2535200 - Соединения n-фенил(пиперазинил или гомопиперазинил)бензолсульфонамида или бензолсульфонилфенил(пиперазина или гомопиперазина), пригодные для лечения заболеваний, которые реагируют на модулирование рецептора 5-нт6 серотонина

Соединения n-фенил(пиперазинил или гомопиперазинил)бензолсульфонамида или бензолсульфонилфенил(пиперазина или гомопиперазина), пригодные для лечения заболеваний, которые реагируют на модулирование рецептора 5-нт6 серотонина

Иллюстрации

Показать все

Изобретение относится к области органической химии, а именно к соединениям N-фенил-(пиперазинил или гомопиперазинил)-бензолсульфонамида или бензолсульфонилфенил(пиперазина или гомопиперазина), или к их физиологически приемлемым солям присоединения кислоты, описываемых общими формулами (I) и (I'), где X является химической связью или группой N-R⁴; R¹ является водородом или метилом; R² является водородом или метилом; R³ является водородом, С₁-С₃алкилом, фтором, С₁-С₂алкокси или фторированным С₁-С₂алкокси; R⁴ является водородом, С₁-С₄алкилом или С₃-С₄циклоалкил-СН₂-; R⁵ является водородом, фтором, хлором, С₁-С₂алкилом, С₁-С₂алкокси или фторированным С₁-С₂алкокси; R⁶ является водородом и n является 1 или 2. Также изобретение относится к фармацевтической композиции на основе соединения формулы (I) или (I'). Технический результат: получены новые соединения, модулирующие активность 5НТ₆ рецептора. 2 н. и 33 з.п. ф-лы, 2 табл., 105 пр.

Реферат

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится к соединениям N-фенил(пиперазинил или гомопиперазинил)бензолсульфонамида или бензолсульфонилфенил(пиперазина или гомопиперазина), к содержащим их фармацевтическим композициям и их применению в терапии. Соединения обладают ценными терапевтическими свойствами и, в частности, могут применяться для лечения заболеваний, которые реагируют на модулирование рецептора 5-HT₆ серотонина.

Серотонин (5-гидрокситриптамин, 5-HT), моноаминный нейротрансмиттер и гормон местного действия, образуется в результате гидроксилирования и декарбоксилирования триптофана. Его самая высокая концентрация обнаруживается в клетках энтерохромаффиноцита желудочно-кишечного тракта, при этом остальное количество присутствует преимущественно в тромбоцитах и в центральной нервной системе (ЦНС). 5-HT вовлечен в обширное множество физиологических и патофизиологических путей. На периферии он сокращает ряд гладких мышц и индуцирует эндотелий-зависимую вазолидацию. Считается, что в ЦНС он связан с большим количеством функций, включая регуляцию аппетита, настроения, тревоги, галлюцинаций, сна, позывов рвоты и восприятия боли.

Нейроны, которые секретируют 5-HT, называют серотонинергическими. Функция 5-HT основана на его взаимодействии со специфическими (серотонинергическими) нейронами. К настоящему времени идентифицированы семь типов рецепторов 5-HT: 5-HT₁ (с субтипами 5-HT_1A, 5-HT_1B, 5-HT_1D, 5-HT_1E и 5-HT_1F), 5-HT₂ (с субтипами 5-HT_2A, 5-HT_2B и 5-HT_2C), 5-HT₃, 5-HT₄, 5-HT₅ (с субтипами 5-HT_5A и 5-HT_5B), 5-HT₆ и 5-HT₇. Большинство этих рецепторов связаны с G-белками, которые воздействуют на активности либо аденилатциклазы, либо фосфолипазы Cγ.

Несомненно, что рецепторы 5-HT₆ человека связанны с аденилатциклазой. Они распределены в лимбической, стриарной и кортикальной областях мозга и проявляют высокую аффинность к нейролептикам.

Можно ожидать, что модулирование рецептора 5-HT₆ с помощью подходящих веществ будет положительно влиять на определенные расстройства, включая когнитивные нарушения, такие как нарушение памяти, когнитивности и способности к обучению, в частности, связанные с болезнью Альцгеймера, старческие когнитивные нарушения и умеренные когнитивные нарушения, синдром дефицита внимания с гиперактивностью, расстройства личности, такие как шизофрения, в частности когнитивные нарушения, связанные с шизофренией, аффективные расстройства, такие как депрессия, тревожные и обсессивно-компульсивные расстройства, нарушение подвижности или двигательные расстройства, такие как болезнь Паркинсона и эпилепсия, мигрень, расстройства сна (включая нарушения суточного ритма), расстройства питания, такие как анорексия и булимия, некоторые желудочно-кишечные расстройства, такие как синдром раздраженного кишечника, заболевания, связанные с нейродегенерацией, такие как инсульт, травма позвоночника или головы и черепно-мозговые травмы, такие как гидроцефалия, заболевания, связанные с пагубной зависимостью, и ожирение (смотрите, например, публикацию A. Meneses, Drug News Perspect 14(7) (2001) pp. 396-400 и цитируемую в ней литературу; J. Pharmacol. Sci. Vol. 101 (Suppl. 1), 2006, p. 124). При предклинических и клинических исследованиях было обнаружено, что модуляторы рецептора 5-HT₆, такие как PRX-07034 (Epix Pharmaceuticals), особенно подходят для лечения когнитивных расстройств, в частности, связанных с болезнью Альцгеймера или шизофренией, или для лечения ожирения (смотрите, например, информацию в интернете на сайте http://www.epixpharma.com/products/prx-07034.asp).

В патентных документах WO 98/027081, WO 99/02502, WO 00/12623, WO 00/12073, US 2003/0069233, WO 02/08179, WO 02/92585, WO 2006/010629 описаны некоторые соединения бензолсульфонанилидов, обладающие антагонистической активностью в отношении рецептора 5-HT₆, и предложено применение этих соединений для лечения расстройств, которые восприимчивы к лечению с помощью антагонистов рецептора 5-HT₆, таких как некоторые расстройства ЦНС, наркотическая зависимость, синдром дефицита внимания с гиперактивностью, ожирение и диабет типа II. В патентных документах WO 2004/080986 и WO 03/014097 описаны некоторые соединения диарилсульфонов, при этом предлагается применение этих соединений для лечения расстройств, которые восприимчивы к лечению с помощью антагонистов рецептора 5-HT_6, таких как некоторые расстройства ЦНС, наркотическая зависимость, синдром дефицита внимания с гиперактивностью, ожирение и диабет типа II. В патентном документе WO 2008087123 предлагаются соединения, обладающие антагонистической активностью в отношении рецептора 5-HT₆, для предотвращения возникновения рецидива наркотической зависимости.

Тем не менее, все еще существует постоянная необходимость в разработке соединений, обладающих высокой аффинностью к рецептору 5-HT₆ и проявляющих высокую селективность к этому рецептору. В частности, соединения должны иметь низкую аффинность к адренергическим рецепторам, таким как α₁-адренергический рецептор, гистаминовым рецепторам, таким как H₁-рецептор, и допаминовым рецепторам, таким как D₂-рецептор, для того чтобы исключить или уменьшить значительные побочные эффекты, связанные с модулированием этих рецепторов, такие как постуральная гипотензия, рефлекторная тахикардия, потенциирование гипотензивного действия празозина, теразозина, доксазозина и лабеталола, или головокружение, связанное с блокадой α₁-адренергического рецептора, увеличение веса, седативный эффект, сонливость, или потенциирование действия депрессантов ЦНС, связанное с блокадой H₁-рецептора, или экстрапирамидное расстройство движения, такое как расстройство тонуса, паркинсонизм, акатизия, поздняя дискинезия или синдром кролика, или эндокринные эффекты, такие как повышение пролактина (галакторея, гинекомастия, менструальные изменения, сексуальная дисфункция у мужчин), связанные с блокадой D₂-рецептора.

Одной задачей настоящего изобретения является разработка соединений, которые имеют высокую аффинность к рецептору 5-HT₆. Еще одной задачей настоящего изобретения является разработка соединений, которые селективно связывают рецептор 5-HT₆.

Кроме того, соединения должны также иметь хорошие фармакологические свойства, например высокую биодоступность и/или высокую метаболическую стабильность.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к N-фенил(пиперазинил или гомопиперазинил)бензолсульфонамидам или бензолсульфонилфенил(пиперазинам или гомопиперазинам) формулы (I) или (I')

где

X является химической связью или группой N-R⁴;

R¹ является водородом или метилом;

R² является водородом или метилом;

R³ является водородом, C₁-C₃алкилом (например, метилом), фтором, C₁-C₂алкокси (например, метокси) или фторированным C₁-C₂алкокси;

R⁴ является водородом, C₁-C₄алкилом (например, метилом, этилом, н-пропилом, изопропилом), C₃-C₄циклоалкилом или -CH₂-C₃-C₄циклоалкилом (например, циклопропилметилом);

R⁵ является водородом, фтором, хлором, C₁-C₂алкилом (например, метилом), фторированным C₁-C₂алкилом, C₁-C₂алкокси (например, метокси) или фторированным C₁-C₂алкокси;

R⁶ является водородом, фтором или хлором; и

n является 1 или 2,

и их физиологически приемлемым солям присоединения кислоты и их N-оксидам.

Указанные соединения, то есть N-фенил(пиперазинил или гомопиперазинил)бензолсульфонамиды или бензолсульфонилфенилпиперазины или -гомопиперазины и их физиологически приемлемые соли присоединения кислоты и их N-оксиды, проявляют, в поразительной и неожиданной степени, высокую аффинность к связыванию с рецептором 5-HT₆, и поэтому они могут применяться в качестве лекарственных препаратов.

Поэтому, кроме того, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) или (I') для применения в терапии.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, которые включают соединения формулы (I) и (I') и, необязательно, физиологически приемлемый носитель и/или вспомогательное вещество.

В частности, указанные соединения, то есть N-фенил(пиперазинил или гомопиперазинил)бензолсульфонамиды или бензолсульфонилфенил(пиперазины или гомопиперазины) и их физиологически приемлемые соли присоединения кислоты и их N-оксиды, являются модуляторами рецептора 5-HT₆.

Поэтому, кроме того, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) или (I') для применения для модулирования рецептора 5-HT₆.

Настоящее изобретение также относится к применению соединений формулы (I) или (I') при получении лекарственного препарата для модулирования рецептора 5-HT₆ и соответствующим способам модулирования рецептора 5-HT₆.

Известно, что модуляторы рецептора 5-HT₆ и, в частности, антагонисты рецептора 5-HT₆, применяются для лечения ряда расстройств.

Поэтому, кроме того, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) или (I') для применения для лечения указанных расстройств.

Настоящее изобретение также относится к применению соединений формулы (I) или (I') при получении лекарственного препарата для лечения указанных расстройств и соответствующим способам лечения указанных расстройств.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Расстройства и заболевания, которые восприимчивы к лечению с помощью соединения формулы (I) или (I'), включают, например, расстройства и заболевания центральной нервной системы, в частности когнитивные нарушения, такие как нарушение памяти, когнитивности и способности к обучению, в частности, связанные с болезнью Альцгеймера, старческие когнитивные нарушения и умеренные когнитивные нарушения, синдром дефицита внимания с гиперактивностью (ADHD), расстройства личности, такие как шизофрения, в частности когнитивные нарушения, связанные с шизофренией, аффективные расстройства, такие как депрессия, тревожные и обсессивно-компульсивные расстройства, нарушение подвижности или двигательные расстройства, такие как болезнь Паркинсона и эпилепсия, мигрень, расстройства сна (включая нарушения суточного ритма), расстройства питания, такие как анорексия и булимия, некоторые желудочно-кишечные расстройства, такие как синдром раздраженного кишечника, заболевания, связанные с нейродегенерацией, такие как инсульт, травма позвоночника или головы и черепно-мозговые травмы, такие как гидроцефалия, заболевания, связанные с пагубной зависимостью, и ожирение.

Предлагаемые соединения формулы (I) или (I') данной структуры могут существовать в различных пространственных расположениях, например, если они обладают одним или более центрами асимметрии, полизамещенными кольцами или двойными связями, или в виде различных таутомеров, то изобретение также относится к энантиомерным смесям, в частности рацематам, диастереомерным смесям и таутомерным смесям, но, предпочтительно, к соответствующим практически чистым энантиомерам (энантиомерно чистым), диастереомерам и таутомерам соединений формулы (I) или (I') и/или их солей и/или их N-оксидов.

Изобретение также относится к физиологически приемлемым солям соединений формулы (I) или (I'), в частности к солям присоединения кислоты с физиологически приемлемыми кислотами. Примерами подходящих физиологически приемлемых органических и неорганических кислот являются хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота, серная кислота, C₁-C₄-алкилсульфоновые кислоты, такие как метансульфоновая кислота, ароматические сульфоновые кислоты, такие как бензолсульфоновая кислота и толуолсульфоновая кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, молочная кислота, винная кислота, адипиновая кислота и бензойная кислота. Другие используемые кислоты описаны в публикации Fortschritte der Arzneimittelforschung [Advances in drug research], Volume 10, pages 224 ff., Birkhauser Verlag, Basel and Stuttgart, 1966.

Изобретение также относится к N-оксидам соединений формулы (I) или (I'), при условии, что эти соединения содержат основной атом азота, такой как атом азота пиперазинового фрагмента.

Органические фрагменты, упомянутые в приведенных выше определениях переменных, являются, также как термин галоген, собирательными терминами для индивидуальных перечислений индивидуальных членов группы. Префикс C_n-C_m указывает в каждом случае возможное число углеродных атомов в группе.

Используемый в описании настоящего изобретения C₁-C₄алкил является линейной или разветвленной алкильной группой, имеющей 1, 2, 3 или 4 углеродных атома. Примеры такой группы включают метил, этил, н-пропил, 1-метилэтил (изопропил), н-бутил, 1-метилпропил (=2-бутил), 2-метилпропил (=изобутил) и 1,1-диметилэтил (=трет-бутил).

Используемый в описании настоящего изобретения фторированный C₁-C₂алкил является линейной алкильной группой, имеющей 1 или 2 углеродных атома, в которой, по меньшей мере, один атом водорода, например 1, 2, 3, 4 или 5 атомов водорода, замещены с помощью фтора. Примеры такой группы включают фторметил, дифторметил, трифторметил, 2-фторэтил, 2,2-дифторэтил, 2,2,2-трифторэтил, 1,1,2,2-тетрафторэтил и 1,1,2,2,2-пентафторэтил.

Используемый в описании настоящего изобретения C₁-C₂алкокси является линейной алкильной группой, имеющей 1 или 2 углеродных атома, которая связана с остальной частью молекулы через атом кислорода, то есть метокси и этокси.

Используемый в описании настоящего изобретения фторированный C₁-C₂алкокси является определенной выше алкоксильной группой, в которой, по меньшей мере, один, например, 1, 2, 3, 4 или 5 атомов водорода замещены атомами фтора. Примерами такой группы являются фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, 2-фторэтокси, 2,2-дифторэтокси, 2,2,2-трифторэтокси и 1,1,2,2-тетрафторэтокси.

Используемый в описании настоящего изобретения C₃-C₄-циклоалкил является циклоалифатическим радикалом, имеющим от 3 до 4 углеродных атомов, то есть циклопропилом и циклобутилом.

С точки зрения способности соединений модулировать рецептор 5-HT₆, предпочтительно, чтобы переменные X, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ и n имели следующие значения, которые, по отдельности или в комбинации, представляют конкретные варианты осуществления соединений формулы (I) или (I').

X является химической связью или группой N-R⁴. Первый предпочтительный вариант осуществления изобретения относится к соединениям формулы I или I', к их фармакологически приемлемым солям и к их N-оксидам, где X является группой N-R⁴.

R¹ является водородом или метилом. Второй предпочтительный вариант осуществления изобретения относится к соединениям формулы I или I', к их фармакологически приемлемым солям и к их N-оксидам, где R¹ является водородом. Другой вариант осуществления изобретения относится к соединениям формулы I или I', к их фармакологически приемлемым солям и к их N-оксидам, где R¹ является метилом.

R² является водородом или метилом. Третий предпочтительный вариант осуществления изобретения относится к соединениям формулы I или I', к их фармакологически приемлемым солям и к их N-оксидам, где R² является водородом.

Другой вариант осуществления изобретения относится к соединениям формулы I или I', где R² является метилом. Если R² является метилом, то углеродный атом, который несет R², создает центр хиральности. Поэтому особый вариант осуществления изобретения относится к соединениям формулы I или I', к их фармакологически приемлемым солям и к их N-оксидам, где R² является метилом и где углеродный атом, который несет R², имеет S-конфигурацию. Другой особый вариант осуществления изобретения относится к соединениям формулы I или I', к их фармакологически приемлемым солям и к их N-оксидам, где R² является метилом и где углеродный атом, который несет R², имеет R-конфигурацию.

Аналогичным образом, предпочтительными являются смеси соединений настоящего изобретения, где углеродный атом, который несет R², имеет S-конфигурацию или R-конфигурацию, соответственно. Эти смеси могут содержать одинаковые количества или неодинаковые количества соединения I или одинаковые количества или неодинаковые количества соединения I', соответственно, которые имеют R-конфигурацию относительно фрагмента CH-R², и соединения I или I', которые имеют S-конфигурацию относительно CH-R².

Термин "энантиомерно чистый" означает, что смесь содержит соответствующее соединение в энантиомерном избытке, составляющем, по меньшей мере, 80%, в частности, по меньшей мере, 90% (ee).

R³ является водородом, C₁-C₃алкилом (например, метилом), фтором, C₁-C₂алкокси (например, метокси) или фторированным C₁-C₂алкокси.

Предпочтение отдается соединениям формулы I или I', их фармакологически приемлемым солям и их N-оксидам, где R³ является метилом или метокси, дифторметокси или трифторметокси, в частности, метилом или метокси, и наиболее предпочтительно, метилом. Изобретение также относится к соединениям формулы I или I', их фармакологически приемлемым солям и их N-оксидам, где R³ является водородом или фтором, в частности водородом.

R⁴ является водородом, C₁-C₄алкилом (например, метилом, этилом, н-пропилом, изопропилом), C₃-C₄циклоалкилом или C₃-C₄циклоалкил-CH₂- (например, циклопропилметилом).

Предпочтение отдается соединениям формулы I или I', их фармакологически приемлемым солям и их N-оксидам, где R⁴ является водородом, метилом, этилом, н-пропилом, изопропилом или циклопропилметилом. Большее предпочтение отдается соединениям настоящего изобретения, где R⁴ является водородом.

R⁵ является водородом, фтором, C₁-C₂алкилом (например, метилом), фторированным C₁-C₂алкилом, C₁-C₂алкокси (например, метокси) или фторированным C₁-C₂алкокси.

Предпочтительно, чтобы R⁵ выбирали из группы, состоящей из водорода, фтора, метила, трифторметила, метокси, дифторметокси и трифторметокси, и более предпочтительно, из водорода, метокси и дифторметокси. Аналогичным образом, предпочтение отдается соединениям формулы I или I', где R⁵ является хлором. В особом предпочтительном варианте осуществления изобретения R⁵ является водородом. В другом особом предпочтительном варианте осуществления изобретения, R⁵ выбирают из фтора, метила, трифторметила, метокси, дифторметокси и трифторметокси, и более предпочтительно, из метила, метокси и дифторметокси. Аналогичным образом, большее предпочтение отдается соединениям формулы I или I', где R⁵ является фтором. Аналогичным образом, большее предпочтение отдается соединениям формулы I или I', где R⁵ является хлором.

R⁶ является водородом, фтором или хлором, предпочтительно, водородом или фтором. В особенно предпочтительном варианте осуществления изобретения R⁶ является водородом. В другом особом варианте осуществления изобретения R⁶ не является водородом, в частности, является фтором. Если R⁶ не является водородом, то предпочтительно, чтобы R⁶ располагался в 5- или 6-положении бензольного кольца.

Предпочтение отдается тем соединениям формулы I или I', их фармакологически приемлемым солям и их N-оксидам, где R³ является метилом или метокси и R⁶ является водородом, или R³ является метилом или метокси и R⁶ является фтором, расположенным в 5- или 6-положении бензольного кольца, или оба R³ и R⁶ являются водородом, или R³ является водородом и R⁶ является фтором, расположенным в 5- или 6-положении бензольного кольца.

Согласно дополнительному особенному варианту осуществления R⁵ и R⁶ являются водородом, R³ выбирают из группы, состоящей из C₁-C₂алкила (например, метила) и C₁-C₂алкокси (например, метокси), и R₄ выбирают из группы, состоящей из водорода, C₁-C₄алкила (например, метила, этила, н-пропила, изопропила) или циклопропилметила.

n является 1 или 2, в результате образуя фрагмент пиперазина или гомопиперазина. Предпочтение отдается n, равному 1, то есть соединениям, имеющим фрагмент пиперазина.

Особо предпочтительный вариант осуществления Ia изобретения относится к соединениям формулы I, к их фармакологически приемлемым солям и их N-оксидам, где

R¹ является водородом;

R² является водородом;

R³ является метилом, метокси, дифторметокси или трифторметокси, в частности метилом или метокси; и

R⁴ является водородом.

Дополнительный особо предпочтительный вариант осуществления Ib изобретения относится к соединениям формулы I, к их фармакологически приемлемым солям и их N-оксидам, где

R¹ является водородом;

R² является водородом;

R³ является метилом, метокси, дифторметокси или трифторметокси, в частности метилом или метокси; и

R⁴ является метилом.

Дополнительный особо предпочтительный вариант осуществления Ic изобретения относится к соединениям формулы I, к их фармакологически приемлемым солям и их N-оксидам, где

R¹ является метилом;

R² является водородом;

R³ является метилом, метокси, дифторметокси или трифторметокси, в частности метилом или метокси; и

R⁴ является водородом.

Дополнительный особо предпочтительный вариант осуществления Id изобретения относится к соединениям формулы I, к их фармакологически приемлемым солям и их N-оксидам, где

R¹ является метилом;

R² является водородом;

R³ является метилом, метокси, дифторметокси или трифторметокси, в частности метилом или метокси; и

R⁴ является метилом.

Особо предпочтительный вариант осуществления Ie изобретения относится к соединениям формулы I, к их фармакологически приемлемым солям и их N-оксидам, где

R¹ является водородом;

R² является водородом;

R³ является водородом или фтором, в частности водородом; и

R⁴ является водородом.

Дополнительный особо предпочтительный вариант осуществления If изобретения относится к соединениям формулы I, к их фармакологически приемлемым солям и их N-оксидам, где

R¹ является водородом;

R² является водородом;

R³ является водородом или фтором, в частности водородом; и

R⁴ является метилом.

Дополнительный особо предпочтительный вариант осуществления Ig изобретения относится к соединениям формулы I, к их фармакологически приемлемым солям и их N-оксидам, где

R¹ является метилом;

R² является водородом;

R³ является водородом или фтором, в частности водородом; и

R⁴ является водородом.

Дополнительный особо предпочтительный вариант осуществления Ih изобретения относится к соединениям формулы I, к их фармакологически приемлемым солям и их N-оксидам, где

R¹ является метилом;

R² является водородом;

R³ является водородом или фтором, в частности водородом; и

R⁴ является метилом.

Среди соединений вариантов осуществления Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig и Ih, предпочтение отдается тем, в которых радикалы R⁵ и R⁶ в формуле I являются оба водородом.

Аналогичным образом, среди соединений вариантов осуществления Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig и Ih предпочтение отдается тем, в которых радикал R⁵ в формуле I является водородом и в которых радикал R⁶ в формуле I является фтором, который расположен в 5- или 6-положении бензольного кольца.

Аналогичным образом, среди соединений вариантов осуществления Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig и Ih предпочтение отдается тем, в которых радикал R⁵ в формуле I является метокси и в которых радикал R⁶ в формуле I является водородом.

Аналогичным образом, среди соединений вариантов осуществления Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig и Ih предпочтение отдается тем, в которых радикал R⁵ в формуле I является дифторметокси и в которых радикал R⁶ в формуле I является водородом.

Аналогичным образом, среди соединений вариантов осуществления Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig и Ih предпочтение отдается тем, в которых радикал R⁵ в формуле I является хлором и в которых радикал R⁶ в формуле I является водородом.

Аналогичным образом, среди соединений вариантов осуществления Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig и Ih предпочтение отдается тем, в которых радикал R⁵ в формуле I является фтором и в которых радикал R⁶ в формуле I является водородом.

Особенно предпочтительный вариант осуществления I'a изобретения относится к соединениям формулы I', к их фармакологически приемлемым солям и их N-оксидам, где

R¹ является водородом;

R² является водородом;

R³ является метилом, метокси, дифторметокси или трифторметокси, в частности метилом или метокси; и

R⁴ является водородом.

Особенно предпочтительный вариант осуществления I'b изобретения относится к соединениям формулы I', к их фармакологически приемлемым солям и их N-оксидам, где

R¹ является водородом;

R² является метилом;

R³ является метилом, метокси, дифторметокси или трифторметокси, в частности метилом или метокси; и

R⁴ является водородом.

Особенно предпочтительный вариант осуществления I'c изобретения относится к соединениям формулы I', к их фармакологически приемлемым солям и их N-оксидам, где

R¹ является водородом;

R² является водородом;

R³ является метилом, метокси, дифторметокси или трифторметокси, в частности метилом или метокси; и

R⁴ является метилом.

Особенно предпочтительный вариант осуществления I'd изобретения относится к соединениям формулы I', к их фармакологически приемлемым солям и их N-оксидам, где

R¹ является водородом;

R² является метилом;

R³ является метилом, метокси, дифторметокси или трифторметокси, в частности метилом или метокси; и

R⁴ является метилом.

Особенно предпочтительный вариант осуществления I'e изобретения относится к соединениям формулы I', к их фармакологически приемлемым солям и их N-оксидам, где

R¹ является водородом;

R² является водородом;

R³ является водородом или фтором, в частности водородом; и

R⁴ является водородом.

Особенно предпочтительный вариант осуществления I'f изобретения относится к соединениям формулы I', к их фармакологически приемлемым солям и их N-оксидам, где

R¹ является водородом;

R² является метилом;

R³ является водородом или фтором, в частности водородом; и

R⁴ является водородом.

Особенно предпочтительный вариант осуществления I'g изобретения относится к соединениям формулы I', к их фармакологически приемлемым солям и их N-оксидам, где

R¹ является водородом;

R² является водородом;

R³ является водородом или фтором, в частности водородом; и

R⁴ является метилом.

Особенно предпочтительный вариант осуществления I'h изобретения относится к соединениям формулы I', к их фармакологически приемлемым солям и их N-оксидам, где

R¹ является водородом;

R² является метилом;

R³ является водородом или фтором, в частности водородом; и

R⁴ является метилом.

Среди соединений вариантов осуществления I'a, I'b, I'c, I'd, I'e, I'f, I'g и I'h предпочтение отдается тем, в которых радикалы R⁵ и R⁶ в формуле I' являются оба водородом.

Аналогичным образом, среди соединений вариантов осуществления I'a, I'b, I'c, I'd, I'e, I'f, I'g и I'h предпочтение отдается тем, в которых радикал R⁵ в формуле I является водородом и в которых радикал R⁶ в формуле I' является фтором, который расположен в 5- или 6-положении бензольного кольца.

Среди соединений формулы I, в частности среди соединений вариантов осуществления Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig и Ih, особое предпочтение отдается тем, в которых OCHF₂-радикал расположен на бензольном кольце в мета-положении относительно X. Среди этих соединений особое предпочтение отдается тем соединениям формулы I, в которых R⁵ является водородом. Аналогичным образом, среди этих соединений предпочтение отдается тем соединениям формулы I, в которых R⁵ не является водородом, и в частности, его выбирают из фтора, хлора, метила, трифторметила, метокси, дифторметокси и трифторметокси и, более предпочтительно, из метила, метокси и дифторметокси, и он расположен в пара-положении относительно X или в пара-положении относительно OCHF₂-радикала.

Аналогичным образом, среди соединений формулы I, в частности среди соединений вариантов осуществления Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig и Ih, особое предпочтение отдается тем, в которых OCHF₂-радикал расположен на бензольном кольце в орто-положении относительно X. Среди этих соединений особое предпочтение отдается тем соединениям формулы I, в которых R⁵ является водородом. Аналогичным образом, среди этих соединений предпочтение отдается тем соединениям формулы I, в которых R⁵ не является водородом и, в частности, его выбирают из фтора, хлора, метила, трифторметила, метокси, дифторметокси и трифторметокси и, более предпочтительно, из метила, метокси и дифторметокси, и он расположен в пара-положении относительно X, или в пара-положении относительно OCHF₂-радикала.

Аналогичным образом, среди соединений формулы I, в частности среди соединений вариантов осуществления Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig и Ih, особое предпочтение отдается тем, в которых OCHF₂-радикал расположен на бензольном кольце в пара-положении относительно X. Среди этих соединений особое предпочтение отдается тем соединениям формулы I, в которых R⁵ является водородом. Аналогичным образом, среди этих соединений предпочтение отдается тем соединениям формулы I, в которых R⁵ не является водородом и, в частности, его выбирают из фтора, хлора, метила, трифторметила, метокси, дифторметокси и трифторметокси и, более предпочтительно, из метила, метокси и дифторметокси, и он расположен в мета-положении относительно X.

Среди соединений формулы I', в частности среди соединений вариантов осуществления I'a, I'b, I'c, I'd, I'e, I'f и I'g, особое предпочтение отдается тем, в которых X присоединен к бензольному кольцу в α-положении относительно 1,3-диоксольного кольца. Среди этих соединений особое предпочтение отдается тем соединениям формулы I', в которых R⁵ является водородом.

Среди соединений формулы I', в частности среди соединений вариантов осуществления I'a, I'b, I'c, I'd, I'e, I'f и I'g, особое предпочтение отдается тем, в которых X присоединен к бензольному кольцу в β-положении относительно 1,3-диоксольного кольца. Среди этих соединений особое предпочтение отдается тем соединениям формулы I', в которых R⁵ является водородом.

Особенно предпочтительный вариант осуществления изобретения относится к соединениям формулы I или I', к их фармакологически приемлемым солям и их N-оксидам, где

X является химической связью или группой N-R⁴;

R¹ является водородом или метилом;

R² является водородом или метилом, в частности водородом;

R³ является водородом, C₁-C₂алкилом, фтором, C₁-C₂алкокси или фторированным C₁-C₂алкокси, предпочтительно, водородом, метилом, метокси, дифторметокси или трифторметокси, в частности водородом, метилом или метокси;

R⁴ является водородом, метилом, этилом, н-пропилом, изопропилом или циклопропилметилом;

R⁵ является водородом, фтором, хлором, метилом, трифторметилом, метокси, дифторметокси и трифторметокси, и более предпочтительно, водородом, метилом или метокси;

R⁶ является водородом или фтором, который расположен в 5- или 6-положении бензольного кольца; и

n является 1 или 2.

X является химической связью или группой N-R⁴;

R¹ является водородом или метилом, предпочтительно водородом;

R² является водородом;

R³ является водородом, C₁-C₂алкилом или C₁-C₂алкокси, предпочтительно, водородом, метилом или метокси, в частности метилом или метокси;

R⁴ является водородом, метилом, этилом, н-пропилом, изопропилом или циклопропилметилом, предпочтительно водородом;

R⁵ является водородом, хлором, фтором, дифторметокси, метилом или метокси, предпочтительно водородом, метилом или метокси, в частности водородом;

R⁶ является водородом; и

n является 1 или 2, предпочтительно 1.

X является группой N-R⁴;

R¹ является водородом;

R² является водородом;

R³ является C₁-C₂алкилом или C₁-C₂алкокси, предпочтительно метилом или метокси;

R⁴ является водородом;

R⁵ является водородом;

R⁶ является водородом; и

n является 1.

X является группой N-R⁴;

R¹ является водородом;

R² является водородом;

R³ является C₁-C₂алкилом или C₁-C₂алкокси, предпочтительно метилом или метокси;

R⁴ является водородом;

R⁵ является хлором;

R⁶ является водородом; и

n является 1.

X является группой N-R⁴;

R¹ является водородом;

R² является водородом;

R³ является C₁-C₂алкилом или C₁-C₂алкокси, предпочтительно метилом или метокси;

R⁴ является водородом;

R⁵ является фтором;

R⁶ является водородом; и

n является 1.

X является группой N-R⁴;

R¹ является водородом;

R² является водородом;

R³ является C₁-C₂алкилом или C₁-C₂алкокси, предпочтительно метилом или метокси;

R⁴ является водородом;

R⁵ является дифторметокси;

R⁶ является водородом; и

n является 1.

Примерами соединений согласно настоящему изобретению являются соединения формулы I, их фармакологически приемлемые соли и их N-оксиды, где R⁶ является водородом, и значения X, R¹, R², R³, R⁴ и R⁵ и положение R⁵ и фрагмента OCHF₂ на бензольном кольце приводятся в следующей таблице A:


Таблица A
№	n	R¹	R²	R³	X	OCHF₂*	R⁵
1.	1	H	H	OCH₃	NH	орто	H
2.	1	H	H	OCH₃	NH	мета	H
3.	1	H	H	OCH₃	NH	пара	H
4.	1	H	H	OCH₃	NH	орто	CH₃ (пара относительно NH)
5.	1	H	H	OCH₃	N

Патент 2535200