Синтез и новые солевые формы (r)-5-((e)-2-(пирролидин-3-илвинил)пиримидина

Синтез и новые солевые формы (r)-5-((e)-2-(пирролидин-3-илвинил)пиримидина

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к стереоспецифичному синтезу (R)-5-((E)-2-(пирролидин-3-илвинил)пиримидина, его солевых форм и новых полиморфных форм этих солей. Настоящее изобретение также включает фармацевтические композиции этих солевых форм и способы лечения широкого ряда заболеваний и расстройств, включая боль, воспаление, и заболеваний и расстройств, связанных с нарушением функции центральной и автономной нервных систем.

Уровень техники

Соединение (R)-5-((E)-2-(пирролидин-3-илвинил)пиримидин представляет собой агонист нейронального никотинового рецептора (NNR) с селективностью к никотиновому подтипу α4β2 по отношению к другим никотиновым подтипам, например подтипу α7, ганглиозному и мускульному подтипам. (R)-5-((E)-2-(пирролидин-3-илвинил)пиримидин создает преимущества в лечении или предотвращении расстройств центральной нервной системы (CNS) и боли.

(R)-5-((E)-2-(пирролидин-3-илвинил)пиримидин имеет следующую структурную формулу:

Разработка производства в коммерческих целях потенциального лекарственного средства, такого как (R)-5-((E)-2-(пирролидин-3-илвинил)пиримидин, включает много стадий, включающих разработку способа экономически эффективного синтеза, который является адаптируемым к крупномасштабному производственному процессу. Разработка производства в коммерческих целях также включает исследования, касающиеся солевых форм лекарственного вещества, которые обладают подходящей чистотой, химической стабильностью, фармацевтическими свойствами и характеристиками, которые способствуют удобному обращению и обработке. Далее, композиции, содержащие лекарственное вещество, должны иметь адекватную продолжительность хранения. То есть они не должны проявлять значительных изменений в физико-химических характеристиках, таких как, но не ограничиваясь ими, химический состав, содержание воды, плотность, гигроскопичность и растворимость при хранении в течение существенного периода времени. Вдобавок воспроизводимые и постоянные профили концентрации лекарственного средства в плазме по введению пациенту также являются важными факторами.

Твердые солевые формы обычно являются предпочтительными для пероральных препаратов, поскольку именно они склонны к проявлению таких свойств; и в случае основных лекарственных средств, таких как (R)-5-((E)-2-(пирролидин-3-илвинил)пиримидин, соли присоединения кислоты часто являются предпочтительной солевой формой. Однако различные солевые формы сильно различаются по их способности придавать такие свойства, и такие свойства не могут быть предсказаны с достаточной точностью. Например, некоторые соли представляют собой твердые вещества при температуре окружающей среды, в то же время другие соли представляют собой жидкости, вязкие масла или смолы при температуре окружающей среды. Далее, некоторые солевые формы являются стабильными к воздействию тепла и света в экстремальных условиях, а другие легко разлагаются при гораздо более мягких условиях. Таким образом, разработка подходящей формы соли присоединения кислоты основного лекарственного средства для использования в фармацевтической композиции является крайне непредсказуемым процессом.

Синтез (R)-5-((E)-2-(пирролидин-3-илвинил)пиримидина и его полугалактаратной соли, ее разделение при помощи хиральной хроматографии на оптические изомеры и галактаратные соли изомеров раскрыты в опубликованной заявке WO 04/078752 и патенте США № 7098331, каждый из которых включен в данное описание путем ссылки. Однако являются желательными стереоспецифические синтезы (R)-5-((E)-2-(пирролидин-3-илвинил)пиримидина, которые являются масштабируемыми для крупномасштабного производства. Далее, так как (R)-5-((E)-2-(пирролидин-3-илвинил)пиримидин в форме свободного основания представляет собой вязкое масло с ограниченной растворимостью в воде и стабильностью, существует необходимость в солевых формах, которые проявляют улучшенные свойства, включающие чистоту, стабильность, растворимость и биодоступность. Предпочтительные характеристики этих новых солевых форм включают такие, которые увеличили бы простоту или эффективность изготовления активного ингредиента и его состава до коммерческого продукта. Наконец, существует необходимость в стабильных полиморфных формах этих солей, которая делает возможным увеличение простоты или эффективности изготовления активного ингредиента и его состава до коммерческого продукта.

Сущность изобретения

Одним аспектом изобретения является соль присоединения кислоты (R)-5-((E)-2-(пирролидин-3-илвинил)пиримидина. В определенных вариантах осуществления кислоту выбирают из хлороводородной, серной, метансульфоновой, малеиновой, фосфорной, 1-гидрокси-2-нафтойной, кетоглутаровой, малоновой, L-винной, фумаровой, лимонной, L-яблочной, гиппуровой, L-молочной, бензойной, янтарной, адипиновой, уксусной, никотиновой, пропионовой, оротовой, 4-гидроксибензойной, ди-(п-толуоил)-D-винной, ди-п-анизоил-D-винной, дибензоил-D-винной, 10-камфорсульфоновой, камфорной или фенцифоса.

Одним аспектом изобретения является соль малеиновой кислоты (R)-5-((E)-2-(пирролидин-3-илвинил)пиримидина. Другим аспектом изобретения является соль оротовой кислоты (R)-5-((E)-2-(пирролидин-3-илвинил)пиримидина. Дальнейшим аспектом изобретения является соль лимонной кислоты (R)-5-((E)-2-(пирролидин-3-илвинил)пиримидина.

Одним аспектом изобретения является моноцитрат (R)-5-((E)-2-(пирролидин-3-илвинил)пиримидина. Другим аспектом изобретения является кристаллическая полиморфная форма моноцитрата (R)-5-((E)-2-(пирролидин-3-илвинил)пиримидина.

Одним аспектом изобретения является стереоспецифический синтез (R)-5-((E)-2-(пирролидин-3-илвинил)пиримидина. Другие аспекты и варианты осуществления настоящего изобретения будут описаны в данном документе. Объем настоящего изобретения включает комбинации аспектов, вариантов осуществления и предпочтения.

Краткое описание чертежей

Фиг.1 представляет собой диаграмму XRPD аморфной формы моноцитрата (R)-5-((E)-2-(пирролидин-3-илвинил)пиримидина.

Фиг.2 представляет собой диаграмму XRPD формы I моноцитрата (R)-5-((E)-2-(пирролидин-3-илвинил)пиримидина.

Фиг.3 представляет собой диаграмму XRPD формы II моноцитрата (R)-5-((E)-2-(пирролидин-3-илвинил)пиримидина.

Фиг.4 представляет собой диаграмму XRPD формы III моноцитрата (R)-5-((E)-2-(пирролидин-3-илвинил)пиримидина.

Фиг.5 представляет собой диаграмму XRPD формы IV моноцитрата (R)-5-((E)-2-(пирролидин-3-илвинил)пиримидина.

Фиг.6 представляет собой диаграмму XRPD формы I монооротата (R)-5-((E)-2-(пирролидин-3-илвинил)пиримидина.

Фиг.7 представляет собой диаграмму XRPD формы I мономалеата (R)-5-((E)-2-(пирролидин-3-илвинил)пиримидина.

Фиг.8 представляет собой диаграмму XRPD формы II мономалеата (R)-5-((E)-2-(пирролидин-3-илвинил)пиримидина.

Подробное описание

Определения

Следующие определения имеют целью прояснить, но не ограничить определенные термины. Если конкретный термин, используемый в данном документе, не является конкретно определенным, то такой термин не должен считаться неограниченным. Скорее, термины используются в рамках их принятых значений.

Выражение "соединения настоящего изобретения" в том виде, как оно используется в данном документе, относится к (R)-5-((E)-2-(пирролидин-3-илвинил)пиримидину или его соли присоединения кислоты. Кислоту выбирают из хлороводородной кислоты, серной кислоты, метансульфоновой кислоты, малеиновой кислоты, фосфорной кислоты, 1-гидрокси-2-нафтойной кислоты, кетоглутаровой кислоты, малоновой кислоты, L-винной кислоты, фумаровой кислоты, лимонной кислоты, L-яблочной кислоты, гиппуровой кислоты, L-молочной кислоты, бензойной кислоты, янтарной кислоты, адипиновой кислоты, уксусной кислоты, никотиновой кислоты, пропионовой кислоты, оротовой кислоты, 4-гидроксибензойной кислоты, ди-(п-толил)-D-винной кислоты, ди-п-анизоил-D-винной кислоты, дибензоил-D-винной кислоты, 10-камфорсульфоновой кислоты, камфорной кислоты или 2-гидрокси-5,5-диметил-4-фенил-1,2,3-диоксафосфоринан-2-она (фенцифоса). Данное понятие охватывает гидратную или сольватную форму.

Далее, в том виде, как он используется в данном документе, термин "соединение" может быть использован для обозначения формы свободного основания или, альтернативно, солевой формы (R)-5-((E)-2-(пирролидин-3-илвинил)пиримидина в зависимости от контекста, который будет легко очевидным. Специалисты в данной области техники будут в состоянии легко различить отличие.

В том виде, как он используется в данном документе, термин "фармацевтически приемлемый" относится к носителю(ям), разбавителю(ям), инертному(ым) наполнителю(ям) или солевым формам, которые являются совместимыми с другими компонентами состава и не вредными для получателя фармацевтической композиции.

В том виде, как он используется в данном документе, термин "фармацевтическая композиция" относится к соединению настоящего изобретения, необязательно смешанному с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями, разбавителями, инертными наполнителями или адъювантами. Фармацевтические композиции предпочтительно проявляют относительную стабильность по отношению к условиям окружающей среды так, чтобы сделать их пригодными для целей изготовления и промышленного производства.

В том виде, как они используются в данном документе, термины "эффективное количество", "терапевтическое количество" или "эффективная доза" относятся к количеству активного ингредиента, достаточному для вызывания желаемых фармакологических или терапевтических эффектов, таким образом, приводя к эффективному предотвращению или лечению расстройства. Предотвращение расстройства может проявляться как в замедлении или предотвращении прогрессирования расстройства, так и в замедлении или предотвращении возникновения симптомов, связанных с расстройством. Лечение расстройства может проявляться в снижении или удалении симптомов, ингибировании или обращении прогрессирования расстройства, а также в любом другом вкладе в хорошее самочувствие пациента.

Эффективная доза может варьироваться в зависимости от факторов, таких как состояние пациента, серьезность симптомов расстройства, и способа, каким вводится фармацевтическая композиция. Обычно для введения в эффективной дозе необходимо вводить соединения в количестве менее чем 5 мг/кг массы пациента. Часто соединения могут быть введены в количестве от менее чем примерно 1 мг/кг массы пациента до менее чем примерно 100 мкг/кг массы пациента, и иногда между примерно 10 мкг/кг и менее чем 100 мкг/кг массы пациента. Вышеуказанные эффективные дозы обычно представляют такое количество, как введенное в качестве одной дозы, или в качестве одной или более доз, введенных в течение периода в 24 часа. Для пациента-человека эффективные дозы соединений могут потребовать ввода соединения в количестве, по меньшей мере, примерно 1 мг/24 ч/пациент, но не более чем примерно 1000 мг/24 ч/пациент, и часто не более чем 500 мг/24 ч/пациент.

В том виде, как она используется в данном документе, выражение "по существу кристаллический" включает более чем на 20%, предпочтительно более чем на 30%, и более предпочтительно более чем на 40% (например, более чем любое из 50, 60, 70, 80 или 90%) кристаллический.

Термин "стабильность", в том виде, как он определен в данном документе, включает химическую стабильность и стабильность твердого состояния, где выражение "химическая стабильность" включает возможность хранения солей изобретения в изолированной форме или в форме состава, в которой она присутствует в смеси с фармацевтически приемлемыми носителями, разбавителями, инертными наполнителями или адъювантами, так что в пероральной лекарственной форме, такой как таблетка, капсула или им подобная при нормальных условиях хранения с незначительной степенью химического распада или разложения, и выражение "стабильность твердого состояния" включает возможность хранения солей изобретения в изолированной форме или в форме состава, в котором она присутствует, в смеси с фармацевтически приемлемыми носителями, разбавителями, инертными наполнителями или адъювантами, так что в пероральной лекарственной форме, такой как таблетка, капсула или им подобная, при нормальных условиях хранения с незначительной степенью трансформации твердого состояния, такой как кристаллизация, перекристаллизация, фазовое превращение в твердом состоянии, гидратация, дегидратация, сольватация или десольватация.

Примеры "нормальных условий хранения" включают одну или более из температур от -80°С до 50°С, предпочтительно от 0°С до 40°С и более предпочтительно комнатная температура, такая как 15-30°С, давление 0,1-2 бар, предпочтительно атмосферное давление, относительную влажность 5-95%, предпочтительно 10-60%, и воздействие 460 люкс или меньше УФ/видимого света в течение продолжительных периодов времени, таких как более или равных шести месяцам. При таких условиях можно установить, что соли изобретения являются менее чем на 5%, более предпочтительно менее чем на 2% и особенно, менее чем на 1% химически распавшимися или трансформировавшими твердое состояние, чем это является приемлемым. Специалист в данной области техники в полной мере поймет, что вышеуказанные верхние и нижние пределы для температуры, давления и относительной влажности представляют крайние значения нормальных условий хранения и что определенные комбинации этих крайних значений не будут наблюдаться при нормальном хранении (например, температура в 50°С и давление в 0,1 бар).

Соединения

Один вариант осуществления настоящего изобретения включает (R)-5-((E)-2-(пирролидин-3-илвинил)пиримидин (формула I) или его фармацевтически приемлемую соль.

В одном варианте осуществления соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль являются по существу чистыми. В одном варианте осуществления соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль являются по существу свободными от (S)-5-((E)-2-(пирролидин-3-илвинил)пиримидина. В одном варианте осуществления соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль присутствуют в количестве примерно 75% масс. по сравнению с (S)-5-((E)-2-(пирролидин-3-илвинил)пиримидином, предпочтительно более чем 85% масс., более предпочтительно более чем 95% масс., более предпочтительно более чем 98% масс. и наиболее предпочтительно 99% масс. или более.

Один вариант осуществления настоящего изобретения включает способ получения (R)-5-((E)-2-(пирролидин-3-илвинил)пиримидина или его фармацевтически приемлемой соли, содержащих менее чем 25%, предпочтительно менее чем 15%, более предпочтительно менее чем 5%, даже более предпочтительно менее чем 2% и наиболее предпочтительно менее чем 1% масс. (S)-5-((E)-2-(пирролидин-3-илвинил)пиримидина. Другой вариант осуществления настоящего изобретения включает способ получения (R)-5-((E)-2-(пирролидин-3-илвинил)пиримидина или его фармацевтически приемлемой соли, содержащих менее чем 25%, предпочтительно менее чем 15%, более предпочтительно менее чем 5%, даже более предпочтительно менее чем 2% и наиболее предпочтительно менее чем 1% масс. (S)-5-((E)-2-(пирролидин-3-илвинил)пиримидина без использования стадии хирального хроматографического разделения.

Один вариант осуществления настоящего изобретения включает способ получения (R)-5-((E)-2-(пирролидин-3-илвинил)пиримидина или его фармацевтически приемлемой соли, содержащих менее чем 25%, предпочтительно менее чем 15%, более предпочтительно менее чем 5%, даже более предпочтительно менее чем 2% и наиболее предпочтительно менее чем 1% масс. (S)-5-((E)-2-(пирролидин-3-илвинил)пиримидина. Другой вариант осуществления настоящего изобретения включает способ получения (R)-5-((E)-2-(пирролидин-3-илвинил)пиримидина или его фармацевтически приемлемой соли, содержащих менее чем 25%, предпочтительно менее чем 15%, более предпочтительно менее чем 5%, даже более предпочтительно менее чем 2% и наиболее предпочтительно менее чем 1% масс. (S)-5-((E)-2-(пирролидин-3-илвинил)пиримидина, без использования стадии хирального хроматографического разделения. Таким образом, в одном варианте осуществления настоящего изобретения создан способ получения (R)-5-((E)-2-(пирролидин-3-илвинил)пиримидина повышенной чистоты без зависимости от хроматографического разделения. Один вариант осуществления настоящего изобретения включает способ получения соединения настоящего изобретения в промышленном масштабе, а именно, где способ представляет собой полностью аттестованное по cGMP получение активного фармацевтического ингредиента (API) в промышленном масштабе, со ссылкой на части 210 и 211 CFR, включенные в данный документ путем ссылки.

Один вариант осуществления настоящего изобретения включает использование (R)-5-((E)-2-(пирролидин-3-илвинил)пиримидина или его фармацевтически приемлемой соли в изготовлении лекарственного средства.

Один вариант осуществления настоящего изобретения включает способ лечения или предотвращения ряда расстройств и нарушений функций, включающий введение требующему такого лечения млекопитающему терапевтически эффективного количества (R)-5-((E)-2-(пирролидин-3-илвинил)пиримидина или его фармацевтически приемлемой соли. Более конкретно, расстройство или нарушение функции можно выбрать из группы, состоящей из расстройств ЦНС, воспаления, воспалительного ответа, связанного с бактериальной и/или вирусной инфекцией, боли, метаболического синдрома, аутоиммунных расстройств или других расстройств, описанных в данном документе более подробно. Другой вариант осуществления настоящего изобретения включает соединения, которые полезны в качестве диагностических средств и в исследованиях связывания с рецептором, как описано в данном документе.

Один вариант осуществления настоящего изобретения включает фармацевтическую композицию, включающую терапевтически эффективное количество (R)-5-((E)-2-(пирролидин-3-илвинил)пиримидина или его фармацевтически приемлемой соли и один или более фармацевтически приемлемых носителей. Один вариант осуществления настоящего изобретения включает применение фармацевтической композиции настоящего изобретения в изготовлении лекарственного средства для лечения расстройств и нарушений функций центральной нервной системы. Другой вариант осуществления настоящего изобретения включает (R)-5-((E)-2-(пирролидин-3-илвинил)пиримидин или его фармацевтически приемлемую соль по отношению к любому из примеров. Другой вариант осуществления настоящего изобретения (R)-5-((E)-2-(пирролидин-3-илвинил)пиримидин или его фармацевтически приемлемую соль для использования в качестве активного терапевтического вещества. Другой вариант осуществления настоящего изобретения включает (R)-5-((E)-2-(пирролидин-3-илвинил)пиримидин или его фармацевтически приемлемую соль для использования для модуляции NNR у субъекта, которому она требуется. Другой вариант осуществления настоящего изобретения включает (R)-5-((E)-2-(пирролидин-3-илвинил)пиримидин или его фармацевтически приемлемую соль для использования при лечении или предотвращении заболеваний или расстройств, управляемых NNR. Другой вариант осуществления настоящего изобретения включает использование (R)-5-((E)-2-(пирролидин-3-илвинил)пиримидина или его фармацевтически приемлемой соли в изготовлении лекарственного средства для использования в модуляции NNR у субъекта, которому она требуется. Другой вариант осуществления настоящего изобретения включает использование (R)-5-((E)-2-(пирролидин-3-илвинил)пиримидина или его фармацевтически приемлемой соли для использования в изготовлении лекарственного средства для использования при лечении или предотвращении заболеваний или расстройств, управляемых NNR. Другой вариант осуществления настоящего изобретения включает способ модуляции NNR у субъекта, которому она требуется, при помощи введения (R)-5-((E)-2-(пирролидин-3-илвинил)пиримидина или его фармацевтически приемлемой соли.

Если не указано иное, структуры, изображенные в данном документе, также имеют целью включить соединения, которые отличаются только присутствием одного или более изотопно обогащенных атомов. Например, соединения, имеющие настоящую структуру, за исключением замены атома водорода на дейтерий или тритий, или замены атома углерода на ¹³С или ¹⁴С, или замены атома азота на ¹⁵N, или замены атома кислорода на ¹⁷О или ¹⁸О, находятся в рамках изобретения. Такие изотопно меченные соединения являются полезными в качестве исследовательских или диагностических средств.

Как отмечено в данном документе, настоящее изобретение включает конкретные репрезентативные соединения, которые подробно идентифицированы в данном документе. Соединения настоящего изобретения можно получить рядом способов, включая широко известные стандартные синтетические способы. Иллюстративные общие синтетические способы приведены ниже, и затем конкретные соединения изобретения получают в рабочих примерах.

Во всех примерах, описанных ниже, при необходимости используют защитные группы для чувствительных или реакционноспособных групп в соответствии с общими принципами синтетической химии. Защитными группами управляют в соответствии со стандартными способами органического синтеза (T.W. Green и P.G.M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, John Wiley & Sons, New York (1999)). Эти группы удаляют на удобной стадии синтеза соединения с использованием способов, которые являются вполне очевидными специалистам в данной области техники. Выбор процессов так же, как и условий реакций и порядка их выполнения будет соответствовать получению соединений настоящего изобретения.

В настоящем изобретении также создан способ синтеза соединений, пригодных в качестве промежуточных.

Общие способы синтеза

Один аспект настоящего изобретения включает способ стереоспецифического синтеза (R)-5-((E)-2-(пирролидин-3-илвинил)пиримидина (11), приведенного на схеме 1. Коммерчески доступный трет-бутил-(R)-3-гидроксипирролидин-1-карбоксилат (соединение 1) обрабатывают метансульфонилхлоридом с образованием трет-бутил-(R)-3-(метилсульфонилокси)пирролидин-1-карбоксилата (соединение 2), который затем взаимодействует с диэтилмалонатом и подходящим основанием (например, трет-бутоксидом калия или этоксидом натрия) с образованием диэтил-(R)-2-(1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-3-ил)малоната (соединение 3) с обращенной стереохимией у хирального атома углерода.

Подходящие растворители для этих реакций можно выбрать из группы, состоящей из толуола, ксилолов, 1-метил-2-пирролидинона, диметилформамида, диметилацетамида, этанола, трет-бутанола, тетрагидрофурана, 1,2-диметоксиэтана, диоксана и их смесей. В одном варианте осуществления растворитель для образования метансульфонового сложного эфира представляет собой толуол и растворитель для введения малоната представляет собой 1-метил-2-пирролидинон. В другом варианте осуществления растворитель для введения малоната представляет собой этанол. Подходящие основания для этих реакций можно выбрать из группы, состоящей из триэтиламина, диэтилизопропиламина, диизопропилэтиламина, трет-бутоксида калия, металлического натрия, гидрида натрия, этоксида натрия, гидрида калия и гидрида лития. В одном варианте осуществления основание для образования метансульфонового сложного эфира представляет собой триэтиламин, и основание для введения малоната представляет собой трет-бутоксид калия. В другом варианте осуществления основание для введения малоната представляет собой этоксид натрия.

Гидролиз диэфира 3 водным гидроксидом калия приводит к образованию (R)-2-(1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-3-ил)малоновой кислоты (соединение 4), которое декарбоксилируют с получением (R)-2-(1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-3-ил)уксусной кислоты (соединение 5). Подходящие растворители для этих реакций можно выбрать из группы, состоящей из воды, этанола, тетрагидрофурана, диметилформамида, диметилацетамида, 1,2-диметоксиэтана, диоксана, 1-метил-2-пирролидинона, толуола, диметилсульфоксида и их смесей. В одном варианте осуществления растворитель для гидролиза сложного эфира представляет собой водный тетрагидрофуран и растворитель для декарбоксилирования представляет собой 1-метил-2-пирролидинон. В другом варианте осуществления растворитель для гидролиза сложного эфира представляет собой этанол и растворитель для декарбоксилирования представляет собой смесь диметилсульфоксида и толуола. Подходящие основания для реакции гидролиза можно выбрать из группы, состоящей из гидроксида калия, гидроксида натрия, карбоната калия, карбоната натрия, гидроксида бария и карбоната цезия. В одном варианте осуществления основание представляет собой гидроксид калия. Восстановление соединения 5 приводит к образованию трет-бутил-(R)-3-(2-гидроксиэтил)пирролидин-1-карбоксилата (соединение 6), которое можно ввести в реакцию с метансульфонилхлоридом и затем иодидом натрия с образованием трет-бутил-(R)-3-(2-метилсульфонилокси)этил)пирролидин-1-карбоксилата (соединение 7) и трет-бутил-(R)-3-(2-йодэтил)пирролидин-1-карбоксилата (соединение 8) соответственно. Подходящие растворители для реакции восстановления можно выбрать из группы, состоящей из тетрагидрофурана, простого эфира, диоксана, 1,2-диметоксиэтана и их смесей. В одном варианте осуществления растворитель представляет собой тетрагидрофуран. Подходящие восстанавливающие агенты можно выбрать из группы, состоящей из борана, диборана, комплекса боран-тетрагидрофуран, комплекса боран-диметиловый эфир и комплекса боран-диметилсульфид. Подходящие растворители для образования метансульфонового эфира можно выбрать из группы, состоящей из толуола, ксилолов, простого эфира, тетрагидрофурана, 1,2-диметоксиэтана, диоксана и их смесей. В одном варианте осуществления растворитель для образования метансульфонового эфира представляет собой толуол. Подходящие основания для образования метансульфонового эфира можно выбрать из группы, состоящей из триэтиламина, диэтилизопропиламина и дизопропилэтиламина. В одном варианте осуществления основание для образования метансульфонового эфира представляет собой триэтиламин. Подходящие растворители для замещения иодида можно выбрать из группы, состоящей из 1-метил-2-пирролидинона, диметилформамида, диметилацетамида, этанола, трет-бутанола, тетрагидрофурана, 1,2-диметоксиэтана, диоксана, диметилсульфоксида и их смесей. В одном варианте осуществления растворитель для замещения иодида представляет собой 1,2-диметоксиэтан.

Наконец, обработка соединения 8 трет-бутоксидом калия дает соединение 9. Подходящие растворители для этой реакции можно выбрать из группы, состоящей из 1,2-диметоксиэтана, 1-метил-2-пирролидинона, диметилформамида, диметилацетамида, этанола, тетрагидрофурана, диоксана и их смесей. В одном варианте осуществления растворитель представляет собой 1,2-диметоксиэтан. Подходящие основания для этой реакции можно выбрать из группы, состоящей из трет-бутоксида калия, этоксида натрия и диазабициклоундекана. В другом варианте осуществления основание представляет собой трет-бутоксид калия.

Катализируемое палладием сочетание соединения 9 с 5-бромпиримидином приводит к образованию (R)-1-(трет-бутоксикарбонил)-5-((E)-2-(пирролидин-3-илвинил)пиримидина (10), с которого снимают защитную группу на конечной стадии для получения (R)-5-((E)-2-(пирролидин-3-илвинил)пиримидина (11). Подходящие растворители для катализируемой палладием реакции сочетания можно выбрать из группы, состоящей из 1-метил-2-пирролидинона, диметилформамида, диметилацетамида и ацетонитрила. В одном варианте осуществления растворитель представляет собой диметилацетамид. Подходящие основания для катализируемой палладием реакции сочетания можно выбрать из группы, состоящей из триэтиламина, диэтилизопропиламина, диизопропилэтиламина и ацетата натрия. В одном варианте осуществления основание представляет собой ацетат натрия. Подходящие фосфиновые лиганды для катализируемой палладием реакции сочетания можно выбрать из группы, состоящей из три-н-бутилфосфина, три-трет-бутилфосфина, трициклогексилфосфина, трифенилфосфина, три-о-толилфосфина и 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцена. В одном варианте осуществления фосфиновый лиганд представляет собой 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен. Подходящие палладиевые катализаторы для катализируемой палладием реакции сочетания можно выбрать из группы, состоящей из ацетата палладия, хлорида палладия и дипалладий-трис(дибензилацетона). В одном варианте осуществления палладиевый катализатор представляет собой ацетат палладия. Подходящие растворители для реакции снятия защитной группы можно выбрать из группы, состоящей из воды, дихлорметана, хлороформа и дихлорэтана. В одном варианте осуществления растворитель представляет собой воду. Подходящие кислоты для реакции снятия защитной группы можно выбрать из группы, состоящей из трифторуксусной кислоты, хлороводородной кислоты и серной кислоты. В одном варианте осуществления кислота представляет собой хлороводородную кислоту.

Специалисты в данной области техники - органического синтеза - легко поймут, что существуют многочисленные способы получения соединений настоящего изобретения, которые являются меченными радиоактивным изотопом, подходящим для различных диагностических целей. Например, сочетание меченного ¹¹С 5-бромпиримидина с соединением 9 или с последующим удалением защитных групп, как описано, приведет к получению соединения, подходящего для использования в позитронно-эмиссионной томографии.

Схема 1

Солевые формы

Один аспект настоящего изобретения относится к новым солевым формам (R)-5-((E)-2-(пирролидин-3-илвинил)пиримидина. (R)-5-((E)-2-(пирролидин-3-илвинил)пиримидин в форме свободного основания представляет собой вязкое масло с ограниченной растворимостью в воде. Однако свободное основание будет реагировать и с неорганическими, и с органическими кислотами с образованием определенных солей присоединения кислоты, которые имеют физические свойства, которые являются преимущественными для изготовления фармацевтических композиций, такие как кристалличность, растворимость в воде и стабильность по отношению к химическому распаду. Обычно эти солевые формы представляют собой фармацевтически приемлемые соли.

Один аспект настоящего изобретения включает соли присоединения кислоты (R)-5-((E)-2-(пирролидин-3-илвинил)пиримидина. Кислоту выбирают из хлороводородной, серной, метансульфоновой, малеиновой, фосфорной, 1-гидрокси-2-нафтойной, кетоглутаровой, малоновой, L-винной, фумаровой, лимонной, L-яблочной, гиппуровой, L-молочной, бензойной, янтарной, адипиновой, уксусной, никотиновой, пропионовой, оротовой, 4-гидроксибензойной, ди-(п-толуоил)-D-винной, ди-п-анизоил-D-винной, дибензоил-D-винной, 10-камфорсульфоновой, камфорной кислоты и фенцифоса. Настоящее изобретение также включает гидраты и сольваты этих солевых форм.

Стехиометрический состав солей, составляющих настоящее изобретение, может варьироваться. Например, является обычным, что молярное соотношение кислоты и (R)-5-((E)-2-(пирролидин-3-илвинил)пиримидина составляет 1:2 или 1:1, но и другие соотношения, такие как 3:1, 1:3, 2:3, 3:2 и 2:1 являются возможными. В зависимости от способа, каким получены соли, описанные в данном документе, соли могут иметь кристаллические структуры, включающие растворители, которые присутствуют во время образования соли. Таким образом, соли могут существовать в виде гидратов и других сольватов с различным стехиометрическим составом растворителя относительно (R)-5-((E)-2-(пирролидин-3-илвинил)пиримидина.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения соль имеет стехиометрический состав кислоты по отношению к (R)-5-((E)-2-(пирролидин-3-илвинил)пиримидину 1:2. В другом варианте осуществления соль имеет стехиометрический состав кислоты по отношению к (R)-5-((E)-2-(пирролидин-3-илвинил)пиримидину 1:1.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения включает моноцитрат (R)-5-((E)-2-(пирролидин-3-илвинил)пиримидина, или его гидрат, или сольват. Другой вариант осуществления настоящего изобретения включает монооротат (R)-5-((E)-2-(пирролидин-3-илвинил)пиримидина, или его гидрат, или сольват. Другой вариант осуществления настоящего изобретения включает мономалеат (R)-5-((E)-2-(пирролидин-3-илвинил)пиримидина, или его гидрат, или сольват.

Дальнейший аспект настоящего изобретения включает способы получения солей. Точные условия, при которых образуются соли, можно установить эмпирически. Соли можно получить путем кристаллизации в контролируемых условиях.

Способ получения солевых форм может варьироваться. Получение солевых форм (R)-5-((E)-2-(пирролидин-3-илвинил)пиримидина обычно включает:

(i) смешивание свободного основания или раствора свободного основания (R)-5-((E)-2-(пирролидин-3-илвинил)пиримидина требуемой степени чистоты в подходящем растворителе с любой из кислот в чистом виде или в виде раствора любой из кислот в подходящем растворителе, обычно 0,5-1 эквивалентов кислоты,

(ii) (a) охлаждение получившегося раствора соли, если необходимо, для вызывания выпадения осадка, или

(ii) (b) прибавление подходящего антирастворителя для вызывания выпадения осадка, или

(ii) (c) испарение первого растворителя и добавление нового растворителя и повторение либо стадий (ii) (a) или стадии (ii) (b) и

(iii) фильтрование для выделения соли и необязательную перекристаллизацию.

Используемые стехиометрический состав, смесь растворителей, концентрация растворенного вещества и температура могут варьироваться. Репрезентативные растворители, которые можно использовать, чтобы получить или перекристаллизовать солевые формы, включают, без ограничения, этанол, метанол, изопропиловый спирт, изопропилацетат, ацетон, этилацетат, толуол, воду, метилэтилкетон, метилизобутилкетон, трет-бутилметиловый эфир, тетрагидрофуран, дихлорметан, н-гептан и ацетонитрил.

Один вариант осуществления настоящего изобретения включает соли хлороводородной кислоты, серной кислоты, метансульфоновой кислоты, малеиновой кислоты, фосфорной кислоты, 1-гидрокси-2-нафтойной кислоты, кетоглутаровой кислоты, малоновой кислоты, L-винной кислоты, фумаровой кислоты, лимонной кислоты, L-яблочной кислоты, гиппуровой кислоты, L-молочной кислоты, бензойной кислоты, янтарной кислоты, адипиновой кислоты, уксусной кислоты, никотиновой кислоты, пропионовой кислоты, оротовой кислоты, 4-гидроксибензойной кислоты, ди-(п-толуоил)-D-винной кислоты, ди-п-анизоил-D-винной кислоты, дибензоил-D-винной кислоты, 10-камфорсульфоновой кислоты, камфорной кислоты и солей фенцифоса с (R)-5-((E)-2-(пирролидин-3-илвинил)пиримидином в по существу кристаллической форме.

Степень (%) кристалличности может быть определена специалистом в данной области техники с использованием рентгеновской порошковой дифрактометрии (XRPD). Можно также использовать другие методы, такие как спектроскопию твердофазного ЯМР, FT-IR, рамановскую спектроскопию, дифференциальную сканирующую калориметрию (DSC) и микрокалориметрию. Для соединений настоящего изобретения было обнаружено, что является возможным получить соли в формах, которые являются кристаллическими более чем на 80%.

Некоторые из этих кристаллических форм проявляли стабильность, достаточную для установления их перспективности в изготовлении фармацевтических составов. Такую стабильность можно продемонстрировать различными способами. Склонность захватывать и отдавать атмосферную влагу можно оценить при помощи динамической сорбции пара (DVS). Стабильность по отношению к повышенным температурам и влажности можно изучить путем хранения твердых солей при 40°С/75%RH в течение вплоть до восьми дней, и затем заново изучить каждую по массе, виду под микроскопом и XRPD.

Полиморфы

Соединения настоящего изобретения могут кристаллизоваться более чем в одной форме; эта характеристи