Композиции для лечения злоупотребления веществами, вызывающими болезненное пристрастие, и улучшения поведения, связанного со злоупотреблениями

Композиции для лечения злоупотребления веществами, вызывающими болезненное пристрастие, и улучшения поведения, связанного со злоупотреблениями

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Предшествующий уровень техники

Данное изобретение относится к применению карбаматного соединения отдельно или в комбинации с другими лекарственными средствами для лечения злоупотребления веществами, вызывающими болезненное пристрастие, и изменения поведения, ассоциированного со злоупотреблением веществами, в частности опиоидами. Более конкретно, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции или способу использования, включающим карбаматное соединение отдельно или в комбинации с другими лекарственными средствами, для лечения злоупотребления веществами, вызывающими болезненное пристрастие, и изменения поведения, ассоциированного со злоупотреблением веществами, или лекарственной, или наркотической зависимостью.

Описание области техники

Злоупотребление веществами, вызывающими болезненное пристрастие, например лекарственная или наркотическая зависимость, и возникающие в результате расстройства поведения, связанные с таким злоупотреблением, представляют собой огромные социальные и экономические проблемы, которые продолжают расти, проявляя губительные последствия.

Склонность к злоупотреблению веществами, вызывающими болезненное пристрастие, такими как, например, кокаин, никотин, метамфетамин, морфин, героин, алкоголь, фенциклидин, метилендиоксметамфетамин, или другими веществами, вызывающими болезненное пристрастие, связана с их фармакологическими действиями на мезотелиально-энцефалические дофаминовые (DA) пути подкрепления/удовольствия в центральной нервной системе (CNS). Дофаминергическая передача сигнала по этим путям модулируется гамма-аминомасляной кислотой (GABA).

Было показано, что фактически все вещества, вызывающие болезненное пристрастие, включая никотин, резко повышают концентрации внеклеточного дофамина в центре удовольствия мозга млекопитающих. Это повышение явно ассоциировано со склонностью к злоупотреблению такими соединениями. Основываясь на этом уникальном биохимическом характерном признаке, лекарственные средства, которые ослабляют или устраняют эту реакцию, могут быть достаточно эффективными для лечения злоупотребления веществами, вызывающими болезненное пристрастие.

Злоупотребление веществами, вызывающими зависимость, может возникнуть при применении разрешенных и неразрешенных веществ. Никотин, кокаин, амфетамин, метамфетамин, алкоголь, героин, морфин, фенциклидин (РСР), метилендиоксиметамфетамин (MDMA) и другие вещества, вызывающие зависимость, легко доступны и обычно используются большими сегментами популяции США.

Многие вещества, вызывающие болезненное пристрастие, существуют в природе. Например, кокаин представляет собой существующий в природе неамфетаминовый стимулятор, происходящий из листьев кокаинового кустарника, Erythroylon coca. Листья кокаинового кустарника содержат только примерно полпроцента чистого кокаинового алкалоида. При жевании только относительно небольшие количества кокаина высвобождаются, и всасывание в желудочно-кишечном тракте медленное. Это несомненно объясняет почему практика жевания листьев кокаинового кустарника никогда не вызывала проблем здравоохранения в Латинской Америке. Ситуация резко меняется при злоупотреблении самим алкалоидом.

Обнаружено, что вещества, вызывающие болезненное пристрастие, такие как никотин, кокаин, амфетамин, метамфетамин, алкоголь, героин, морфин, фенциклидин и метилендиоксиметамфетамин, усиливают действие (в некоторых случаях непосредственно, в других случаях опосредованно или даже транс-синаптически) дофамина (DA) в мезотелиально-энцефалическом пути подкрепления/удовольствия в переднем мозге, вероятно вызывая усиленное удовольствие, которое воспринимается употребляющими это вещество как "кайф".

Изменения функции этих DA систем также вовлечены в тягу к лекарственному или наркотическому веществу и в рецидивирующее возвращение болезненной привычки злоупотреблять таким веществом у выздоравливающих субъектов. Например, кокаин действует на эти DA системы путем связывания с дофаминовым транспортером (DAT) и предупреждения обратного захвата DA в пресинаптическом окончании.

Имеются убедительные доказательства того, что способность никотина, кокаина, амфетамина, метамфетамина, алкоголя, героина, морфина, фенциклидина, метилендиоксиметамфетамина и других веществ вызывать склонность к злоупотреблению ими связана с блокадой обратного захвата в путях подкрепления/удовольствия в центральной нервной системе (CNS'). Например, вызванное кокаином увеличение уровней внеклеточного DA связывали с его эффектами удовольствия и стремления у грызунов.

У людей фармакокинетический профиль связывания ¹¹С-кокаина показывает, что захват меченого кокаина прямо коррелирует с собственной оценкой "кайфа". Кроме того, люди, пристрастившиеся к кокаину, на которых воздействовали внешними стимулами, ассоциированными с кокаином, испытывали усиление тяги к кокаину, которое антагонизируется антагонистом DA-рецепторов галоперидолом. Основываясь на предполагаемой связи между склонностью к злоупотреблению кокаином и DA путем подкрепления/удовольствия в переднем мозге, было предложено много фармакологических стратегий для лечения злоупотребления кокаином.

В прошлом одна из стратегий лечения заключалась в непосредственном нацеливании на DAT с помощью высокоаффинного аналога кокаина, тем самым блокируя связывание кокаина. Другая стратегия лечения заключалась в модулировании синаптического DA непосредственно путем использования агонистов или антагонистов DA. Еще одна стратегия лечения заключалась в модулировании синаптического DA, опосредованно или транс-синаптически, путем специфического нацеливания на функционально-связанную, но биохимически отличную систему нейромедиаторов.

Ряд лекарственных средств был предложен для применения в отучении употребляющих кокаин от их зависимости. Некоторые терапевтические агенты благоприятно использовались благодаря "гипотезе истощения дофамина". Точно установлено, что кокаин блокирует обратный захват дофамина, быстро увеличивая концентрации синаптического дофамина. Однако, в присутствии кокаина синаптический дофамин метаболизируется в виде 3-метокситирамина и подвергается экскреции. Синаптическая потеря мест локализации дофамина требует от организма повышенного синтеза дофамина, о чем свидетельствует повышение активности тирозин-гидроксилазы после введения кокаина. Когда запасы предшественника исчерпываются, развивается дофаминовая зависимость.

Вышеупомянутые гипотезы привели к исследованию бромкриптина, представляющего собой агонист рецептора дофамина. Другой подход заключался в введении амантадина, являющегося стимулятором, вызывающим высвобождение дофамина. Еще один подход, также основанный на гипотезе истощения дофамина, заключался в том, чтобы предложить предшественник дофамина, такой как L-дофа.

Агонисты не являются предпочтительными терапевтическими агентами. Данный агонист может действовать на нескольких рецепторах или подобных рецепторах на различных клетках, а не только по конкретному рецептору или клетке, желаемой для стимуляции. Поскольку толерантность к лекарственному средству развивается (через изменения в количестве рецепторов и их аффинности к данному лекарственному средству), толерантность к агонисту может развиться аналогичным образом. Конкретная проблема с агонистом бромкриптином, например, заключается в том, что он может сам по себе вызвать лекарственную зависимость. Таким образом, стратегии лечения, использованные в прошлом, не облегчили пристрастие пациентов к кокаину. Более того, используя некоторые агонисты, такие как бромкриптин, у пациента по всей вероятности одна зависимость заменяется другой.

Еще одно вещество, которое часто вызывает зависимость, представляет собой никотин. Алкалоид (-)-никотин присутствует в сигаретах и других табачных продуктах, которые курят или жуют. Обнаружено, что никотин вовлечен в разные заболевания, включая рак, заболевания сердца, заболевания органов дыхания и другие состояния, при которых употребление табака является фактором риска, особенно заболевания сердца.

Предпринимались различные мероприятия против употребления табака или никотина, и в настоящее время общеизвестным фактом является то, что прекращение употребления табака приводит к различным неприятным симптомам отмены, которые включают раздражительность, тревогу, беспокойство, потерю концентрации, головокружение, бессонницу, тремор, повышенное чувство голода и увеличение массы тела и, конечно, чрезмерное стремление к табаку.

Склонность никотина вызывать зависимость связывали с эффектами подкрепления/удовольствия и его действиями на DA нейроны в подкрепляющей системе гипоталамуса (Nisell et al., 1995; Pontieri, et al., 1996). Например, срочное системное введение никотина, а также многих других веществ, вызывающих зависимость, дает повышение уровней внеклеточного DA в прилежащем ядре мозга (NACC), важной составляющей подкрепляющей системы гипоталамуса (Damsma et al., 1989; Di Chiara и Imperato, 1988; Imperato et al., 1986; Nisell et al., 1994a, 1995; Pontieri et al., 1996). Аналогично, инфузия никотина в вентрально-сегментарную область (VTA) грызунов дает значительное повышение уровней DA в NACC (Nisell et al., 1994b).

Сообщалось о некоторых фармацевтических агентах в качестве полезных для лечения никотиновой зависимости, включая никотин-заместительную терапию, такую как никотиновая жевательная резинка, трансдермальные никотиновые пластыри, назальные спреи, никотиновые ингаляторы и бупропион, представляющий собой первое неникотиновое средство лечения для желающих бросить курить (Henningfield, 1995; Hurt, et al., 1997).

К сожалению, никотин-заместительная терапия включает введение никотина, которое часто приводит к отказу от никотина с последующим возвратом к использованию табачных продуктов. Таким образом, существует необходимость в терапии, имеющей желаемый профиль побочных эффектов, для облегчения симптомов отмены никотина, включая длительную тягу к никотину.

Другие известные вещества, вызывающие зависимость, представляют собой наркотические анальгетики, такие как морфин, героин и другие опиоиды, как природные, так и полусинтетические. Злоупотребление опиоидами включает привыкание и зависимость. Симптомы отмены при отказе от употребления опиоидов широко варьируют по интенсивности, в зависисмости от большого количества факторов, включая дозу используемого опиоида, степень, в которой данный опиоид оказывает постоянное влияние на ЦНС, продолжительность постоянного употребления и скорость, с которой данный опиоид удаляется из рецепторов.

Эти симптомы отмены включают тягу, тревогу, дисфорию, зевоту, пототоделение, слезотечение, ринорею, беспокойство и прерывистый сон, раздражительность, расширенные зрачки, боль в костях, спине и мышцах, пилоэрекцию, приливы жара и озноб, тошноту, рвоту, диарею, потерю массы тела, лихорадку, повышенное кровяное давление, учащенные пульс и дыхание, мышечные подергивания и ритмичные движения нижних конечностей.

Медицинские осложнения, ассоциированные с инъекцией опиоидов, включают ряд патологических изменений в ЦНС, в том числе дегенеративные изменения в бледном шаре, некроз серого вещества спинного мозга, поперечный миелит, амблиопию, плексит, периферическую нейропатию, паркинсонические синдромы, нарушения умственного развития, изменения личности и патологические изменения в мышцах и периферических нервах. Инфекции кожи и системных органов также довольно распространены, включая стафилококковый пневмонит, туберкулез, эндокардит, септицемию, вирусный гепатит, вирус иммунодефицита человека (HIV), малярию, столбняк и остеомиелит. Средняя продолжительность жизни субъектов, злоупотребляющих опиоидами, значительно снижена из-за передозировки, инфекций, связанных с приемом лекарства, попыток суицида и убийства.

Фармакологические агенты, используемые в лечении опиоидной зависимости, включают метадон, который является опиоидом, и антагонисты опиоидов, прежде всего налоксон и налтрексон. Было показано, что клонидин подавляет некоторые элементы синдрома отмены опиоидов, но вызывает побочные эффекты в виде гипотензии и седативного состояния, которые могут быть весьма критическими. Изменяющее поведение психологическое лечение и тренинг часто представляют собой вспомогательную терапию, используемую в сочетании с фармакологическими агентами. Существует необходимость в терапии, имеющей более желательный профиль побочных эффектов, для облегчения опиоидной зависимости и симптомов отмены.

Алкоголь является вероятно наиболее часто используемым и злоупотребляемым депрессантом в большинстве культур и основной причиной заболеваемости и смертности. Повторный прием больших количеств алкоголя может влиять почти на все системы органов в организме, в частности на желудочно-кишечный тракт, сердечно-сосудистую систему и центральную и периферическую нервные системы. Воздействия на желудочно-кишечный тракт включают гастрит, язвы желудка, язвы двенадцатиперстной кишки, цирроз печени и панкреатит.

Кроме того, имеет место повышенная частота возникновения рака пищевода, желудка и других отделов желудочно-кишечного тракта при злоупотреблении алкоголем. Воздействия на сердечно-сосудистую систему включают гипертензию, кардиомиопатию и другие миопатии, значительно повышенные уровни триглицеридов и холестерина липопротеинов низкой плотности. Эти воздействия на сердечно-сосудистую систему вносят вклад в значительно повышенный риск заболеваний сердца.

Злоупотребление алкоголем может обнаруживаться в виде периферической нейропатии, что проявляется мышечной слабостью, парестезиями и пониженной чувствительностью периферических нервов. Воздействия на центральную нервную систему включают расстройства познавательной способности, тяжелые нарушения памяти, дегенеративные изменения в мозжечке и вызванное алкоголем персистирующее амнестическое расстройство, при котором способность к усвоению нового материала значительно нарушена. В целом, эти эффекты связаны с недостаточностью витаминов, особенно витаминов группы В.

Индивидуумы, страдающие алкогольной зависимостью или злоупотребляющие алкоголем, проявляют симптомы и физические изменения, включающие диспепсию, тошноту, метеоризм, варикозное расширение вен пищевода, геморрой, тремор, неустойчивую походку, бессонницу, эректильную дисфункцию, снижение размера семенников, феминизирующие эффекты, ассоциированные с пониженным уровнем тестостерона, самопроизвольный выкидыш и алкогольный синдром плода. Симптомы, ассоциированные с отказом от алкоголя или отменой, включают тошноту, рвоту, гастрит, кровавую рвоту, сухость во рту, одутловатое покрытое пятнами лицо и периферический отек.

Общепринятое лечение алкогольной зависимости и синдрома отмены осуществляют путем введения мягкого транквилизатора, такого как хлордиазепоксид. Как правило, дополнительно вводят витамины, в частности витамины группы В. Возможно, также вводят сульфат магния и/или глюкозу. Тошноту, рвоту и диарею лечат симптоматически по предписанию лечащего врача. Дисульфирам также может быть введен для помощи при сохранении симптомов абстиненции. Если алкоголь употребляют при лечении дисульфирамом, накапливается ацетальдегид, вызывая тошноту и гипотензию. Существует необходимость в терапии, имеющей более желательный профиль побочных эффектов, для облегчения алкогольной зависимости и симптомов отмены.

В настоящее время сообщают, что множественная зависимость от веществ или злоупотребление комбинацией веществ возрастают с тревожной скоростью. Например, кокаином и героином часто злоупотребляют вместе в наркотической комбинации, известной как "спидболл". Такое отмеченное возрастание, как полагают, является результатом синергетического действия, которое повышает эйфорию у употребляющего.

Во многих случаях распространители наркотиков объединяют разные вещества, вызывающие болезненное пристрастие, для повышения "кайфа". Это особенно выражено, когда употребляющий наркотики является регулярным покупателем и приобретает толерантность к отдельному наркотическому веществу. В большинстве случаев употребляющий наркотики не осознает опасность такой комбинации.

Фенциклидин, обычно известный как РСР, описан как диссоциативный по действию. Это означает, что сознание ощущается отделенным от тела. РСР впервые был использован в качестве анестетика при хирургических вмешательствах в 1950-е годы. Из-за сильных нежелательных побочных эффектов, таких как судороги и галлюцинации, его использование было прекращено.

Первые сообщения о незаконном использовании РСР появились в конце 1960-х годов. Однако из-за большого количества сообщений об отрицательном опыте использования РСР потерял популярность. В 1970-е годы возобновилось использование РСР самого по себе и в комбинации с другими запрещенными наркотическими веществами, такими как марихуана и кокаин. РСР продолжает являться веществом, вызывающим болезненное пристрастие. Многие люди, попробовав его однажды, не выбирают его для употребления снова. Другие употребляют его затем регулярно. Притупляющее воздействие на боль, как эмоциональную, так и физическую, является одной из причин, почему другие употребляют РСР.

РСР представляет собой синтетическое вещество, которое может быть представлено в форме пилюли, порошка или жидкой суспензии. Его можно курить, втягивать носом, употреблять перорально или вводить внутривенно. Кратковременные эффекты могут продолжаться часами или сутками и включают учащенное дыхание, повышенное кровяное давление и учащение пульса, повышенную температуру, чрезмерное потоотделение, причудливые позы и судорожные мышечные подергивания. Высокие дозы могут вызывать рвоту, нечеткость зрения, судороги и кому.

Долговременные эффекты РСР включают вспышки галлюцинаций, проблемы с речью, потерю памяти, тревогу, депрессию и социальную самоизоляцию. Те, кто его часто употребляют, сообщают о необходимости увеличивать прием для поддержания "кайфа". Какое-либо общепринятое лечение зависимости от РСР неизвестно.

Метилендиоксиметамфетамин (MDMA), обычно известный как "экстази", представляет собой синтетическое психоактивное вещество, обладающее возбуждающими и галлюциногенными свойствами. MDMA был впервые синтезирован в 1912 году в качестве возможного средства, подавляющего аппетит. Незаконное использование MDMA не было популярным вплоть до конца 1980-х годов.

MDMA обычно принимают внутрь, и его эффекты могут продолжаться от четырех до шести часов. Употребляющие его говорят, что он вызывает чрезвычайно позитивные чувства и экстремальную релаксацию. Также говорят, что MDMA подавляет потребность есть, пить и спать. Соответственно, употребление MDMA иногда приводит к тяжелому обезвоживанию или истощению.

Употребляющие MDMA могут сталкиваться с проблемами, подобными тем, которые возникают у употребляющих амфетамин и кокаин, включая пристрастие. Кроме того, MDMA может вызывать спутанность сознания, депрессию, проблемы со сном, тревогу и паранойю. Физические эффекты употребления MDMA включают мышечное напряжение, непроизвольное стискивание зубов, тошноту, нечеткость зрения, обморочное состояние и ознобы или потоотделение.

Эффекты долговременного употребления MDMA еще только начинают подвергать научному анализу. Национальный Институт Психиатрии проводил в 1998 году исследование пристрастившихся к MDMA, которое выявило повреждение нейронов головного мозга, которые переносят серотонин. Серотонин представляет собой важное биохимическое вещество, вовлеченное в множество важных функций, включая обучение, сон и интеграцию эмоций. Результаты исследования показывают, что употребляющие MDMA имеют риск развития долговременного повреждения головного мозга, которое может само по себе проявляться в виде депрессии, тревоги, потери памяти и других нейропсихотических расстройств. Не существует какого-либо известного и общепринятого лечения зависимости от MDMA.

Соответственно, существует необходимость в лечении злоупотребления веществами, вызывающими болезненное пристрастие, с предложением новых способов, которые могут облегчить болезненную тягу пациента путем изменения фармакологических действий веществ, вызывающих болезненное пристрастие, в центральной нервной системе. Также существует необходимость в предложении новых способов лечения зависимости от комбинации веществ, вызывающих болезненное пристрастие.

Краткое изложение сущности изобретения

Настоящее изобретение относится к способу лечения злоупотребления веществами, вызывающими болезненное пристрастие, включающему введение млекопитающему, нуждающемуся в лечении, терапевтически эффективного количества соединения, имеющего структурную формулу (1), или его фармацевтически приемлемых соли или сложного эфира:

,

где

R выбран из группы, состоящей из водорода, низшего алкила из 1-8 атомов углерода, галогена, выбранного из F, Cl Вr и I, алкокси из 1-3 атомов углерода, нитрогруппы, гидрокси, трифторметила и тиоалкокси из 1-3 атомов углерода;

х равен целому числу от 1 до 3, при условии, что R могут быть одинаковыми или разными, когда х равен 2 или 3;

R₁ и R₂ могут быть одинаковыми или отличными друг от друга и независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, низшего алкила из 1-8 атомов углерода, арила, арилалкила, циклоалкила из 3-7 атомов углерода;

R₁ и R₂ могут быть соединены с образованием 5-7-членного гетероцикла, замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из водорода, алкила и арильных групп, где гетероциклическое соединение содержит 1-2 атома азота и 0-1 атом кислорода, и атомы азота не связаны непосредственно друг с другом или с атомом кислорода.

В другом воплощении настоящего изобретения предложен способ улучшения поведения, ассоциированного со злоупотреблением веществ, вызывающих болезненное пристрастие, у субъекта, включающий стадию введения субъекту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы (1) или его фармацевтически приемлемых соли или сложного эфира.

В дополнительном воплощении настоящего изобретения предложен способ облегчения симптомов или устранения эффектов расстройства, связанного со злоупотреблением веществ, вызывающих болезненное пристрастие, у субъекта, включающий стадию введения субъекту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы (1) или его фармацевтически приемлемых соли или сложного эфира.

В еще одном воплощении настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения злоупотребления веществами, вызывающими болезненное пристрастие, содержащей терапевтически эффективное количество соединения формулы (1) или его фармацевтически приемлемых соли или сложного эфира.

В еще одном воплощении настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для улучшения поведения, ассоциированного со злоупотреблением веществ, вызывающих болезненное пристрастие, у субъекта, содержащей терапевтически эффективное количество соединения формулы (1) или его фармацевтически приемлемых соли или сложного эфира.

В дополнительном воплощении настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для облегчения симптомов или устранения эффектов расстройства, связанного со злоупотреблением веществ, вызывающих болезненное пристрастие, у субъекта, содержащей терапевтически эффективное количество соединения формулы (1) или его фармацевтически приемлемых соли или сложного эфира.

В дополнительном воплощении настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (1) или его фармацевтически приемлемых соли или сложного эфира для лечения злоупотребления веществами, вызывающими болезненное пристрастие.

В еще одном воплощении настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (1) или его фармацевтически приемлемых соли или сложного эфира для улучшения поведения, ассоциированного со злоупотреблением веществами, вызывающими болезненное пристрастие, у субъекта.

В другом воплощении настоящего изобретения предложено применение соединения формулы (1) или его фармацевтически приемлемых соли или сложного эфира для облегчения симптомов или устранения эффектов расстройства, связанного со злоупотреблением веществами, вызывающими болезненное пристрастие, у субъекта.

Соединение, имеющее структурную формулу (1), представляет собой энантиомер, по существу свободный от других энантиомеров, или энантиомерную смесь, где один энантиомер соединения, имеющего структурную формулу (1), преобладает. Один энантиомер преобладает в степени примерно 90% или более, и предпочтительно примерно 98% или более.

Указанный энантиомер представляет собой (S)- или (L)-энантиомер, как представлено структурной формулой (1а), или (R)- или (О)-энантиомер, как представлено структурной формулой (1b):

или

Предпочтительно, Rx, R1 и R2 все выбраны из водорода, и х равен 1, как показано в следующей формуле:

или

Воплощения изобретения включают способ использования энантиомера формулы 1, по существу свободного от других энантиомеров, то есть энантиомера формулы 1b или энантиомерной смеси, где энантиомер формулы 1b преобладает (примечание: в структурной формуле 1b ниже аминогруппа, присоединенная по бета-углероду, проецируется в плоскость данного листа. Это правовращающий (D) энантиомер, который является абсолютной конфигурацией (R)).

Вещества, вызывающие болезненное пристрастие, выбраны из группы, состоящей из никотина, кокаина, опиоидов, амфетамина, метамфетамина, алкоголя, героина, морфина, фенциклидина (РСР),

метилендиоксиметамфетамина (MDMA) и других веществ, вызывающих зависимость.

Подробное описание воплощений

Эти и другие задачи изобретения станут более понятными из следующего описания изобретения и прилагаемой к нему формулы изобретения.

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения злоупотребления веществами, вызывающими болезненное пристрастие, содержащей соединение, имеющее структурную формулу (1), или его энантиомеры, диастереоизомеры, рацематы или смеси, или его гидраты, сольваты и фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры и амиды в качестве активного ингредиента, и способу лечения злоупотребления веществами, вызывающими болезненное пристрастие, включающему введение млекопитающему, нуждающемуся в лечении, терапевтически эффективного количества соединения, имеющего структурную формулу (1), или его энантиомеров, диастереоизомеров, рацематов или смесей, или его гидратов, сольватов и фармацевтически приемлемых солей, сложных эфиров и амидов:

,

где

R выбран из группы, состоящей из водорода, низшего алкила из 1-8 атомов углерода, галогена, выбранного из F, Cl Вr и I, алкокси из 1-3 атомов углерода, нитрогруппы, гидрокси, трифторметила и тиоалкокси из 1-3 атомов углерода;

х равен целому числу от 1 до 3, при условии, что R могут быть одинаковыми или разными, когда х равен 2 или 3;

R₁ и R₂ могут быть одинаковыми или отличными друг от друга и независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, низшего алкила из 1-8 атомов углерода, арила, арилалкила, циклоалкила из 3-7 атомов углерода;

R₁ и R₂ могут быть соединены с образованием 5-7-членного гетероцикла, замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из водорода, алкила и арильных групп, где гетероциклическое соединение содержит 1-2 атома азота и 0-1 атом кислорода, и атомы азота не связаны непосредственно друг с другом или с атомом кислорода.

Настоящий способ также включает использование соединения, выбранного из группы, состоящей из формулы 1а или 1b, или его энантиомеров, диастереоизомеров, рацематов или смесей, или его гидратов, сольватов и фармацевтически приемлемых солей, сложных эфиров и амидов:

или

где Rx, R1 и R2 являются такими, как определено выше.

Композиция или способ по настоящему изобретению также предпочтительно включают использование D (или правовращающего) энантиомера (от абсолютной конфигурации R), выбранного из группы, состоящей из формулы 1 или его энантиомерной смеси. В структурной формуле 1b аминогруппа, присоединенная по бета-углероду, проецируется в плоскость данного листа. Это - правовращающий (D) энантиомер, который является абсолютной конфигурацией (R).

Предпочтительно, в структурной формуле 1, Rx, R1 и R2 представляют собой водород и х равен 1, как представлено следующей структурной формулой:

или

O-карбамоил-(D)-фенилаланинол также называют моногидрохлоридом (R)-(бета-амино-бензолпропил)карбамата. Для энантиомерных смесей, где О-карбамоил-(D)-фенилаланинол преобладает, предпочтительно, в степени примерно 90% или более, и более предпочтительно примерно 98% или более.

Соединения формулы 1 могут быть синтезированы способами, известными специалисту в данной области техники. Некоторые схемы взаимодействий для синтеза соединений формулы (I) описаны в опубликованных патентах США No. 5705640, No. 5756817, No. 5955499 и No. 6140532. Подробности вышеупомянутых схем взаимодействий, а также иллюстративные примеры получения конкретных соединений описаны в опубликованных патентах США No. 5705640, No. 5756817, No. 5955499, No. 6140532, которые все включены в данное описание путем ссылки во всей их полноте.

Соли и сложные эфиры соединений формулы (1) могут быть получены путем обработки соединения кислотой (НХ) в подходящем растворителе или средствами, хорошо известными специалистам в данной области техники.

Из структурной формулы 1 следует, что некоторые из соединений по изобретению имеют по меньшей мере один и, возможно, более асимметрических атомов углерода. Подразумевают, что настоящее изобретение включает в своем объеме стереохимически чистые изомерные формы соединений, а также их рацематы. Стереохимически чистые изомерные формы могут быть получены, используя известные в данной области техники принципы. Диастереоизомеры могут быть разделены способами физического разделения, такими как фракционная кристаллизация и хроматографические методики, и энантиомеры могут быть отделены друг от друга путем избирательной кристаллизации диастереоизомерных солей с оптически активными кислотами или основаниями или путем хиральной хроматографии. Чистые стереоизомеры могут также быть получены синтетическим путем из соответствующих стереохимически чистых исходных веществ или использованием стереоселективных взаимодействий.

Во время любого из процессов получения соединений по настоящему изобретению может быть необходимо и/или желательно защитить чувствительные или реакционноспособные группы на любых участвующих молекулах. Это может быть достигнуто с помощью традиционных защитных групп, таких как группы, описанные в Protective Groups in Organic Chemistry, под редакцией J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; и T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3-е издание, John Wiley & Sons, 1999. Защитные группы могут быть удалены на какой-либо подходящей последующей стадии с использованием способов, известных в данной области техники.

Настоящее изобретение частично основано на обнаружении того, что фенилалкиламинокарбаматы формулы 1, которые обсуждались выше, проявляют новые и уникальные фармакологические свойства. Как показано на многочисленных животных моделях, эти соединения обладают способностью лечить злоупотребление веществами, вызывающими болезненное пристрастие, и модифицировать поведение, ассоциированное со злоупотреблением веществ, вызывающих болезненное пристрастие.

Хотя точный механизм действия до конца не выяснен, известно, что эти соединения не работают по тем же самым механизмам, как большинство других известных лекарственных средств для лечения злоупотребления веществами, вызывающими болезненное пристрастие. На этом основании соединения формулы 1 особенно подходят для применения в качестве единственного или вспомогательного лечения злоупотребления веществами, вызывающими болезненное пристрастие, и модифицирования поведения, ассоциированного со злоупотреблением веществами, вызывающими болезненное пристрастие.

Таким образом, эти соединения могут быть безопасно использованы отдельно или в комбинации с другими полезными лекарственными средствами для обеспечения повышенной эффективности и пониженных побочных эффектов благодаря более низким дозам каждого лекарственного средства, которое может быть использовано.

В одном аспекте данное изобретение относится к композиции и применению для лечения субъектов, страдающих злоупотреблением веществ, вызывающих болезненное пристрастие, где композиция содержит терапевтически эффективное количество одного или более карбаматных соединений по изобретению или их фармацевтически приемлемых соли или сложного эфира в качестве активного ингредиента и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент; и способу лечения субъектов, страдающих злоупотреблением веществами, вызывающими болезненное пристрастие, включающему доставку субъекту терапевтически эффективного количества одного или более карбаматных соединений по изобретению или их фармацевтически приемлемых соли или сложного эфира и фармацевтически приемлемого носителя, разбавителя или эксципиента.

В одном аспекте данного изобретения также предложены композиция и применение композиции для минимизации, ингибирования или устранения подкрепляющего/возбуждающего эффектов веществ, вызывающих болезненное пристрастие у субъекта, страдающего злоупотреблением веществами, вызывающими болезненное пристрастие, включающие эффективное количество карбаматных соединений по изобретению в качестве активного ингредиента; и способ минимизации, ингибирования или устранения подкрепляющего/возбуждающего эффектов веществ, вызывающих болезненное пристрастие у субъекта, страдающего злоупотреблением веществами, вызывающими зависимость, включающий введение субъекту количества карбаматных соединений по изобретению, эффективного для минимизации, ингибирования или устранения указанных подкрепляющего/возбуждающего эффектов.

Вещества, вызывающие болезненное пристрастие, выбраны из группы, состоящей из никотина, кокаина, амфетамина, метамфетамина, алкоголя, героина, морфина, фенциклидина (РСР), метилендиоксиметамфетамина (MDMA) и других веществ, вызывающих болезненное пристрастие.

Определения

Для удобства ниже приведены некоторые термины, используемые в описании, примерах и прилагаемой формуле изобретения.

Следует понимать, что данное изобретение не ограничено конкретными описанными методологией, протоколами, видами и родами животных и реагентами, которые могут варьировать. Также следует понимать, что используемая здесь терминология описывает только конкретные воплощения и не предназначена для ограничения объема настоящего изобретения, который будет ограничиваться только прилагаемой формулой изобретения.

Термин "субъект", как он использован здесь, относится к животному, предпочтительно млекопитающему и наиболее предпочтительно человеку, как мужского, так и женского пола, которые являются объектом лечения, наблюдения или эксперимента.

Термин "терапевтически эффективное количество", как он использован здесь, означает такое количество активного соединения или фармацевтического агента, вызывающего биологический или медицинский ответ в тканевой системе, животном или человеке, которое определяет исследователь, ветеринар, врач или другой лечащий специалист, которое включает облегчение одного или более призн