОН.

"Сульфонамидная группа" означает группу формулы -SO₂-NR'R”, в которой каждый R', R” и R''' независимо обозначает водород или алкил.

"Необязательно замещенный", при использовании для "арила", фенила", "гетероарила", "циклоалкила" или "гетероциклила" означает арил, фенил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклил, который необязательно содержит независимо выбранные 1-4 заместителя, предпочтительно 1 или 2 заместителя, выбранные из группы, включающей алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероалкил, гидроксиалкил, галоген, нитрогруппу, цианогруппу, гидроксигруппу, алкоксигруппу, аминогруппу, ациламиногруппу, моноалкиламиногруппу, диалкиламиногруппу, галогеналкил, галогеналкоксигруппу, гетероалкил, -COR, -SO₂R (где R обозначает водород, алкил, фенил или фенилалкил), -(CR'R”)_n-COOR (где n является целым числом, равным от 0 до 5, R' и R” независимо обозначают водород или алкил, и R обозначает водород, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, фенил или фенилалкил) или -(CR'R”)_n-CONR^aR^b (где n является целым числом, равным от 0 до 5, R' и R" независимо обозначают водород или алкил, и R^a и R^b независимо друг от друга обозначают водород, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, фенил или фенилалкил). Некоторые предпочтительные необязательные заместители для "арила", фенила", "гетероарила" "циклоалкила" или "гетероциклила" включают алкил, галоген, галогеналкил, алкоксигруппу, цианогруппу, аминогруппу и алкилсульфонил. Более предпочтительными заместителями являются метил, фтор, хлор, трифторметил, метоксигруппа, аминогруппа и метансульфонил.

"Отщепляющаяся группа" означает группу, обычно связанную с этим понятием в синтетической органической химии, т.е. атом или группу, заменяющуюся при условиях реакции замещения. Примеры отщепляющихся групп включают, но не ограничиваются только ими, галоген, алкан- или ариленсульфонилоксигруппы, такие как метансульфонилоксигруппа, этансульфонилоксигруппа, тиометильная группа, бензолсульфонилоксигруппа, тозилоксигруппа и тиенилоксигруппа, дигалогенфосфиноилоксигруппа, необязательно замещенная бензилоксигруппа, изопропилоксигруппа, ацилоксигруппа и т.п.

"Модулятор" означает молекулу, которая взаимодействует с мишенью. Взаимодействия включают, но не ограничиваются только ими, агонистическое, антагонистическое и т.п., определенные в настоящем изобретении.

"Необязательно" или "необязательный" означает, что последующее описанное событие или обстоятельство может, но не должно осуществиться и что описание включает случаи, когда событие или обстоятельство осуществляется, и случаи, когда оно не осуществляется.

"Заболевание" и "патологическое состояние" означают любое заболевание, патологическое состояние, симптом, нарушение или признак.

"Инертный органический растворитель" или "инертный растворитель" означает, что растворитель является инертным в условиях описываемой с его участием реакции, включая, например, бензол, толуол, ацетонитрил, тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид, хлороформ, метиленхлорид или дихлорметан, дихлорэтан, диэтиловый эфир, этилацетат, ацетон, метилэтилкетон, метанол, этанол, пропанол, изопропанол, трет-бутанол, диоксан, пиридин и т.п. Если не указано иное, то растворители, использующиеся в реакциях, описанных в настоящем изобретении, являются инертными растворителями.

"Фармацевтически приемлемое" означает применимое для приготовления фармацевтический композиции, обычно безопасное, нетоксичное и биологически и в других отношениях не являющееся нежелательным, и включает приемлемое для применения в ветеринарии, а также для применения в фармацевтических средствах, предназначенных для людей.

"Фармацевтически приемлемые соли" соединения означают соли, которые являются фармацевтически приемлемыми, как это определено в настоящем изобретении, и которые обладают необходимой фармакологической активностью исходного соединения. Такие соли включают:

- соли присоединения с кислотами, образованные с неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.п.; или образованные с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, бензолсульфоновая кислота, бензойная кислота, камфорсульфоновая кислота, лимонная кислота, этансульфоновая кислота, фумаровая кислота, глюкогептоновая кислота, глюконовая кислота, глютаминовая кислота, гликолевая кислота, гидроксинафтойная кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, молочная кислота, малеиновая кислота, яблочная кислота, малоновая кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, муконовая кислота, 2-нафталинсульфоновая кислота, пропионовая кислота, салициловая кислота, янтарная кислота, винная кислота, п-толуолсульфоновая кислота, триметилуксусная кислота и т.п.; или

- соли, образованные с кислым протоном, содержащимся в исходном соединении, замещенным ионом металла, например ионом щелочного металла, ионом щелочноземельного металла или ионом алюминия; или координацией с органическим или неорганическим основанием. Приемлемые органические основания включают диэтаноламин, этаноламин, N-метилглюкамин, триэтаноламин, трометамин и т.п. Приемлемые неорганические основания включают гидроксид алюминия, гидроксид кальция, гидроксид калия, карбонат натрия и гидроксид натрия.

Предпочтительными фармацевтически приемлемыми солями являются соли, полученные из уксусной кислоты, хлористоводородной кислоты, серной кислоты, метансульфоновой кислоты, малеиновой кислоты, фосфорной кислоты, винной кислоты, лимонной кислоты, натрия, калия, кальция, цинка и магния.

Следует понимать, что все указания на фармацевтически приемлемые соли включают формы с присоединением растворителя (сольваты) и кристаллические формы (полиморфные формы), определенные в настоящем изобретении, одной и той же соли присоединения с кислотой.

"Защитная группа" или "защищающая группа" означает группу, которая селективно блокирует один реакционный центр в многофункциональном соединении, так что химическую реакцию можно проводить селективно по другому незащищенному реакционному центру таким образом, как это обычно осуществляется в синтетической химии. Некоторые способы, предлагаемые в настоящем изобретении, основываются на применении защитных групп для блокирования реакционноспособных атомов азота и/или кислорода, содержащихся в реагентах. Например, термины "защитная группа аминогруппы" и "защитная группа атома азота" при использовании в настоящем изобретении являются эквивалентными и относятся к органическим группам, предназначенным для защиты атома азота от вступления в нежелательные реакции во время синтеза. Примеры защитных групп для атома азота включают, но не ограничиваются только ими, трифторацетильную, ацетамидную, бензильную (Bn), бензилоксикарбонильную (карбобензилоксильную, CBZ), п-метоксибензилоксикарбонильную, п-нитробензилоксикарбонильную, трет-бутилоксикарбонильную (BOC) и т.п. Специалист в данной области техники должен знать, как выбрать группу, которая легко удаляется и способна выдержать проводимые реакции.

"Сольваты" означают формы с присоединением растворителя, которые содержат стехиометрические или нестехиометрические количества растворителя. Некоторые соединения в кристаллическом твердом состоянии обладают склонностью захватывать молекулы растворителя в фиксированном молярном отношении, тем самым образуя сольват. Если растворителем является вода, то образовавшийся сольват является гидратом, а если растворителем является спирт, то образовавшийся сольват является алкоголятом. Гидраты образуются путем объединения одной или большего количества молекул воды с одним из веществ, в которых вода сохраняется в виде молекулы, как Н₂О, такая комбинация может приводить к образованию одного или большего количества гидратов.

"Субъект" означает млекопитающих и немлекопитающих. Млекопитающие означают любого представителя класса млекопитающих, включая, но не ограничиваясь только ими, людей; приматов, не являющихся людьми, таких как шимпанзе и другие виды человекообразных обезьян и мартышек; сельскохозяйственных животных, таких как крупный рогатый скот, лошади, овцы, козы и свиньи; домашних животных, таких как кролики, собаки и кошки; лабораторных животных, включая грызунов, таких как крысы, мыши и морские свинки и т.п. Примеры немлекопитающих включают, но не ограничиваются только ими, птиц и т.п. Термин "субъект" не означает конкретный возраст и пол.

"Артрит" означает заболевания или патологические состояния, при которых происходит поражение суставов организма, и боль, связанную с таким поражением суставов. Артрит включает ревматоидный артрит, остеоартрит, псориатический артрит, септический артрит и подагрический артрит.

"Боль" включает, но не ограничивается только ими, воспалительную боль; операционную боль; висцеральную боль; зубную боль; предменструальную боль; центральную боль; боль, вызванную ожогами; мигрень или сильную приступообразную головную боль с периодическими рецидивами; боль при поражении нерва; боль при неврите; невралгию; боль при отравлении; боль при ишемическом поражении; боль при интерстициальном цистите; боль при раке; боль при вирусной, паразитарной или бактериальной инфекции; посттравматическую боль или боль, связанную с синдромом раздраженной кишки.

"Терапевтически эффективное количество" означает количество соединения, которое при введении субъекту для лечения патологического состояния является достаточным для проведения лечения этого патологического состояния. "Терапевтически эффективное количество" будет меняться в зависимости от соединения, подвергающегося лечению патологического состояния, тяжести подвергающегося лечению патологического состояния, возраста и относительного состояния здоровья субъекта, пути и формы введения, решения лечащего врача или практикующего ветеринара и других факторов.

Термины "определенные выше" и "определенные в настоящем изобретении" применительно к переменной включают указание на широкое определение переменной, а также предпочтительное, более предпочтительное и наиболее предпочтительное определения, если они имеются.

"Лечение" патологического состояния включает:

(i) предупреждение патологического состояния, т.е. недопущение развития клинических симптомов патологического состояния у субъекта, у которого может возникнуть патологическое состояние или который предрасположен к нему, но у которого не ощущаются или не наблюдаются симптомы патологического состояния,

(ii) подавление патологического состояния, т.е. приостановка развития патологического состояния или его клинических симптомов, или

(iii) излечение патологического состояния, т.е. обеспечение временного или постоянного устранения патологического состояния или его клинических симптомов.

Термины "обработка", "приведение в соприкосновение" и "введение в реакцию" применительно к химической реакции означают добавление или смешивание двух или большего количества реагентов при соответствующих условиях для получения указанного и/или искомого продукта. Следует понимать, что реакция, которая приводит к указанному и/или искомому продукту, необязательно приводит к нему непосредственно исходя из комбинации двух реагентов, которые были добавлены первоначально, т.е. могут существовать один или большее количество промежуточных продуктов, которые образуются в смеси и которые в конечном счете приводят к образованию указанного и/или искомого продукта.

Номенклатура и структуры

Обычно, номенклатура, использованная в настоящей заявке, основана на AUTONOM™ v.4.0, компьютерной системе института Beilstein для генерации систематической номенклатуры ИЮПАК (Международный союз теоретической и прикладной химии). Химические структуры, представленные в настоящем изобретении, получали с использованием программного обеспечения ISIS (version 2.2. Все свободные валентности атома углерода, кислорода, серы или азота в структурах, приведенных в настоящем изобретении, указывают на наличие атома водорода, если не указано иное. Если азотсодержащее гетероарильное кольцо представлено как содержащее атом азота со свободной валентностью, и в гетероарильном кольце приведены переменные, такие как R^a, R^b или R^c, то такие переменные могут быть связаны с атомом азота, содержащим свободную валентность, или присоединены к нему. Если в структуре существует хиральный центр, но для хирального центра не указана конкретная стехиометрическая конфигурация, то оба энантиомера, связанные с этим хиральным центром, описываются этой структурой. Если структура, представленная в настоящем изобретении, может существовать в нескольких таутомерных формах, то все такие таутомеры описываются этой структурой.

Все патенты и публикации, указанные в настоящем изобретении, во всей своей полноте включены в настоящее изобретение в качестве ссылки.

Соединения согласно настоящему изобретению

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы I

или к их фармацевтически приемлемым солям, в которой:

R¹ обозначает:

необязательно замещенный фенил или необязательно замещенный гетероарил;

R² обозначает:

необязательно замещенный фенил;

необязательно замещенный гетероарил или

необязательно замещенный C₃-C₆-циклоалкил;

R³ обозначает:

водород или

C₁-C₆-алкил;

Х обозначает: -O-; -NR^a-; -S(O)m- или -CR^bR^c, где m равно от 0 до 2; R^a обозначает водород, C₁-C₆-алкил или C₁-C₆-алкилкарбонил; и каждый R^b и R^c независимо обозначает водород или C₁-C₆-алкил; или R^b и R^c вместе с атомом, к которому они присоединены, могут образовать карбоциклическое кольцо, которое необязательно содержит кислород в качестве кольцевого атома; и

Y обозначает: -O-; -NR^d-; -S(O)n- или -CR^eR^f-, где n равно от 0 до 2, и каждый R^d, R^e и R^f независимо обозначает водород или C₁-C₆-алкил.

В некоторых вариантах осуществления формулы I, R³ обозначает водород.

В некоторых вариантах осуществления формулы I, R³ обозначает C₁-C₆-алкил.

В некоторых вариантах осуществления формулы I, R³ обозначает метил.

В некоторых вариантах осуществления формулы I, R¹ обозначает замещенный фенил.

В некоторых вариантах осуществления формулы I, R¹ обозначает фенил, содержащий 1, 2, 3 или 4, и предпочтительно 1, 2 или 3 заместителя, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген; C₁-C₆-алкил; C₁-C₆-алкоксигруппу; галоген-C₁-C₆-алкил; галоген-C₁-C₆-алкоксигруппу; C₁-C₆-алкилсульфонил; C₁-C₆-алкилсульфанил; C₁-C₆-алкилсульфинил; фенилсульфонил, в котором фенильный фрагмент необязательно замещен C