Замещенные [1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридины, проявляющие свойства антагонистов аденозиновых а2а рецепторов, и их применение

Замещенные [1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридины, проявляющие свойства антагонистов аденозиновых а2а рецепторов, и их применение

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Данное изобретение относится к новым соединениям - замещенным [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридинам, проявляющим антагонистическую активность по отношению к аденозиновым А2А рецепторам, и к их применению в качестве лекарственной субстанции, фармацевтических композиций, лекарственных средств и адьювантов. Изобретение относится также к способам лечения нарушений деятельности центральной нервной системы (ЦНС), нейродегенеративных, воспалительных, инфекционных и онкологических заболеваний.

Аденозин регулирует множество физиологических функций, в частности, действует как цитопротектор в нормальных и патофизиологических условиях в ответ на стресс в органах и тканях [Haskó G, Linden J, Cronstein B, Pacher P. Adenosine receptors: therapeutic aspects for inflammatory and immune diseases. Nat Rev Drug Discov. 2008; 7: 759-770]. Этот защитный ответ может проявляться как усиление кровоснабжения (вазодиляция или ангиогенез), ишемическое прекондиционирование [Akaiwa K, Akashi H, Harada H, Sakashita H, Hiromatsu S, Kano Т, Aoyagi S. Moderate cerebral venous congestion induces rapid cerebral protection via adenosine A1 receptor activation. Brain Res. 2006; 1122: 47-55], и/или противовоспалительное действие (активация и инфильтрация воспалительных клеток, продукция цитокинов и свободных радикалов) [Ohta A, Sitkovsky M. Role of G-protein-coupled adenosine receptors in downregulation of inflammation and protection from tissue damage. Nature. 2001; 41: 916-920]. Экстрацеллюлярный аденозин действует на находящиеся на клеточной мембране рецепторы, активируя соответствующие внутриклеточные сигнальные каскады.

Существуют четыре подтипа аденозиновых рецепторов, обозначаемых как A1, A2A, А2В и A3 (Таблица 1), каждый из которых обладает уникальными фармакологическим профилем, тканевым распределением и связыванием с эффекторными молекулами [Fredholm BB, IJzerman АР, Jacobson KA, Klotz KN, Linden J. International Union of Pharmacology. XXV. Nomenclature and classification of adenosine receptors. Pharmacol Rev. 2001; 53: 527-552]. Все аденозиновые рецепторы относятся к семейству рецепторов, связанных с G-белками (GPCRs), структурно напоминая рецепторы биогенных аминов.

Таблица 1
Свойства аденозиновых GPCR-рецепторов
Подтип рецепторов	А1	A2A	A2B	A3
G-белок	Gi, Go	Gs, Golf	Gs, Gq	Gi, Gq
Механизм передачи сигналов	Ингибирование аденилатциклазы (↓AC)
Активация фосфолипазы С (↑PLC)	(↑AC) (↓chCa+2)	(↑AC) (↑PLC)	(↓AC) (↑PLC)
Блокада кальциевых каналов (↓chCa+2)
Активация калиевых каналов (↑chK+)
Эффекторные молекулы (вторичные мессенджеры)	↓cAMP	↑cAMP	↑cAMP	↑cAMP
↑IP3	↑IP3	↑IP3	↑IP3
↓chCa+2	↑chCa+2	↑chCa+2	↑chCa+2
↑chK+
Аффинность аденозина к рецепторам (радиолигандное связываниеа) Kd, nM	10 (rA1)	30 (rA2A)	>100000 (hA2B)	1000 (hA3)
Аффинность аденозина к рецепторам (функцион. тестированиеb) ЕС50, nM	310 (hA1)	700 (hA2A)	24000 (hA2B)	290 (hA3)

Таблица 1
Распределение в тканях (высокий уровень экспрессии)	ЦНС (кора, гиппокамп, мозжечек, спинной мозг); надпочечники; предсердия	Селезенка; тимус; лейкоциты (лимфоциты, гранулоциты); тромбоциты; ГАМК-нейроны; обонятельные луковицы	Слепая и толстая кишки; мочевой пузырь	Тучные клетки; семенники
a) [J Med Chem. 2000; 43: 2196]; b) [Bioorg Med Chem Lett. 2011; 21(7): 1933]

Активация А1 рецепторов приводит к ингибированию аденилатциклазы посредством связанных с рецепторами А1 Gi/o - белками [Londos С, Cooper DM, Wolff J. Subclasses of external adenosine receptors. PNAS USA. 1980; 77: 2551-2554], а также увеличивает активность фосфолипазы С PLC [Rogel A, Bromberg Y, Sperling О, Zoref-Shani E. Phospholipase С is involved in the adenosine activated signal transduction pathway conferring protection against iodoacetic acid-induced injury in primary rat neuronal cultures. Neurosci Lett. 2005; 373: 218-221]. Рецепторы А1 активируют калиевые каналы, в том числе каналы КАТР, и блокируют Q-, Р- и N-типы кальциевых Са2+ каналов.

Активация А2А рецепторов увеличивает активность аденилатциклазы. В периферической системе основными белками, сопряженными с А2А рецепторами, являются Gs-белки. В стриатуме, где содержание А2А рецепторов максимальное, они сопряжены с белками Golf [Kull В, Svenningsson Р, Fredholm ВВ. Adenosine А2А receptors are colocalized with and activate Golf in rat striatum. Mol Pharmacol. 2000; 58: 771-777], которые подобно Gs-белкам связаны с аденилатциклазой. Рецепторы А2А способны включать PLC-сигнальный каскад, индуцируют синтез инозитолфосфата и увеличивают внутриклеточную концентрацию кальция, а также активируют протеин киназу С.

Рецепторы А2 В позитивно сопряжены с аденилатциклазой и фосфолипазой С. Многие функции рецепторов А2В определяются фосфолипазой С, которая активируется посредством белков Gq [Linden J, Thai T, Figler H, Jin X, Robeva AS. Characterization of human A2B adenosine receptors: radioligand binding, western blotting, and coupling to Gq in human embryonic kidney 293 cells and HMC-1 mast cells. Mol Pharmacol. 1999; 56: 705-713]. Эти рецепторы участвуют также в сигнальном каскаде арахидоновой кислоты [Donoso MV, Lopez R, Miranda R, Briones R, Huidobro-Toro JP. A2B adenosine receptor mediates human chorionic vasoconstriction and signals through the arachidonic acid cascade. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2005; 288: H2439-H2449].

Рецепторы A3 участвуют в классических сигнальных путях, ингибируя аденилатциклазу, стимулируя фосфолипазу С и вызывая мобилизацию ионов кальция [Zhou QY, et al. Molecular cloning and characterization of an adenosine receptor: the A3 adenosine receptor. PNAS USA. 1992; 89: 7432-7436]. Агонисты A3 рецепторов подавляют рост клеток меланомы, участвуя в WNT-сигнальном каскаде [Fishman P, et al. Evidence for involvement of Wnt signaling pathway in IB-MECA mediated suppression of melanoma cells. Oncogene. 2002; 21: 4060-4064].

Малые молекулы - модуляторы аденозиновых рецепторов могут найти широкое применение в фармакологии и медицине. В настоящее время известно большое число веществ, обладающих сродством к рецепторам аденозина, однако большинство из них не являются селективными. Неселективные лиганды аденозиновых рецепторов (например, некоторые аналоги аденина и ксантины) обладают очень сложным фармакологическим профилем, поэтому имеют крайне ограниченное клиническое применение (исключение - неселективный слабо аффинный кофеин). Поэтому поиск селективных аденозиновых лигандов является актуальной задачей. Особое значение имеют селективные антагонисты А2А рецепторов.

Большое количество научных работ и патентов посвящено использованию антагонистов А2А рецепторов в качестве лекарственных кандидатов для лечения заболеваний ЦНС, к которым относятся, в частности:

- болезнь Паркинсона [Pinna A. Novel investigational adenosine А2А receptor antagonists for Parkinson's disease. Expert Opin Invest Drugs. 2009; 18(11): 1619-1631];

- болезнь Альцгеймера и другие когнитивные нарушения [Takahashi RN, Pamlona FA, Prediger RD. Adenosine receptor antagonists for cognitive dysfunction: a review of animal studies. Front Biosci. 2008; 13: 2614-32];

- ишемия мозга и инсульт [Monopoli A, Lozza G, Forlani A, Mattavelli A, Ongini E. Blockade of adenosine A2A receptors by SCH 58261 results in neuroprotective effects in cerebral ischaemia in rats. Neuroreport. 1998; 9(17): 3955-3959];

- психические расстройства [Wardas J. Potential role of adenosine A2A receptors in the treatment of schizophrenia. Front Biosci., 2008; 13: 4071-4096];

- другие нейродегенеративные заболевания и зависимости [Ribeiro JA, Sebastião AM, de Mendonça A. Adenosine receptors in the nervous system: pathophysiological implications. Prog Neurobiol. 2002; 68(6): 377-392].

Перспективность поиска селективных аденозиновых А2А-лигандов подтверждается целой серией ЦНС-лекарственных кандидатов, находящихся в настоящее время на разных стадиях клинических испытаний (таблица 2) [http://www.integrity.prous.com]:

Таблица 2.
Антагонисты А2А аденозиновых рецепторов на разных стадиях испытаний
Соединения	Разработчик	Структура	Фаза испытаний	Назначение	Ссылка
Istradefylline KW-6002	Kyowa Hakko Kirin		Фаза 3 регистрация	Болезнь Паркинсона	KW-6002 Drugs Future 2001, 26(1): 21
Preladenant SCH-420814 MK-3814	Schering-Plough (Merck & Co.)		Фаза 3	Болезнь Паркинсона	J Med Chem 2011, 54(13): 4312

Таблица 2.
Tozadenant RO-449351 SYN-115	Roche Biotie Therapies NIDA		Фаза 2/3	Болезнь Паркинсона	J Neurosci 2010, 30(48): 16284
Фаза 0/1	Зависимость от кокаина
Vipadenant BIIB-014 V-2006 VR-2006	Biogen Idec Vernalis		Фаза 2 Испытания прекращены	Болезнь Паркинсона	J Med Chem 2009, 52(1): 33

Таблица 2.
ST-1535	Sigma-Tau		Фаза 1	Болезнь Паркинсона	Eur J Pharmacol 2008, 579(1-3): 149
V-81444	Vernalis	Структура не раскрыта	Фаза 1	Болезнь Паркинсона	Successful outcome for V81444 in phase I study. Vernalis Press Release 2012, May 02
PBF-509	Palobiofarma	Структура не раскрыта	Фаза 1	Болезнь Паркинсона	Palobiofarma Web Site 2012, Novemb. 16

Таблица 2.
Almirall	Almirall Neurocrine Biosciences		Доклинические испытания	Болезнь Паркинсона	J Med Chem 2008, 51(22): 7099
DT-1133	Domain Therapeutics	Структура не раскрыта	Доклинические испытания	Болезнь Паркинсона	Domain Therapeutics SA Web Site 2013, February 19

Таблица 2
SCH-442416	Merck & Co.		Доклинические испытания	Диагностический агент	J Med Chem 2000; 43(23): 4359

Ранее было показано, что аденозин, который накапливается вблизи опухолевой ткани [BIay J, White TD, Oskin DW. The Extracellular Fluid of Solid Carcinomas Contains immunosuppressive Concentrations of Adenosine. Cancer Research. 1997; 57: 2602-2605], существенно подавляет способность активированных Т-лимфоцитов и натуральных клеток-киллеров связываться с опухолевыми клетками и убивать их [Hoskin DW, Reynolds Т, Blay J. Adenosine as a possible inhibitor of killer T-cell activation in the microenvironment of solid tumours. Int J Cancer. 1994; 59: 854-855]. Гипоксия, развивающаяся в условиях солидных опухолей, приводит к повышению концентрации аденозина вблизи опухолевой ткани. Аденозин, связываясь с аденозиновыми рецепторами типа А2А, находящимися на клеточной мембране лимфоцитов, передает аденозиновый сигнал внутрь клеток, который снижает способность лимфоцитов атаковать опухолевую ткань [Sitkovsky MV, Kjaergaard J, Lukashev D, Ohta A. Hypoxia-Adenosinergic Immunosuppression: Tumor Protection by Т Regulatory Cells and Cancerous Tissue Hypoxia. Clin Cancer Res. 2008; 14(19): 5947-5952]. На этом основании предложен новый подход к усилению эффективности противоопухолевой терапии (в частности, вакцин) с помощью адьюванта, являющегося антагонистом А2А рецепторов [Ohta A, Sitkovsky M. Methods and composition for improving immune responses. WO 2008/147482 04.12.2008].

Исследования показали, что агонисты рецепторов аденозина А2А являются важными регуляторами воспалительных процессов. Было показано, что агонисты А2А обладают противовоспалительными свойствами in vitro и in vivo. Аденозин, вступая во взаимодействие с поверхностными рецепторами А1, А2А, А2В и A3, имеет разное биологическое действие. Из всех четырех рецепторов А2А наиболее распространен и тесно связан с воспалительной реакцией. Проведенные исследования позволили выявить способность А2А ингибировать фосфорилирование тирозинкиназы Zap-70, секрецию эозинофилов и моноцитов, ослаблять перфорин и цитотоксичность лимфокин-активируемых клеток-киллеров Активация рецептора аденозина А2А подавляет систему воспалительного сигнализирования в цитокинах и ускоряет процесс заживления ран. [М.А. Trevethick, S.J. Mantell, E.F. Stuart, A. Barnard, K.N. Wright, M Yeadon, Pfizer Global R&D, «Лечение воспалительных процессов дыхательных путей агонистами рецепторов аденозина А2А», журнал Провизор, 2009 г., выпуск №3, http://www.provisor.com.ua/].

Таким образом, поиск эффективных и селективных антагонистов А2А рецепторов представляется исключительно важной и многообещающей задачей.

С целью разработки новых высокоэффективных А2А лигандов авторами данного изобретения выполнен широкий скрининг разнообразных низкомолекулярных соединений, определяя эффективность их взаимодействия с аденозиновыми рецепторами. Неожиданно были обнаружены соединения-хиты, представляющие собой некоторые производные [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридинов. Затем проводились направленные модификации обнаруженных структур и тестирование новых соединений, при этом установлена взаимосвязь ″структура-активность″ и выбраны наиболее перспективные ряды и соединения-лидеры. В результате синтезированы серии новых производных [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридинов, ранее не описанных в литературе, которые являются оригинальными и высокоэффективными антагонистами А2А-рецепторов.

Цель настоящего изобретения заключается в создании новых селективных антагонистов А2А-рецепторов.

Поставленная цель достигается новыми антагонистами аденозиновых А2А рецепторов, представляющими собой замещенные [1,2,4]триазоло-[4,3-а]пиридины общей формулы I, а также их фармацевтически приемлемые соли.

Предметом настоящего изобретения являются замещенные [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридины общей формулы I, а также их фармацевтически приемлемые соли:

где А представляет собой необязательно замещенную аминокарбонильную группу -N-C(O)-, в которой аминогруппа может быть замещена и заместители могут быть выбраны из

водорода, C₁-С₅алкила, возможно замещенного C₁-С₃алкокси, С₃-С₆циклоалкилом, 5-6-членным гетероарилом, в котором гетероатомы выбраны из кислорода или азота;

арила, выбранного из фенила, возможно замещенного гидрокси, C₁-С₅алкилом, C₁-С₅алкокси, галогеном, C₁-С₅ациламиногруппой, или нафтила;

или аминогруппа выбирается из С₃-С₇гетероциклила, содержащего 1-2 гетероатома в цикле, выбранного из азота, кислорода или серы, возможно замещенного гидрокси, C₁-С₅алкилом, бензилом, фенилом, который может быть замещен галогеном, при этом указанный гетероциклил может быть конденсирован с бензольным кольцом;

ациламиногруппу, в которой ацил выбирается из

C₁-С₆алкилкарбонила, где алкил может быть замещен фенилом, замещенным фенилом, в котором заместители выбраны из C₁-С₅алкокси; 5-членным гетероарилом с гетероатомом, выбранным из атома кислорода или серы;

бензоила, возможно замещенного C₁-С₅алкилом, C₁-С₅алкокси, C₁-С₅алкилтио или галогеном, метилендиокси;

гетероциклилкарбонила, в котором гетероциклил выбран из 5-6-членного гетероциклила, с 1-2 гетероатомами, выбранными из азота, кислорода или серы, возможно конденсированного с бензольным кольцом и возможно замещенным C₁-С₅алкилом, галогеном;

или уреидо-группу, в которой один из заместителей концевой амидогруппы представляет собой водород, а второй заместитель выбирается из:

C₁-С₃алкила, замещенного фенилом, 5-членным насыщенным или ароматическим гетероциклилом, в котором гетероатомы выбраны из кислорода или серы;

С₂-С₆алкенила;

арила, выбранного из фенила, замещенного C₁-С₅алкилом, C₁-С₅алкокси, этилендиокси, метилендиокси, галогеном, C₁-С₃алкилкарбонилом;

5-членного гетероциклила, в котором гетероатомы выбраны из атома серы или кислорода, и возможно замещенного алкилоксикарбонильной группой;

В представляет собой неароматический циклический заместитель, выбранный из С₄-С₆циклоалкила;

ароматический циклический заместитель, выбранный из фенила, который может быть замещен галогеном, C₁-С₃алкокси;

неароматический 5-6-членный гетероциклический заместитель с атомом азота в качестве гетероатома, и возможно N-замещенный C₁-С₃алкилом;

ароматический 5-6-членный гетероциклический заместитель, в котором гетероатомы выбраны из азота, кислорода или серы, и который может быть замещен C₁-С₆алкилом;

или ароматический 5-6-членный гетероциклический заместитель, в котором гетероатом выбран из азота, конденсированный с бензольным кольцом;

R1a, R1b и R1c, независимо представляют водород, C₁-С₃ алкокси;

исключая соединения, представленные в Таблице 3.

Ниже приведены определения терминов, которые использованы в описании настоящего изобретения.

″Аминокарбонил″ означает -C(=O)NR₂- группу, каждый R независимо друг от друга является водородом, алкилом, алкенилом (см. заместители аминокарбонильной группы см. ″заместитель карбамоильный″). Предпочтительно карбамоил, метиламинокарбонил, этиламинокарбонил, пропиламинокарбонил или бутиламинокарбонил. Аминокарбонил может иметь заместители см. ″заместитель карбамоильный″, определенные в данном разделе.

″Аминотиокарбонил″ означает R-C(=S)NH₂, аминотиокарбонил может иметь заместители, см. ″заместитель карбамоильный″, ″замещенная аминотиокарбонильная группа″ определенные в данном разделе.

″Замещенная аминотиокарбонильная группа″ (аминотиокарбонил) означает R′R″N-C(=S)- группу, в которой заместители R′ и R″ могут быть представлены необязательно замещенными алкилом, циклоалкилом, арилом, гетарилом и гетероциклилом, значение которых определено в данном разделе. Предпочтительными аминокарбонильными группами являются необязательно замещенный C₁-С₅алкил, C₁-С₅циклоалкил, необязательно замещенный арил (см. заместитель циклической системы), необязательно замещенный гетарил (см. заместитель циклической системы), необязательно замещенный гетероциклил (см. заместитель гетероциклила) или аминогруппой R′R″N.

″Аминогруппа″ означает радикал формулы -NR₂, в котором каждый R независимо друг от друга представляет собой водород, алкил, алкенил или циклоалкил, например, -NH₂, метиламино, диэтиламино, циклогексиламино, трет-бутиламино или этиламино.

″Азагетероцикл″ означает ароматическую или неароматическую моноциклическую или полициклическую систему, содержащую в цикле, по крайней мере, один атом азота. Предпочтительно пиперидин, пиперазин, пирролидин, морфолин, тиоморфолин, азациклооктан. Азагетероцикл может иметь заместители (см. заместители циклической системы).

″Арил″ означает ароматическую моноциклическую или полициклическую систему, включающую от 6 до 14 атомов углерода, преимуществено от 6 до 10 атомов углерода. Арил может содержать один или более ″заместителей циклической системы″, которые могут быть одинаковыми или разными. Предпочтительно фенил или нафтил.

″Алкенил″ означает линейную или разветвленную углеводородную группу, содержащую от 2 до 7 атомов углерода и включающую, по крайней мере, одну углерод-углеродную двойную связь.

Разветвленная, означает, что к линейной алкенильной цепи присоединены один или несколько низших алкильных групп, таких как метил, этил или пропил. Предпочтительными алкенильными группами являются этенил, пропенил, н-бутенил, изо-бутенил, 3-метилбут-2-енил, н-пентенил, и циклогексилбутенил.

Алкенильная группа может иметь один или несколько заместителей см. ″Заместители алкенильной группы″.

″Заместители алкенильной группы″ могут представлять собой галоген, алкенилокси, циклоалкил, циано, гидрокси, алкокси, карбокси, алкинилокси, аралкокси, арилокси, арилоксикарбонил, алкилтио, гетероаралкилокси, гетероциклил, гетероциклилалкилокси, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетроаралкилоксикарбонил.

″Алкинил″ означает линейную или разветвленную углеводородную группу, содержащую от 2 до 12 атомов углерода и включающую, по крайней мере, одну углерод-углеродную тройную связь.

Разветвленная означает, что к линейной алкинильной цепи присоединены один или несколько низших алкильных групп, таких как метил, этил или пропил. Алкинильная группа может иметь один или несколько заместителей см. ″Заместители алкенильной группы″. Предпочтительными алкинильными группами являются этинил, пропинил, н-бутинил, изо-бутинил, 3-метилбут-2-инил, н-пентинил, бута-1,3-диин и гекса-1,3,5-триин.

″Алкил″ означает алифатическую углеводородную линейную или разветвленную группу с 1-6 атомами углерода в цепи. Разветвленная группа обозначает, что группа C₁-С₆алкила, такая как метил, этил или пропил, присоединена к линейной цепи алкила. Предпочтительными прямыми или разветвленными алкильными группами являются группы, представляющие собой алкильные группы, имеющие от 1 до 10 атомов углерода. Наиболее предпочтительные группы низшего алкила имеют от 1 до 8 атомов углерода. Предпочтительными алкильными группами являются С₁-C₆алкил, более предпочтительными являются метил, этил, н-пропил, 2-изо-пропил, н-бутил, изо-бутил, втор-бутил, трет-бутил, циклопропилметил, циклобутилметил, циклопентилметил, н-пентил, 2-пентил, 3-пентил, нео-пентил, н-гексил. Алкил может иметь заместители, см. ″Замещенный алкил″.

″Алкилциклоалкил″ обозначает циклоалкил, замещенный алкилом. Предпочтительно 1-, 2-, 3- или 4-метил или этилциклогексил.

″Алкилциклоалкилалкил″ обозначает алкил, замещенный алкилциклоалкилом. Предпочтительно 2-, 3- или 4-метил- или этилциклогексилметил или 2-, 3- или 4-метил- или этилциклогексилэтил.

″Аралкил″ обозначает алкил, замещенный арилом. Предпочтительные аралкильные группы включают в себя бензил, нафт-1-илметил, нафт-2-илметил и фенетил.

″Алкилокси″ или ″Алкокси″ означает C₁-С₆АлкилО- группу, в которой алкил определен в данном разделе. Предпочтительными алкоксигруппами являются метокси, этокси, н-пропокси, изо-пропокси, н-бутокси и трет-бутокси.

″Ароматический цикл″ (ароматическая система) означает планарную циклическую систему, в которой все атомы цикла участвуют в образовании единой системы сопряжения, включающей, согласно правилу Хюккеля, (4n+2) π-электронов (n - целое неотрицательное число). Примерами ароматических циклов являются бензол, нафталин, антрацен и т.п. В случае ″гетероароматических циклов″ в системе сопряжения участвуют π-электроны и р-электроны гетероатомов, их суммарное число также равняется (4n+2). Примерами таких циклов являются пиридин, тиофен, пиррол, фуран, тиазол и т.п. Ароматический цикл может иметь один или более ″заместителей циклической системы″ и может быть анелирован с неароматическим циклом, гетероароматической или гетероциклической системой.

″Ацильная группа″ (Ацил) означает R-C(=O)-, (предпочтительно C₁-С₆ацил), необязательно замещенные C₁-С₅алкил-С(=O)-, C₁-С₅циклоалкил-С(=O)-, (предпочтительно циклопропил-С(=O)-, циклобутил-С(=O)-); гетероциклил-С(=O)-, (предпочтительно 2-метилфуран), арил-С(=O)-(ароил), аралкил-С(=O)-, (предпочтительно 3-фенилпентан-С(=O)-), гетероарил-С(=O)-(гетероароил), гетероарилалкил-С(=O)- группы, в которых C₁-С₆алкил-, C₁-С₅алкенил-, C₁-С₆циклоалкил-, гетерциклил-, арил-, аралкил, гетероарил-, гетероарилалкил, метоксигруппа, указанные группы могут иметь заместители, см. ″заместители циклической системы″, ″замещенный алкил″, ″замещенный алкенил″, ″заместители гетероциклической системы″, определенные в данном разделе.

″α-аминоацильная группа″ (α-аминоацил) означает C(=O)CH(R² _k)NR² _k+1R² _k+2,

где R² _k, R² _k+1 и R² _k+2 могут принимать значение водород, С₁-С₅алкил-, арил, насыщенный или ненасыщенный гетероциклил, или NR² _kR² _k+2 представляет собой 5-6 членный гетероцикл, указанные группы могут иметь заместители, см. ″заместители циклической системы″, ″замещенный алкил″, ″заместители гетероциклической системы″, ″замещенный арил″, определенные в данном разделе.

″Ацилоксигруппа″ означает R(=O)-O группу.

″Гидразинокарбонильная группа″ означает -C(=O)-NH-NH₂ группу. Гидразинокарбонильная группа может иметь заместители см. ″заместитель карбамоильный″, определенные в данном разделе.

″Гетероарил″ (гетарил) означает ароматическую моноциклическую или полициклическую систему, включающую от 5 до 14 атомов углерода, предпочтительно от 5 до 10, в которой один или больше атомов углерода замещены гетероатомом или гетероатомами, такими как азот, сера или кислород. Приставка ″аза″, ″окса″ или ″тиа″ перед ″гетероарил″ означает наличие в циклической системе, атома азота, атома кислорода или атома серы, соответственно. Атом азота находящийся в гетероариле может быть окислен до N-оксида. Гетероарил может иметь один или несколько ″заместителей циклической системы″, которые могут быть одинаковыми или разными. Предпочтительно пирролил, фуранил, тиенил, пиридинил. Гетероарил может иметь заместители (см. заместители циклической системы).

″Гетероцикл″ означает ароматическую или неароматическую насыщенную или частично насыщенную моноциклическую или полициклическую систему, включающую от 3 до 10 атомов углерода, преимущественно от 4 до 6 атомов углерода, в которой один или несколько атомов углерода заменены на гетероатом, такой как азот, кислород, сера, фосфор. Приставка ″аза″, ″окса″ или ″тиа″ перед гетероциклилом означает наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы, соответственно. Гетероциклил может иметь один или несколько заместителей, которые могут быть одинаковыми или разными. Атомы азота и серы, находящиеся в гетероциклиле могут быть окислены до N-оксида, S-оксида или S-диоксида. Представителями гетероциклилов являются пиперидинил, пирролидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, тиазолидинил, 1,4-диоксан-2-ил, тетрагидрофурил, тетрагидротиенил и др. Гетероциклил может иметь заместители. Предпочтительны соединения: пиперидинил, замещенный метилом; пиперидинил, замещенный необязательно замещенной гидроксигруппой; пиперидинил замещенный фенилом; пиперазинил, замещенный С₁-С₅алкилом.

″Гидроксигруппа″ (Гидроксильная группа) обозначает -ОН группу.

″Галоген″ означает фтор, хлор, бром и йод. Предпочтительными являются фтор, хлор.

″Циклоалкил″ обозначает насыщенную карбоциклическую группу, имеющую одно или более колец, имеющих 3-10 атомов углерода. Предпочтительные циклоалкильные группы включают в себя циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и декагидронафтил.

″Циклоалкилалкил″ обозначает группу алкила, замещенную циклоалкильной группой. Предпочтительные циклоалкилалкилы включают в себя циклопентилметил, циклогексилметил, циклогексилэтил, декагидронафт-1-илметил и декагидронафт-2-илметил.

″Цианогруппа″ обзначает группу -C≡N.

″Замещенный алкил″ замещенный алкил может иметь один или несколько одинаковых или различных заместителей, включая галоген, алкенилокси, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, гидроксигруппу. Предпочтительными алкильными заместителями являются: ацил, ациламино, ацилокси, алкенил, алкокси, алкил, алкинил, амино, арил, арилокси, карбамоил, карбоалкокси, карбокси, карбоксиамидо, карбоксиамино, циано, дизамещенный амино, формил, гуанидино, галоген, гетероарил, гетероциклил, гидрокси, иминоамино, нитро, оксо, фосфонамин, сульфинил, сульфонамин, сульфонил, тио, тиоациламин, тиоуреидо или уреидо.

″Замещенный арил″ обозначает фенил или нафтил, замещенные одним или более заместителями арильной группы, которые могут быть одинаковыми или различными, где ″заместитель арильной группы″ включает в себя алкил, алкенил, алкинил, арил, аралкил, гидроксигруппу, алкоксигруппу, арилоксигруппу, аралкоксигруппу, гидроксиалкил, ацил, формил, карбоксигруппу, алкеноил, ароил, галоген, нитрогруппу, тригалогенметил, цианогруппу, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, аралкоксикарбонил, ациламиногруппу, ароиламиногруппу, карбамоил, алкилкарбамоил, диалкилкарбамоил, арилкарбамоил, аралкилкарбамоил, алкилсульфонил, алкилсульфинил, арилсульфонил, арилсульфинил, аралкилсульфонил, аралкилсульфинил или - NR_aR_b, где R_a и R_b обозначают независимо водород, алкил, арил или аралкил.

Предпочтительно фенил, замещенный гидроксигруппой; C₁-С₅алкилом (предпочтительно метилом); галогеном (предпочтительно хлором, фтором); аминокарбонильной группой; сульфогруппой. Предпочтительно нафтил, замещенный C₁-С₅алкилом. Арил может быть анелирован с неароматической циклической системой или гетероциклом.

″Заместители аминогруппы″ заместители аминогруппы R′ и R″ представляют собой водород, необязательно замещенный C₁-С₅алкил, необязательно замещенный С₃-С₅циклоалкил (см. заместитель циклической системы), необязательно замещенный арил (см. заместитель циклической системы), необязательно замещенный гетероарил (см. заместитель циклической системы), необязательно замещенный гетероциклил (см. заместитель циклической системы), алкоксикарбонил замещенный линейным или нелинейным C₁-С₅алкилом, галогеном, гетероциклилом; алкиламинокарбонил, ариламинокарбонил, гетероариламинокарбонил, гетероциклиламинокарбонил.

″Заместители циклической системы″ могут быть представителями арильных групп предпочтительно фенил или нафтил, замещенный фенил или замещенный нафтил. Предпочтительно фенил, замещенный гидроксигруппой; C₁-С₅ алкилом; галогеном; аминокарбонильной группой.

Арил может быть аннелирован с неароматической циклической системой или гетероциклом. Предпочтительно земестителями циклической системы являются водород, галогены (хлор, фтор, бром), необязательно замещенный C₁-С₅алкил, гидроскигруппа, C₁-С₅алкилоксигруппа (метокси, этокси, пропокси), карбоксигруппа, аминокарбонил (см. ″аминокарбонил″), фениланнелированный с 5-7-членным насыщенным циклом, содержащим 1-3 гетероатома (атомы азота, кислорода и серы предпочтительно).

″Заместитель″ означает химический радикал, который присоединяется к молекулярному остову (скэффолду, фрагменту), например ″заместитель алкильный″, ″заместитель аминогруппы″, ″заместитель карбамоильный″, ″заместитель циклической системы″, значения которых определено в данном разделе.

″Замещенная аминокарбонильная группа″ (аминокарбонил) означает R′R″N-С(=O)- группу, в которой заместители R′ и R″ могут быть представлены необязательно замещенными алкилом, циклоалкилом, арилом, гетарилом и гетероциклилом, значение которых определено в данном разделе. Предпочтительными аминокарбонильными группами являются необязательно замещенный C₁-С₅алкил, C₁-С₅циклоалкил, необязательно замещенный арил (см. заместитель циклической системы), необязательно замещенный гетарил (см. заместитель циклической системы), необязательно замещенный гетероциклил (см. заместитель гетероциклила) или аминогруппой R′R″N.

″Заместитель карбамоильный″ означает заместитель, присоединенный к аминокарбонильной группе, значение которой определено в данном разделе. Заместитель карбамоильный представляет собой водород, алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, алкоксикарбонилалкил, аралкоксикарбонилалкил, гетероаралкилоксикарбонилалкил или R_k ^aR_k+1 ^aN-, R_k ^aR_k+1 ^aNC(=O)-алкил, аннелированный гетероарилциклоалкенил, аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированный гетероарилгетероцикленил, аннелированный гетероарилгетероциклил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелированный арилциклоалкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил. Предпочтительными ″заместителями карбамоильными″ являются алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, алкоксикарбонилалкил, аралкоксикарбонилалкил, гетероаралкилокси-карбонилалкил или R_k ^aR_k+1 ^aN-, R_k ^aR_k+1 ^aNC(=O)-алкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил.

«Заместители гетероцикла» могут быть представителями арильных групп предпочтительно фенил или нафтил, замещенный фенил или замещенный нафтил. Арил может быть анелирован с неароматической циклической системой или гетероциклом. Предпочтительно земестителями циклической системы являются водород, галогены (хлор, фтор, бром), необязательно замещенный C₁-C₅алкил, необязательно замещенный цикло C₁-C₅алкил, C₁-C₅алкен, гидроскигруппа, С₁-С₅алкилоксигруппа (метокси, этокси, пропокси, диэфир этиленгликоля, диэфир метандиола), цианогруппа, С₁-С₅алкилоксикарбонил (метил, этил), алкилтиогруппа (метилтио), карбоксигруппа, аминокарбонил (см. «аминокарбонил»), фениланелированный с 5-7-членным насыщенным циклом, содержащим 1-3 гетероатома (атомы азота, кислорода и серы предпочтительно).

″Лекарственное средство (препарат)″ - вещество (или смесь веществ в виде фармацевтической композиции) в виде таблеток, капсул, инъекций, мазей и других готовых форм, предназначенное для восстановления, исправления или изменения физиологических функций у человека и животных, а также для лечения и профилактики болезней, диагностики, анестезии, контрацепции, косметологии и прочего.

″Нитрогруппа″ означает группу -NO₂.

″Трифторметил″ означает группу R-CF₃;

″Уреидо″ означает группу NH₂-СО-NH-.

Более предпочтительными являются замещенные [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридины, представленные общими формулами I-1, I-2, I-3, а также их фармацевтически приемлемые соли:

где В имеет значения, определенные выше;

R2a, R2b и R2c, независимо представляют Н, C₁-С₃алкокси; R3a и R3b независимо представляют водород, C₁-C₅алкил, возможно замещенный C₁-С₃алкокси, С₃-С₆циклоалкилом, 5-6-членным гетероарилом, в котором гетероатомы выбраны из кислорода или азота; арил, выбранный из фенила, возможно замещенного гидрокси, C₁-С₅алкилом, C₁-C₅алкокси, галогеном, C₁-С₅ациламиногруппой, или нафталина;

R3a и R3b могут образовывать совместно циклические заместители, при этом группа R3a-N-R3b представляет С₃-С₇гетероциклил, содержащий 1-2 гетероатома в цикле, выбранных из азота, кислорода или серы, возможно замещенный гидрокси, C₁-С₅алкилом, бензилом, фенилом, который может быть замещен галогеном, при этом указанный гетероциклил может быть конденсирован с бензольным кольцом;

R4 представляет C₁-С₅ алкил, где алкил может быть замещен фенилом, замещенным фенилом, в котором заместители выбраны из C₁-С₅алкокси; 5-членным гетероарилом с гетероатомом, выбранным из атома кислорода или серы; арил, выбранный из фенила, возможно замещенного C₁-С₅алкилом, C₁-С₅алкокси, C₁-С₅алкилтио или галогеном, метилендиокси; гетероциклил, в котором гетероциклил выбран из 5-6-членного гетероциклила, с 1-2 гетероатомами, выбранными из азота, кислорода или серы, возможно конденсированного с бензольным кольцом и возможно замещенного C₁-С₅алкилом, галогеном;

R5 представляет водород;

R6a и R6b независимо представляют водород, C₁-С₃ алкил, замещенный фенилом, 5-членным насыщенным или ароматическим гетероциклилом, в котором гетероатомы выбраны из кислорода или серы; С₂-С₆алкенил, арил, выбранный из фенила, замещенного C₁-С₅алкилом, C₁-С₅алкокси, этилендиокси, метилендиокси, галогеном, C₁-С₃алкилкарбонилом;

R6a и R6b могут образовывать совместно циклические заместители, при этом группа R6a-N-R6b представляет собой 5-членный гетероцикл, в котором гетероатомы выбраны из атома серы или кислорода, и возможно замещенный алкилоксикарбонильной группой;

Наиболее предпочтительными производными [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридинов являются:

3-(4-фторфенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-8-карбоновой кислоты 3-метоксифениламид (I-1-01);

3-(2-фторфенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-8-карбоновой кислоты 3-метоксифениламид (I-1-02);

3-(2-метоксифенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-8-карбоновой кислоты нафтил-1-амид (I-1-03);

3-(2-метоксифенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-8-карбоновой кислоты 3-метилфениламид (I-1-04);

3-(4-метоксифенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-8-карбоновой кислоты 3-метилфениламид (I-1-05);

3-(2-фторфенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-8-карбоновой кислоты фениламид (I-1-06);

3-(2-метоксифенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-8-карбоновой кислоты 2-пропиламид (I-1-07);

3-(2-фторфенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-8-карбоновой кислоты 4-метилфениламид (I-1-08);

3-(2-метоксифенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-8-карбоновой кислоты 4-фторфениламид (I-1-09);

3-(4-метоксифенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пир