Новые фениламидные или пиридиламидные производные и их применение в качестве агонистов gpbar1

Новые фениламидные или пиридиламидные производные и их применение в качестве агонистов gpbar1

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Изобретение относится к новым фениламидным или пиридиламидным производным, их получению, содержащим их фармацевтическим композициям и их применению в качестве лекарственных средств.

В частности, настоящее изобретение относится к соединениям формулы:

где

А¹ представляет собой CR¹² или N;

А² представляет собой CR¹³ или N;

R¹ и R² независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, C_1-7-алкила, галогена, цианогруппы и С_1-7-алкоксигруппы;

R¹² и R¹³ независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, С_1-7-алкила, галогена, цианогруппы, C_1-7-алкоксигруппы, аминогруппы и C_1-7-алкилсульфанила;

R³ выбран из группы, состоящей из водорода, C_1-7-алкила, галогена, C_1-7-алкоксигруппы, цианогруппы, С_3-7-циклоалкила, N-гетероциклила, пятичленного гетероарила и фенила;

R⁴ выбран из группы, состоящей из метила, этила, изопропила, дифторметила, трифторметила, циклопропила и оксетанила; или

R³ и R⁴ вместе представляют собой -X-(CR¹⁴R¹⁵)_n- и образуют часть кольца; где

Х выбран из группы, состоящей из -CR¹⁶R¹⁷-, О, S, С=O и NR¹⁸;

R¹⁴ и R¹⁵ независимо друг от друга выбраны из водорода или C_1-7-алкила;

R¹⁶ и R¹⁷ независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, C_1-7-алкила, C_1-7-алкоксикарбонила, незамещенного гетероциклила и гетероциклила, замещенного одной или двумя группами, выбранными из C_1-7-алкила или галогена,

или R¹⁶ и R¹⁷ вместе с атомом C, к которому они присоединены, образуют циклопропильное или оксетанильное кольцо, или вместе образуют группу =CH₂ или =CF₂;

R¹⁸ выбран из группы, состоящей из водорода, C_1-7-алкила, галоген-C_1-7-алкила, C_3-7-циклоалкила, C_3-7-циклоалкил-C_1-7-алкила, гетероциклила, гетероциклил-C_1-7-алкила, гетероарила, гетероарил-C_1-7-алкила, карбоксил-C_1-7-алкила, C_1-7-алкоксикарбонил-C_1-7-алкила, C_1-7-алкилкарбонилокси-C_1-7-алкила, фенила, где фенил является незамещенным или замещен карбоксил-C_1-7-алкилом или C_1-7-алкоксикарбонилом, фенилкарбонила, где фенил является незамещенным или замещен карбоксил-C_1-7-алкилом или C_1-7-алкоксикарбонилом, и фенилсульфонила, где фенил является незамещенным или замещен карбоксил-C_1-7-алкилом или C_1-7-алкоксикарбонилом,

или R¹⁸ и R¹⁴ вместе представляют собой -(CH₂)₃ - и образуют часть кольца, или R¹⁸ вместе с парой R¹⁴ и R¹⁵ представляют собой -CH=CH-CH= и образуют часть кольца;

и n имеет значение 1, 2 или 3;

B¹ представляет собой N или CR¹⁹, и B² представляет собой N или CR²⁰, при условии, что не больше чем один из B¹ и B² представляет собой N; и

R¹⁹ и R²⁰ независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, C_1-7-алкила, галогена, галоген-C_1-7-алкила, C_1-7-алкоксигруппы, галоген-C_1-7-алкоксигруппы и цианогруппы;

R⁵ и R⁶ независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, C_1-7-алкила, C_1-7-алкоксигруппы, галоген-C_1-7-алкила, галоген-C_1-7-алкоксигруппы и цианогруппы;

и по крайней мере один, или когда R⁴ представляет собой метил или этил, по крайней мере два R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰ и R¹¹ выбраны из группы, состоящей из C_1-7-алкила, галогена, галоген-C_1-7-алкила, C_1-7-алкоксигруппы, галоген-C_1-7-алкоксигруппы, цианогруппы, карбоксила, C_1-7-алкоксикарбонила, гидрокси-C_1-7-алкила, гидрокси-C_3-7-алкенила, гидрокси-C_3-7-алкинила, карбоксил-C_1-7-алкила, карбоксил-С_2-7-алкенила, карбоксил-С_2-7-алкинила, C_1-7-алкоксикарбонил-C_1-7-алкила, C_1-7-алкоксикарбонил-С_2-7-алкенила, C_1-7-алкоксикарбонил-С_2-7-алкинила, карбоксил-C_1-7-алкиламинокарбонила, C_1-7-алкоксикарбонил-C_1-7-алкиламинокарбонила, карбоксил-C_1-7-алкиламинокарбонил-C_1-7-алкила, C_1-7-алкоксикарбонил-C_1-7-алкиламинокарбонил-С_1-7-алкила, карбоксил-C_1-7-алкил-(C_1-7-алкиламино)-карбонил-C_1-7-алкила, C_1-7-алкоксикарбонил-C_1-7-алкил-(С_1-7-алкиламино)-карбонил-C_1-7-алкила, фенила, где фенил является незамещенным или замещен 1-3 группами, выбранными из галогена, C_1-7-алкоксигруппы, карбоксила или C_1-7-алкоксикарбонила, фенилкарбонила, где фенил является незамещенным или замещен 1-3 группами, выбранными из галогена, C_1-7-алкоксигруппы, карбоксила или C_1-7-алкоксикарбонила, фенил-С_1-7-алкила, где фенил является незамещенным или замещен 1-3 группами, выбранными из галогена, C_1-7-алкоксигруппы, карбоксила или C_1-7-алкоксикарбонила, фенил-С_2-7-алкинила, где фенил является незамещенным или замещен 1-3 группами, выбранными из галогена, C_1-7-алкоксигруппы, карбоксила или C_1-7-алкоксикарбонила, и пирролидинил-карбонил-С_1-7-алкила, где пирролидинил замещен карбоксилом,

и другие R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰ и R¹¹ представляют собой водород;

или его фармацевтически приемлемым солям.

Соединения формулы I обладают фармацевтической активностью, в частности они являются модуляторами или лигандами GPBAR1 рецептора. Более конкретно, соединения являются мощными GPBAR1 агонистами.

Сахарный диабет представляет собой возрастающую опасность для здоровья человека. Например, в США в настоящее время предположительно 16 миллионов людей страдает сахарным диабетом. Диабет II типа, также известный как инсулиннезависимый сахарный диабет, составляет около 90-95% случаев диабета, приводя к гибели 193,000 жителей США каждый год. Диабет II типа является седьмой по счету причиной гибели людей. В западных странах диабет II типа в настоящее время поражает 6% взрослого населения, и мировая частота заболевания, как предполагают, растет на 6% в год. Хотя существуют некоторые наследственные черты, которые могут обусловливать предрасположенность конкретных пациентов к развитию диабета II типа, движущей силой повышения в настоящее время случаев заболевания является повышение сидячего образа жизни, питание и ожирение, преобладающее в настоящее время в развитых странах. Около 80% больных диабетом II типа имеют существенное превышение веса. Также повышается число молодых людей, у которых развивается заболевание. Диабет II типа в настоящее время во всем мире признан одной из основных опасностей для здоровья человека в XXI веке.

Диабет II типа проявляется как неспособность адекватно регулировать уровни глюкозы в крови, и может характеризоваться нарушением секреции инсулина или инсулиновой резистентностью. А именно, пациенты с диабетом II типа имеют слишком мало инсулина, или неэффективно используют инсулин. Инсулиновая резистентность обозначает неспособность тканей организма правильно реагировать на эндогенный инсулин. Инсулиновая резистентность развивается из-за многих факторов, включая генетику, ожирение, возраст, и наличие высокого уровня сахара в течение длительного периода времени. Диабет II типа, иногда называемый зрелым диабетом, может развиваться в любом возрасте, но наиболее часто становится очевидным при совершеннолетии. Однако, случаи диабета II типа у детей возрастают. У пациентов с диабетом уровни глюкозы накапливаются в крови и моче, вызывая избыточное мочеиспускание, жажду, голод и проблемы с жировым и белковым метаболизмом. Если не лечить, сахарный диабет может вызывать угрожающие жизни осложнения, включая слепоту, почечную недостаточность и сердечные заболевания.

Диабет II типа в настоящее время лечат в несколько уровней. Первый уровень терапии включает длительную диету и/или физические упражнения, отдельно или в комбинации с терапевтическими агентами. Такие агенты могут включать инсулин или фармацевтические средства, которые снижают уровни глюкозы в крови. Около 49% пациентов с диабетом II типа нуждаются в пероральных лекарственных средствах, около 40% нуждаются в инъекциях инсулина или комбинации инъекций инсулина и пероральных лекарственных средств, и 10% используют диету и физические упражнения отдельно.

Последующие терапии включают: вещества, способствующие выработке инсулина, такие как сульфонилмочевины, которые повышают продуцирование инсулина из панкреатических 13-клеток; вещества, снижающие уровень глюкозы, такие как метформин, которые снижает продуцирование глюкозы печенью; активаторы активируемого пероксисомпролифератором рецептора γ (PPARγ), такие как тиазолидиндионы, которые повышают действие инсулина; и ингибиторы α-глюкозидазы, которые влияют на продуцирование глюкозы в кишечнике. Однако, существует дефицит доступных в настоящее время методов лечения. Например, сульфонилмочевины и инъекции инсулина могут быть связаны с гипогликемическими случаями и повышением веса. Кроме того, пациенты со временем часто теряют чувствительность к сульфонилмочевинам. Метформин и ингибиторы α-глюкозидазы часто приводят к желудочно-кишечным проблемам, и агонисты PPARγ вызывают повышение веса и отеки.

Желчные кислоты (ВА) представляют собой амфипатические молекулы, которые синтезируются в печени из холестерина, и хранятся в желчном пузыре до секреции в двенадцатиперстную кишку и кишечник, и играют важную роль в растворимости и абсорбции пищевых жиров и липидрастворимых витаминов. Около 99% ВА абсорбируются снова пассивной диффузией и активным транспортом в терминальной подвздошной кишке, и транспортируются обратно в печень через воротную вену (энтерогепатическая циркуляция). В печени ВА снижают их собственный биосинтез из холестерина путем активации фарнезоидного Х рецептора альфа (FXRα) и малого гетеродимерного партнера (SHP), приводя к транскрипционному подавлению холестерин 7α-гидроксилазы, лимитирующей скорость стадии биосинтеза ВА из холестерина.

GPBAR1, в уровне техники известный как TGR5, M-BAR или BG37, недавно идентифицирован как рецептор, связанный с G-белком (GPCR), чувствительный к ВА (статьи Kawamata и др., J. Biol. Chem., 2003, 275, сс.9435-9440; Maruyama и др., Biochem. Biophys. Res. Commun., 2002, 298, сс.714-719). GPBAR1 представляет собой С(альфа)-связанный GPCR, и стимулированное лигандом связывание вызывает активацию аденилилциклазы, что приводит к повышению внутриклеточного цАМФ и повышенной активации последующих сигнальных путей. Рецептор человека проявляет 86, 90, 82 и 83% аминокислотную идентичность с рецептором быка, кролика, крысы и мыши, соответственно. GPBAR1 достаточно экспрессируется в кишечном тракте, моноцитах и макрофагах, легких, селезенке, плаценте (статья Kawamata и др., J. Biol. Chem., 2003, 278, сс.9435-9440). ВА индуцируют интернализацию рецептора, внутриклеточное продуцирование цАМФ и активацию внеклеточной сигнал-регулируемой киназы в GPBAR1-экспрессирующих НЕК293 и СНО клетках.

Было обнаружено, что GPBAR1 достаточно экспрессируется в моноцитах/макрофагах человека и кролика (статья Kawamata и др., J. Biol. Chem., 2003, 275, сс.9435-9440), и лечение ВА подавляет LPS-индуцированное продуцирование цитокинов в альвеолярных макрофагах кролика и ТНР-1 клетках человека, экспрессирующих GPBAR1. Эти данные предполагают, что желчные кислоты могут подавлять функцию макрофага путем активации GPBAR1. В печени функциональный GPBAR1 был обнаружен в плазматических мембранах клеток Капфера, медиирующих ингибирование LPS-вызванной экспрессии цитокинов (статья Keitel, Biochem. Biophys. Res. Commun., 2008, 372, сс.78-84) и синусоидальных эндотелиальных клеток, где соли желчной кислоты приводят к повышению внутриклеточного цАМФ и к активации и повышению экспрессии эндотелиальной синтазы оксида азота (NO) (статья Keitel, Hepatology, 2007, 45, сс.695-704). Кроме того, GPBAR1 определен в холангиоцитах печени крысы (статья Keitel, Biochem. Biophys. Res. Commun., 2008, 372, сс.78-84). Гидрофобные желчные кислоты, такие как тауролитохолиевая кислота, повышают цАМФ в холангиоцитах, предполагая, что GPBAR1 может модулировать проточную секрецию и поток желчи. В итоге, агонисты GPBAR1 могут запускать защитный, а также медикативный механизм в холестатической печени.

GPBAR1 экспрессируется в интестинальных энтероэндокринных клеточных линиях человека (NCI-H716) и мыши (STC-1, GLUTag) (статья Maruyama и др., Biochem. Biophys. Res. Commun., 2002, 298, сс.714-719). Стимулирование GPBAR1 ВА стимулирует продуцирование цАМФ в клетках NCI-Н716. Внутриклеточные повышения цАМФ предполагают, что ВА могут индуцировать секрецию глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1). Действительно, активация GPBAR1 ВА промотирует GLP-1 секрецию STC-1 клеток (статья Katsuma и др., Biochem. Biophys. Res. Commun., 2005, 329, сс.386-390). Специфичность к рецептору была продемонстрирована экспериментами с РНК, которые показывают, что пониженная экспрессия GPBAR1 приводит к ослаблению секреции GLP-1. Существует полное доказательство того, что GPBAR1 - опосредованное высвобождение GLP-1 переносится in vivo. В выделенной васкулярно перконденсированной толстой кишке крысы, ВА, как было показано, запускают секрецию GLP-1 (статья Plaisancie и др., J. Endocrin., 1995, 145, сс.521-526). У человека введение в толстую кишку дезоксихолата показало заметные повышения уровней GLP-1 в плазме и совместно секретируемого PYY (статья Adrian и др.. Gut, 1993, 34, сс.1219-1224).

GLP-1 представляет собой пептид, секретируемый из энтероэндокринных L-клеток, и как было показано, стимулирует высвобождение инсулина глюкозозависимым способом у людей (статья Kreymann и др.. Lancet, 1987, 2, сс.1300-1304), и исследования на экспериментальных животных показали, что этот вырабатываемый гормон необходим для нормального гомеостаза глюкозы. Кроме того, GLP-1 может оказывать некоторые положительные действия на диабет и ожирение, включая 1) повышенное распределение глюкозы, 2) подавление продуцирования глюкозы, 3) снижение опорожнения желудка, 4) снижение приема пищи и 5) снижение веса. Недавно обширные исследования были направлены на применение GLP-1 для лечения состояний и нарушений, таких как сахарный диабет, стресс, ожирение, контроль аппетита и насыщения, болезнь Альцгеймера, воспаление и заболевания центральной нервной системы (см., например, статьи Bojanowska и др., Med. Sci. Monit., 2005, 8, cc. RA271-8; Perry и др.. Current Alzheimer Res., 2005, 3, cc.377-385; и Meier и др.. Diabetes Metab. Res. Rev., 2005, 2, cc.91-117). Однако, применение пептида в клиническом лечении ограничено трудностью введения и стабильностью in vivo. Следовательно, низкомолекулярные соединения, которые являются миметиками действий GLP-1 непосредственно, или повышающие секрецию GLP-1, могут быть полезны для лечения описанных выше различных состояний или нарушений, а именно сахарного диабета.

Кроме того, активация GPBAR1 может быть выгодна для лечения ожирения и метаболического синдрома. Мышам давали высокожировое питание (HFD), содержащее 0,5% холиевой кислоты, обеспечивая снижение веса по сравнению с контрольным HFD отдельно независимым потреблением пищи (статья Watanabe и др., Nature, 2006. 439, cc.484-489). Эти действия не зависят от FXR-альфа, и вероятно, приводят к связыванию ВА с GPBAR1. Предлагаемый GPBAR1 - опосредованный механизм приводит к последующему индуцированию цАМФ-зависимой активации фермента тироидного гормона типа 2 (D2), который превращает неактивный ТЗ в активный Т4, что приводит к стимулированию рецептора тироидного гормона и промотированию расхода энергии. Мыши без D2 гена резистентны к вызванной холиевой кислотой потере веса. У грызунов и людей большинство термогенно важных тканей (коричневые жировые и скелетные мышцы) специфично связываются этим механизмом из-за того, что они совместно экспрессируют D2 и GPBAR1. BA-GPBAR1-цАМФ-D2 сигнальный путь, следовательно, является ключевым механизмом правильного гомеостаза энергии, который может быть связан с улучшением метаболического контроля.

Следовательно, задачей настоящего изобретения является обеспечение селективных агонистов GPBAR1 прямого действия. Такие агонисты полезны в качестве терапевтически активных веществ, особенно для лечения и/или профилактики заболеваний, которые связаны с активацией GPBAR1.

Новые соединения настоящего изобретения превосходят соединения, известные из предшествующего уровня техники, поскольку они являются низкомолекулярными соединениями, и они связываются и селективно активируют GPBAR1 очень эффективно. Предполагается, что они обладают повышенным терапевтическим потенциалом по сравнению с соединениями, известными из предшествующего уровня техники, и могут быть полезны для лечения диабета, ожирения, метаболического синдрома, гиперхолестеринемии, дислипидемии и широкого ряда острых и хронических воспалительных заболеваний.

Если не указано иное, следующие определения приведены для иллюстрации и определения значения и объема различных терминов, используемых для описания изобретения.

Термин «галоген» обозначает фтор, хлор, бром и йод, причем фтор, хлор и бром являются предпочтительными, и фтор и хлор являются более предпочтительными.

Термин «алкил», отдельно или в комбинации с другими группами, обозначает разветвленный или линейный моновалентный насыщенный алифатический углеводородный радикал, содержащий от одного до двадцати атомов углерода, предпочтительно от одного до шестнадцати атомов углерода, более предпочтительно от одного до десяти атомы углерода. Термин «C_1-10-алкил» обозначает разветвленный или линейный моновалентный насыщенный алифатический углеводородный радикал, содержащий от одного до десяти атомов углерода, такой как, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, 1,1,3,3-тетраметилбутил и им подобные. Низшие алкильные группы, как описано ниже, также являются предпочтительными алкильными группами.

Термин «низший алкил» или «С_1-7-алкил», отдельно или в комбинации, обозначает линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую от 1 до 7 атомов углерода, предпочтительно линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, и особенно предпочтительно линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода. Примерами линейных и разветвленных C_1-7 алкильных групп являются метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, изомерные пентилы, изомерные гексилы и изомерные гептилы, предпочтительно метил и этил, и наиболее предпочтительно метил.

Термин «низший алкенил» или «С_2-7-алкенил» обозначает линейный или разветвленный углеводородный остаток, содержащий олефиновую связь и от 2 до 7, предпочтительно от 3 до 6, особенно предпочтительно 3 или 4 атома углерода. Примерами алкенильных групп являются этенил, 1-пропенил, 2-пропенил, изопропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил и изобутенил. Предпочтительным примером является 2-пропенил (аллил).

Термин «низший алкинил» или «С_2-7-алкинил» обозначает линейный или разветвленный углеводородный остаток, включающий тройную связь и от 3 до 7, предпочтительно от 3 до 6, особенно предпочтительно 3 или 4 атома углерода. Предпочтительными алкинильными группами являются этинил и 1-пропинил (-С≡С-СН₂).

Термин «циклоалкил» или «С_3-7-циклоалкил» обозначает насыщенную карбоциклическую группу, содержащую от 3 до 7 атомов углерода, такую как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогептил. Особенно предпочтительным является циклопропил.

Термин «низший циклоалкилалкил» или «С_3-7-Циклоалкил-С_1-7-алкил» обозначает низшие алкильные группы как определено выше, где один из атомов водорода низшей алкильной группы замещен циклоалкилом. Предпочтительными низшими циклоалкилалкильными группами являются -СН₂-циклопропил или -СН₂-циклобутил.

Термин «низшая алкоксигруппа» или «С_1-7-алкоксигруппа» обозначает группу -O-R, где R представляет собой низший алкил, и термин «низший алкил» имеет приведенное выше значение. Примерами низших алкоксигрупп являются метоксигруппа, этоксигруппа, н-пропоксигруппа, изопропоксигруппа, н-бутоксигруппа, изобутоксигруппа, втор-бутоксигруппа и трет-бутоксигруппа, предпочтительно метоксигруппа и этоксигруппа.

Термин «низший алкилсульфанил» или «С_1-7-алкилсульфанил» обозначает группу -S-R, где R представляет собой низший алкил, и термин «низший алкил» имеет приведенное выше значение. Примерами низших алкилсульфонильных групп являются метилсульфанил (-SCH₃) или этилсульфанил (-SC₂H₅),

Термин «низший галогеналкил» или «галоген-С_1-7-алкил» обозначает низшие алкильные группы как определено выше, где по крайней мере один из атомов водорода низшей алкильной группы замещен атомом галогена, предпочтительно фтором или хлором, наиболее предпочтительно фтором. Хотя предпочтительными галогенированными низшими алкильными группами являются трифторметил, дифторметил, трифторэтил, 2,2-дифторэтил, фторметил и хлорметил, трифторметил или дифторметил являются особенно предпочтительными.

Термин «низшая галогеналкоксигруппа» или «галоген-С_1-7-алкоксигруппа» обозначает низшие алкоксигруппы как определено выше, где по крайней мере один из атомов водорода низшей алкоксигруппы замещен атомом галогена, предпочтительно фтором или хлором, наиболее предпочтительно фтором. Хотя предпочтительными галогенированными низшими алкоксигруппами являются трифторметоксигруппа, дифторметоксигруппа, фторметоксигруппа и хлорметоксигруппа, трифторметоксигруппа является особенно предпочтительной.

Термин «низший гидроксиалкил» или «гидрокси-С_1-7-алкил» обозначает низшие алкильные группы как определено выше, где по крайней мере один из атомов водорода низшей алкильной группы замещен гидроксигруппой. Предпочтительными низшими гидроксиалкильными группами являются гидроксиметил или гидроксиэтил.

Термин «низший гидроксиалкенил» или «гидрокси-С_3-7-алкенил» обозначает низшие алкенильные группы как определено выше, но содержащие по крайней мере 3 атома углерода, где по крайней мере один из атомов водорода низшей алкенильной группы замещен гидроксигруппой. Предпочтительной низшей гидроксиалкенильной группой является гидроксиаллил.

Термин «низший гидроксиалкинил» или «гидрокси-С_3-7-алкинил» обозначает низшие алкинильные группы как определено выше, но содержащие по крайней мере 3 атома углерода, где по крайней мере один атом водород низшей алкинильной группы замещен гидроксигруппой. Предпочтительной низшей гидроксиалкинильной группой является -С≡С-СН₂ОН.

«Аминогруппа» обозначает группу -NH₂. Термин «С_1-7-алкиламиногруппа» обозначает группу -NHR, где R представляет собой низший алкил, и термин «низший алкил» имеет приведенное выше значение.

Термин «карбоксил» обозначает группу -СООН.

Термин «низший карбоксилалкил» или «карбоксил-С_1-7-алкил» обозначает низшие алкильные группы как определено выше, где один из атомов водорода низшей алкильной группы замещен карбоксилом. Предпочтительными низшими карбоксилалкильными группами являются -СН₂-СООН или -СН₂-СН₂-СООН.

Термин «низший карбоксилалкенил» или «карбоксил-С_2-7-алкенил» обозначает низшие алкенильные группы как определено выше, где один из атомов водорода низшей алкенильной группы замещен карбоксилом. Предпочтительной низшей карбоксилалкенильной группой является -СН=СН-СН₂-СООН.

Термин «низший карбоксилалкинил» или «карбоксил-С_2-7-алкинил» обозначает низшую алкинильную группу как определено выше, где один из атомов водорода низшей алкинильной группы замещен карбоксилом. Предпочтительной низшей карбоксилалкинильной группой является -С≡С-СН₂-COOH.

Термин «аминокарбонил» обозначает группу -CO-NH₂.

Термин «низший карбоксилалкиламинокарбонил» или «карбоксил-С_1-7-алкиламинокарбонил» обозначает аминокарбонил как определено выше, где один из атомов водорода аминогруппы замещен карбоксил-С_1-7-алкилом. Предпочтительной низшей карбоксилалкиламинокарбонильной группой является -CO-NH-CH₂-COOH.

Термин «низший карбоксилалкиламинокарбонилалкил» или «карбоксил-С_1-7-алкиламинокарбонил-С_1-7-алкил» обозначает низшую алкильную группу, где один из атомов водорода низшей алкильной группы замещен «карбоксил-С_1-7-алкиламинокарбонилом» как определено выше. Предпочтительной низшей карбоксилалкиламинокарбонилалкильной группой является -СН₂-СО-NH-СН₂-СООН.

Термин «карбоксил-С_1-7-алкил-(С_1-7-алкиламино)-карбонил-С_1-7-алкил» обозначает низшую алкильную группу, где один из атомов водорода низшей алкильной группы замещен «карбоксил-С_1-7-алкил-(С_1-7-алкиламино)-карбонилом», например группа формулы -CH₂-CO-NR-CH₂-COOH, где R представляет собой низший алкил.

«Низший алкоксикарбонил» или «С_1-7-алкоксикарбонил» обозначает группу -CO-OR, где R представляет собой низший алкил, и термин «низший алкил» имеет описанное выше значение. Предпочтительными низшими алкоксикарбонильными группами являются метоксикарбонил или этоксикарбонил.

Термин «низший алкоксикарбонилалкил» или «С_1-7-алкоксикарбонил-С_1-7-алкил» обозначает низшие алкильные группы как определено выше, где один из атомов водорода низшей алкильной группы замещен С_1-7-алкоксикарбонилом. Предпочтительными низшими алкоксикарбонилалкильными группами являются -СН₂-СООСН₃ и -СН₂-СН₂-СООСН₃.

Термин «низший алкоксикарбонилалкенил» или «С_1-7-алкоксикарбонил-С_2-7-алкенил» обозначает низшую алкенильную группу как определено выше, где один из атомов водорода низшей алкенильной группы замещен С_1-7-алкоксикарбонилом. Предпочтительной низшей алкоксикарбонилалкенильной группой является -СН-СН-CH₂-СООСН₃.

Термин «низший алкоксикарбонилалкинил» или «С_1-7-алкоксикарбонил-С_2-7-алкинил» обозначает низшую алкинильную группу как определено выше, где один из атомов водорода низшей алкинильной группы замещен С_1-7-алкоксикарбонилом. Предпочтительной низшей алкоксикарбонилалкинильной группой является -С=С-СН₂-СООСН₃.

Термин «низший алкоксикарбонилалкиламинокарбонил» или «С_1-7-алкоксикарбонил-С_1-7-алкиламинокарбонил» обозначает аминокарбонил как определено выше, где один из атомов водорода аминогруппы замещен С 1.7-алкоксикарбонил-С_1-7-алкилом. Предпочтительной низшей карбоксилалкиламинокарбонильной группой является -CO-NH-CH₂-COOCH₃.

Термин «низший алкоксикарбонилалкиламинокарбонилалкил» или «С_1-7-алкоксикарбонил-С_1-7-алкиламинокарбонил-С_1-7-алкил» обозначает низшую алкильную группу, где один из атомов водорода низшей алкильной группы замещен «С_1-7-алкоксикарбонил-С_1-7-алкиламинокарбонилом» как определено выше. Предпочтительной низшей алкоксикарбонилалкиламинокарбонилалкильной группой является -CH₂-CO-NH-СН₂-СООСН₃.

Термин «С_1-7-алкоксикарбонил-С_1-7-алкил-(С_1-7-алкиламино)-карбонил-С_1-7-алкил» обозначает низшую алкильную группу, где один из атомов водорода низшей алкильной группы замещен «С_1-7-алкоксикарбонил-С_1-7-алкил-(С_1-7-алкиламино)-карбонилом». Предпочтительной группой является -СН₂-СО-NCH₃-СН₂-СООСН₃.

Термин «С_1-7-алкилкарбонил» обозначает группу -CO-R, где R представляет собой низший алкил, как определено выше.

Термин «С_1-7-алкилкарбонилоксигруппа» обозначает группу -O-CO-R, где R представляет собой низший алкил, как определено выше.

Термин «низший алкилкарбонилоксиалкил» или «С_1-7-алкилкарбонилокси-C_1-7-алкил» обозначает низшие алкильные группы как определено выше, где один из атомов водорода низшей алкильной группы замещен С_1-7-алкилкарбонилоксигруппой. Предпочтительной низшей алкилкарбонилоксиалкильной группой является -СН₂-СН₂-О-СО-СН₃.

Термин «фенилкарбонил» обозначает группу -CO-R', где R' представляет собой фенил.

Термин «фенилсульфонил» обозначает группу -SO₂-R', где R' представляет собой фенил.

Термин «низший фенилалкил» или «фенил-С_1-7-алкил» обозначает низшие алкильные группы как определено выше, где по крайней мере один из атомов водорода низшей алкильной группы замещен фенильной группой. Фенильная группа может быть далее замещена. Предпочтительными низшими фенилалкильными группами являются бензил или фенэтил.

Термин «низший фенилалкинил» или «фенил-С_2-7-алкинил» обозначает низшую алкинильную группу как определено выше, где один из атомов водорода низшей алкинильной группы замещен фенильной группой. Фенильная группа может быть далее замещена. Предпочтительной низшей фенилалкинильной группой является фенилэтинил.

Термин «пирролидинилкарбонил» обозначает группу:

.

Термин «гетероциклил» в целом обозначает насыщенное или частично ненасыщенное 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членное кольцо, которое может включать один, два или три атома, выбранных из азота, кислорода и/или серы. Примеры гетероциклильных колец включают азиринил, азетидинил, оксетанил, пиперидинил, пиперазинил, азепинил, пирролидинил, пиразолидинил, имидазолинил, имидазолидинил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, морфолинил, тиазолидинил, изотиазолидинил, тиадиазолилидинил, дигидрофурил, тетрагидрофурил, дигидропиранил, тетрагидропиранил и тиаморфолинил. Предпочтительной гетероциклильной группой является оксетанил.

Термин «низший гетероциклилалкил» или «гетероциклил-С_1-7-алкил» обозначает низшие алкильные группы как определено выше, где по крайней мере один из атомов водорода низшей алкильной группы замещен гетероциклильной группой, как определено выше.

«N-гетероциклил» обозначает 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее атом азота («N»), и необязательно содержащее другой гетероатом, выбранный из азота, кислорода или серы. Предпочтительно N-гетероциклильное кольцо связано через атом азота с атомом углерода присоединенного кольца. Предпочтительные N-гетероциклильные кольца выбраны из группы, состоящей из азиринила, азетидинила, пирролидинила, имидазолидинила, пиразолидинила, оксазолидинила, изоксазолидинила, тиазолидинила, изотиазолидинила, пиперидинила, пиперазинила, морфолинила, тиоморфолинила и азепанила.

Термин «гетероарил» в целом обозначает ароматическое 5- или 6-членное кольцо, которое включает один, два или три атома, выбранных из азота, кислорода и/или серы, такое как пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, 2-оксо-1,2-дигидропиридинил, оксазолил, оксадиазолил, изоксазолил, тиадиазолил, тетразолил, пиразолил, имидазолил, фурил, тиазолил и тиенил. Термин «гетероарил» также обозначает бициклические ароматические группы, содержащие два 5- или 6-членных кольца, в которых одно или оба кольца могут содержать один, два или три атома, выбранных из азота, кислорода или серы, такие как хинолинил, изохинолинил, циннолинил, пиразоло[1,5-а]пиридил, имидазо[1,2-а]пиридил, хиноксалинил, бензотиазолил, бензотриазолил, индолил и индазолил. Предпочтительной гетероарильной группой является фурил.

Термин «низший гетероарилалкил» или «гетероарил-С_1-7-алкил» обозначает низшие алкильные группы как определено выше, где по крайней мере один из атомов водорода низшей алкильной группы замещен гетероарильной группой как определено выше.

Термин «пятичленный N-гетероарил» обозначает ароматическое 5-членное кольцо, которое включает по крайней мере один атом азота, и может дополнительно включать 1-3 атома, выбранных из азота, кислорода и/или серы. Предпочтительные пятичленные гетероарильные кольца выбраны из группы, состоящей из пирролила, пиразолила, имидазолила, триазолила, тетразолила, оксазолила, оксадиазолила, изоксазолила, тиадиазолила и тиазолила. Предпочтительно, пятичленное гетероарильное кольцо связано атомом азота с атомом углерода присоединенного кольца. Наиболее предпочтительно, пятичленной гетероарильной группой является пирролил.

Соединения формулы I могут образовывать фармацевтически приемлемые соли. Термин «фармацевтически приемлемые соли» обозначает соли, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства свободных оснований или свободных кислот, которые не являются биологически или иным образом нежелательными. Солями являются, например кислотные аддитивные соли соединений формулы I с физиологически совместимыми минеральными кислотами, такими как хлористоводородная кислота, серная кислота, сернистая кислота или фосфорная кислота; или с органическими кислотами, такими как метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, молочная кислота, трифторуксусная кислота, лимонная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, винная кислота, бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, янтарная кислота или салициловая кислота. Кроме того, фармацевтически приемлемые соли могут быть получены добавлением неорганического основания или органического основания к свободной кислоте. Соли, полученные из неорганического основания, включают, но не ограничиваются ими, соли натрия, калия, лития, аммония, кальция, магния и им подобные. Соли, полученные из органических оснований, включают, но не ограничиваются ими, соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включая природные замещенные амины, циклические амины и основные ионообменные смолы, такие как изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин, этаноламин, лизин, аргинин, N-этилпиперидин, пиперидин, полиминовые смолы и им подобные. Соединение формулы I также может присутствовать в форме цвиттерионов. Особенно предпочтительными фармацевтически приемлемыми солями соединений формулы I являются гидрохлоридные соли.

Соединения формулы I также могут быть сольватированы, например, гидратированы. Сольватация может осуществляться в ходе способа получения, или может протекать, например, вследствие гигроскопичных свойств изначально безводного соединения формулы I (гидратация). Термин «фармацевтически приемлемые соли» также включает физиологически приемлемые сольваты.

«Изомерами» являются соединения, которые имеют одинаковую молекулярную формулу, но которые отличаются природой или последовательностью связей их атомов или расположением их атомов в пространстве. Изомеры, которые отличаются расположением их атомов в пространстве, называются «стереоизомеры». Стереоизомеры, которые не являются зеркальными отражениями друг друга, называются «диастереоизомеры», и стереоизомеры, которые являются неналоженными зеркальными отображениями, называются «энантиомеры», или иногда оптическими изомерами. Атом углерода, связанный с четырьмя различными заместителями, называется «хиральным центром».

Более подробно, настоящее изобретение относится к соединениям формулы:

где

А¹ представляет собой CR¹² или N;

А² представляет собой CR¹³ или N;

R¹ и R² независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, C_1-7-алкила, галогена, цианогруппы и C_1-7-алкоксигруппы;

R¹² и R¹³ независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, C_1-7-алкила, галогена, цианогруппы, C_1-7-алкоксигруппы, аминогруппы и C_1-7-алкилсульфанила;

R³ выбран из группы, состоящей из водорода, C_1-7-алкила, галогена, C_1-7-алкоксигруппы, цианогруппы, С_3-7-пиклоалкила, N-гетероциклила, пятичленного гетероарила и фенила;

R⁴ выбран из группы, состоящей из метила, этила, изопропила, дифторметила, трифторметила, циклопропила и оксетанила; или

R³ и R⁴ вместе представляют собой -X-(CR¹⁴R¹⁵)_n- и образуют часть кольца; где

Х выбран из группы, состоящей из -CR¹⁶R¹⁷-, О, S, С=O и NR¹⁸;

R¹⁴ и R¹⁵ независимо друг от друга выбраны из водорода или C_1-7-алкила;

R¹⁶ и R¹⁷ независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, C_1-7-алкила, C_1-7-алкоксикарбонила, незамещенного гетероциклила и гетероциклила, замещенного одной или двумя группами, выбранными из C_1-7-алкила или галогена,

или R¹⁶ и R¹⁷ вместе с атомом С, к которому они присоединены, образуют циклопропильное или окс