Производные пролина в качестве ингибиторов катепсина

Производные пролина в качестве ингибиторов катепсина

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к соединениям, которые являются предпочтительными ингибиторами цистеинпротеазы катепсина, в частности цистеинпротеазы катепсина S или L.

Настоящее изобретение, в частности, относится к соединениям формулы (I)

в которой

R¹ обозначает водород, алкил, галогеналкил, алкоксигруппу, алкоксиалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, алкилциклоалкил, галогеналкилциклоалкил, фенилциклоалкил, галогенциклоалкил, фенилгалогеналкил, галогенфенилциклоалкил, алкоксикарбониламиноциклоалкил, цианоалкилциклоалкил, галогенфенилалкил, пиридинилциклоалкил, аминоциклоалкилалкил, аминокарбонилфенилциклоалкил, галогеналкилоксифенилциклоалкил, алкилпиразолилфенилциклоалкил, бис(галогенфенил)алкил, фенилциклоалкил, алкилфенилциклоалкил, галогенфенилциклоалкил, галогенфенилдиоксолан, нафтилциклоалкил, галогенпиридинилциклоалкил, бензо[1,3]диоксолил, нафтилдиоксолан, галоген-1H-индазолил, галогенфенилгидроксиалкил, (галогенфенил)(алкоксикарбониламино)алкил, алкилтиазолилциклоалкил, галогенпиримидинилалкил, (галогенфенил)(амино)алкил, (галогенфенил)(галогеналкиламино)алкил, галогеналкилпиразолилалкил, (галогенфенил)(алкоксикарбонилпиперидинил), (галогенфенил)(морфолинил)алкил, галогенфенилгалогеналкил, алкилфенилциклоалкил, гидроксиалкилциклоалкил, (галогенфенил)(алкениламино)алкил, алкоксигалогенфенилциклоалкил, галогеннафтилциклоалкил, галогенфенилоксициклоалкил, фенилтетрагидропиранил или R¹¹;

А обозначает -СН₂-, -СН₂СН₂-, карбонил, -С(O)O-, -SO₂- или отсутствует;

R² обозначает водород, алкил, галогеналкил, циклоалкил, фенил, фенилалкил или фенилсульфонилалкил;

или А, R¹ и R² вместе образуют -CH₂Cl₂-, -CH₂CF₂CH₂-, -СН₂СН₂СН₂-, -СН₂СН₂СН₂СН₂-; -CH₂CH₂OCH₂- или -CH₂CH₂CH(CN)-;

R³ обозначает алкил, гидроксиалкил, циклоалкил, фенил или замещенный фенил, где замещенный фенил представляет собой фенил, содержащий от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей алкил, галогеналкил, гидроксиалкил, алкоксигруппу, галогеналкилоксигруппу, галоген, пиразолил, алкилпиразолил, имидазолил, бензимидазолил, 6-оксо-6Н-пиридазинил, алкил-6-оксо-6Н-пиридазинил, пиперазинил, N-алкилпиперазинил, пиперидинил, дифторпирролидинил, фенилимидазолил, оксопирролидинил, оксооксазолидинил, морфолинил, оксоморфолинил, оксопиридинил, 2-оксо-2H-пиразинил, дифторпиперидинил, галогеналкилпиперидинил, пиперидинилалкоксигруппу, оксетанилоксигруппу, алкилпиразолил, галогенпиридинил, алкилпиридинил, циклоалкил, циклоалкилалкил, галогенфенил, алкилкарбониламиноциклоалкилалкил, галогеналкилпиперазинил, алкиламиногруппу, алкоксиалкилпиперазинил, циклоалкилпиперазинил, гексагидропирроло[1,2-а]пиразинил, 5,6-дигидро-8Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7-ил, алкилимидазолил, азетидинил, циклоалкилпиперазинил, алкилимидазолил, алкоксиалкоксигруппу, имидазо[4,5-с]пиридинил, алкилпиперазинил, гексагидропирроло[1,2-а]пиразинил, галогеназетидинил, пиримидинил и алкенилоксигруппу;

R⁴ обозначает водород, алкил, галогеналкил, алкоксигруппу, алкоксиалкил, циклоалкил, циклоалкилоксигруппу, фенил, алкилфенил, галогенфенил, фенилоксигруппу или галогенфенилоксигруппу;

R⁵ и R⁶ независимо выбраны из группы, включающей водород, алкил, циклоалкил, алкилоксигруппу, гидроксиалкил, галогеналкил, галогеналкилоксигруппу, фенил и фенилалкилоксигруппу;

или R⁵ и R⁶ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклоалкил, пирролидинил или пиперидинил; и

R¹¹ обозначает фенил, замещенный фенил, тетрагидропиранил, пиридинил, алкилпиридинил, галогеналкилпиридинил, оксетанил, алкилоксетанил, пирролидинил, алкилпирролидинил, пиримидинил, галогеналкилпиримидинил, алкилпиперидинил, нафтил, бифенил, галогеналкил-[1,3,4]тиадиазолил, алкоксикарбонилпиперидинил, галоген-[1,2,4]тиадиазолил, пиразолил или замещенный пиразолил, где замещенный фенил и замещенный пиразолил представляют собой фенил и пиразолил, каждый из которых содержит от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей алкил, галоген, галогеналкил, алкоксигруппу, алкоксикарбонил, галогенфенил, галогенпиридинил, оксодигидропиридинил, нитрогруппу, тиазолил, галогеналкилфенил, алкилфенил, фенил, алкилпиридинил, тетрагидропиранил, пиридазинил, циклоалкил, фенилалкил, оксазолил, алкоксифенил, хинолинил, алкилкарбониламинофенил, галогеналкоксигруппу, алкилсульфонил, фенилалкоксикарбонилпиперидинил, пиперидинил, тиопиранил, диоксотиопиранил, морфолинилалкил и алкилимидазолил;

или их фармацевтически приемлемым солям.

Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, являются предпочтительными ингибиторами цистеинпротеазы катепсина (Cat), в частности, катепсина S или катепсина L и поэтому применимы для лечения метаболических заболеваний, таких как диабет, атеросклероз, аневризма брюшной аорты, заболевание периферической артерии, рак, уменьшения частоты сердечно-сосудистых нарушений при хроническом заболевании почек и диабетической нефропатии. Кроме того, иммунно обусловленные заболевания, такие как ревматоидный артрит, рассеянный склероз, синдром Шегрена, красная волчанка, невропатическая боль, диабет типа I, астма и аллергия и связанные с кожей иммунные заболевания являются подходящими для лечения ингибитором катепсина S.

Объектами настоящего изобретения являются соединения формулы (I) и их указанные выше соли сами по себе и их применение в качестве терапевтически активных веществ, способ получения указанных соединений, промежуточные продукты, фармацевтические композиции, лекарственные средства, содержащие указанные соединения, их фармацевтически приемлемые соли, применение указанных соединений и солей для профилактики и/или лечения заболеваний, в особенности для лечения или профилактики диабета, атеросклероза, аневризмы брюшной аорты, заболевания периферической артерии, рака, уменьшения частоты сердечно-сосудистых нарушений при хроническом заболевании почек и диабетической нефропатии, и применение указанных соединений и солей для приготовления лекарственных средств, предназначенных для лечения или профилактики диабета, атеросклероза, аневризмы брюшной аорты, заболевания периферической артерии, рака, уменьшение частоты сердечно-сосудистых нарушений при хроническом заболевании почек и диабетической нефропатии.

Катепсины млекопитающих являются протеазами цистеинового типа, участвующими в ключевых стадиях биологических и патологических проявлений. Катепсины считают подходящими мишенями для лекарственных средств, поскольку возможно ингибирование их ферментативной активности малыми молекулами и это представляет интерес для фармацевтической промышленности (Bromme 2001; Roberts 2005).

Катепсин S заметно экспрессируется в клетках, вырабатывающих антиген, таких как макрофаги и дендритные клетки и гладкомышечные клетки. (Hsing и Rudensky 2005; Rudensky and Beers 2006). Хотя катепсин S лишь слабо экспрессируется в ткани здоровых артерий, в пораженных атеросклерозом артериях наблюдается значительная повышающая регуляция (Liu et al. 2006; Sukhova et al. 1998).

Данные доклинических исследований свидетельствуют о том, что функция катепсина S критически важна для атеросклероза, поскольку по данным, полученным с использованием соответствующих моделей на мышах, у мышей с дефицитом катепсина S уменьшается частота появления атеросклеротического фенотипа. Сообщали, что у мышей с дефицитом LDL-Rec, наблюдается сниженное накопление липидов, разрушение эластиновых волокон и хроническое воспаление артерий. Сообщали, что у мышей с дефицитом АРО Е наблюдалось значительное уменьшение частоты острого разрыва бляшек. При создании хронического заболевания почек у мышей с дефицитом катепсина S/In АРО-Е при максимальной противоатеросклеротической активности в артериях и клапанах сердца наблюдалось значительное уменьшение ускоренной кальцификации (Aikawa et al. 2009; de Nooijer et al. 2009; Rodgers et al. 2006; Sukhova et al. 2003). Это показывает, что потенциальный ингибитор катепсина S должен стабилизировать атеросклеротическую бляшку путем уменьшения частоты разрушения внеклеточного матрикса, путем ослабления провоспалительного состояния и путем уменьшения ускоренной кальцификации и ее последующих клинических проявлений.

Эти фенотипы, описанные в моделях атеросклероза, согласуются с известными функциями катепсина S в клетках. Во-первых, катепсин S участвует в разрушении внеклеточного матрикса, который стабилизирует бляшку. В частности, катепсин S обладает выраженной эластинолитической активностью и может проявлять ее в нейтральной среде, что отличает катепсин S от всех остальных катепсинов. Во-вторых, катепсин S является основной протеазой, участвующей в процессинге антигена, в частности, расщеплении константной цепи в клетках, вырабатывающих антиген, что приводит к уменьшению вклада Т-клеток в хроническое воспаление атеросклеротической ткани. Усиленное воспаление приводит к последующему окислительному и протеолитическому поражению ткани с последующей дестабилизацией бляшки (Cheng et al. 2004; Driessen et al. 1999; Rudensky and Beers 2006).

Противовоспалительная и противоэластинолитическая способность ингибитора Cat S также делает его важной мишенью при хроническом обструктивном заболевании легких (Williams et al. 2009). Кроме того, вследствие его роли в разложении внеклеточного матрикса, ингибирование катепсина S приведет к образованию неоинтимы и ангиогенезу (Burns-Kurtis et al. 2004; Cheng et al. 2004; Shi et al. 2003; Wang et al. 2006). Поэтому ингибитор катепсина S может быть применим при различных заболеваниях.

Катепсин S также играет роль при ослаблении роста опухоли и инвазии опухолевых клеток, описанных в публикации Roberta E. Burden in Clin Cancer Res 2009; 15(19). Кроме того, у мышей с удаленными почками, лишенных катепсина S, наблюдается значительное уменьшение кальцификации артерий по сравнению с мышами дикого типа с удаленными почками. Это показывает, что ингибирование катепсина S может оказывать благоприятное воздействие на уменьшение частоты сердечно-сосудистых нарушений у пациентов с хроническим заболеванием почек (Elena Aikawa, Circulation, 2009, 1785-1794).

Катепсин L характеризуется более широким профилем экспрессии, чем катепсин S, и также имеются данных, которые свидетельствуют о роли катепсина L при атеросклерозе, например, у мышей с дефицитом LDLrec & Cat L уменьшается частота появления атеросклеротического фенотипа (Kitamoto et al. 2007). Кроме того, предполагали, что Cat L участвует в метаболическом синдроме, поскольку он регулирует липогенез и периферическую переносимость глюкозы. Сообщали, что при заболевании почек катепсин L регулирует функцию подоцитов путем протеолитического процессинга динамина и тем самым регулирует протеинурию (Sever et al. 2007).

Для катепсина L описаны воздействия в клетках, приводящие к ремоделированию ткани, разрушению внеклеточного матрикса, генерации активных нейропептидов и участие в выработке антигенов в эпителиальных клетках вилочковой железы (Funkelstein et al. 2008; Rudensky and Beers 2006).

В настоящем описании термин "алкил", по отдельности или в комбинации, означает обладающую линейной или разветвленной цепью алкильную группу, содержащую от 1 до 8 атомов углерода, предпочтительно обладающую линейной или разветвленной цепью алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, и особенно предпочтительно обладающую линейной или разветвленной цепью алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода. Примерами обладающих линейной или разветвленной цепью C₁-C₈-алкильных групп являются метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, изомерные пентилы, изомерные гексилы, изомерные гептилы и изомерные октилы, предпочтительно метил, этил, пропил, изопропил, изобутил и трет-бутил.

Термин "циклоалкил", по отдельности или в комбинации, означает циклоалкильное кольцо, содержащее от 3 до 8 атомов углерода и предпочтительно циклоалкильное кольцо, содержащее от 3 до 6 атомов углерода. Примерами С₃-С₈-циклоалкилов являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил. Предпочтительными циклоалкилами являются циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.

Термин "алкоксигруппа", по отдельности или в комбинации, означает группу формулы алкил-O-, в которой термин "алкил" обладает приведенными ранее значениями, такую как метоксигруппу, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изопропоксигруппу, н-бутоксигруппу, изобутоксигруппу, втор-бутоксигруппу и трет-бутоксигруппу, предпочтительно метоксигруппу, этоксигруппу, пропоксигруппу, изопропоксигруппу и трет-бутоксигруппу.

Термин "циклоалкилоксигруппа", по отдельности или в комбинации, означает группу формулы циклоалкил-O-, в которой термин "циклоалкил" обладает приведенным выше значением, таким как циклобутилоксигруппа, циклопентилоксигруппа или циклогексилоксигруппа.

Термин "фенилоксигруппа", по отдельности или в комбинации, означает группу фенил-O-.

Термин "оксигруппа", по отдельности или в комбинации, означает группу -O-.

Термин "галоген", по отдельности или в комбинации, означает фтор, хлор, бром или йод и предпочтительно фтор, хлор или бром.

Термины "галогеналкил", "галогенциклоалкил" и "галогеналкоксигруппа", по отдельности или в комбинации, означает алкильную группу, циклоалкильную группу и алкоксигруппу, замещенную по меньшей мере одним галогеном, предпочтительно замещенную 1-5 галогенами. Фторалкил является подгруппой галогеналкила. Предпочтительными галогеналкилами являются дифторметил, трифторметил, трифторэтил, трифторпропил, пентафторэтил и пентафторпропил. Фторциклоалкил является подгруппой галогенциклоалкила. Предпочтительным фторциклоалкилом является дифторциклопропил. Предпочтительными галогеналкилами являются дифторметил, трифторметил, трифторэтил, трифторпропил, пентафторэтил и пентафторпропил.

Термин "карбонил", по отдельности или в комбинации, означает группу -С(O)-.

Термин "карбоксигруппа", по отдельности или в комбинации, означает группу -СООН.

Термин "фармацевтически приемлемые соли" означает такие соли, которые сохраняют биологическую эффективность и характеристики свободных оснований или свободных кислот и которые не являются нежелательными в биологическом или другом отношении. Эти соли образуются с неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.п., предпочтительно хлористоводородная кислота, и органическими кислотами, такими как уксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, салициловая кислота, N-ацетилцистеин и т.п. Кроме того, эти соли можно получить путем добавления неорганического основания или органического основания к свободной кислоты. Соли, образованные из неорганического основания, включают, но не ограничиваются только ими, соли натрия, калия, лития, аммония, кальция, магния и т.п. Соли, образованные из органических оснований, включают, но не ограничиваются только ими, соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включая природные замещенные амины, циклические амины и основные ионообменные смолы, таких как изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин, этаноламин, лизин, аргинин, N-этилпиперидин, пиперидин, полииминные смолы и т.п. Соединение формулы (I) также могут содержаться в виде цвиттерионов. Особенно предпочтительными фармацевтически приемлемыми солями соединений формулы (I) являются гидрохлориды, формиаты, сульфаты, фосфаты и мезилаты, более предпочтительными гидрохлориды и формиаты.

Одним вариантом осуществления настоящего изобретения являются соединения формулы (I), в которой:

R¹ обозначает водород, алкил, галогеналкил, алкоксигруппу, алкоксиалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, алкилциклоалкил, галогеналкилциклоалкил, фенилциклоалкил, галогенциклоалкил, фенилгалогеналкил или R¹¹;

А обозначает -СН₂-, -СН₂СН₂-, карбонил, -С(O)O-, -SO₂- или отсутствует;

R² обозначает водород, алкил, галогеналкил, циклоалкил, фенил или фенилалкил;

или А, R¹ и R² вместе образуют -СН₂СН₂-, -CH₂CF₂CH₂-, -СН₂СН₂СН₂-, -СН₂СН₂СН₂СН₂- или -CH₂CH₂OCH₂-;

R³ обозначает алкил, гидроксиалкил, циклоалкил, фенил, фенилалкил или замещенный фенил, где замещенный фенил представляет собой фенил, содержащий от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей алкил, галогеналкил, гидроксиалкил, галогеналкилоксигруппу, галоген, пиразолил, имидазолил, бензимидазолил, 6-оксо-6Н-пиридазинил, алкил-6-оксо-6Н-пиридазинил, пиперазинил, N-алкилпиперазинил, пиперидинил, дифторпирролидинил, фенилимидазолил, оксопирролидинил, оксооксазолидинил, морфолинил, оксоморфолинил, оксопиридинил, 2-оксо-2Н-пиразинил, дифторпиперидинил, галогеналкилпиперидинил, пиперидинилалкоксигруппу и оксетанилоксигруппу;

R⁴ обозначает водород, алкил, галогеналкил, алкоксигруппу, алкоксиалкил, циклоалкил, циклоалкилоксигруппу, фенил, галогенфенил, фенилоксигруппу или галогенфенилоксигруппу;

R⁵ и R⁶ независимо выбраны из группы, включающей водород, алкил, циклоалкил, алкилоксигруппу, гидроксиалкил, галогеналкил, галогеналкилоксигруппу, фенил и фенилалкилоксигруппу;

или R⁵ и R⁶ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклоалкил, пирролидинил или пиперидинил; и

R¹¹ обозначает фенил, замещенный фенил, тетрагидропиранил, пиридинил, алкилпиридинил, галогеналкилпиридинил, оксетанил, пирролидинил, алкилпирролидинил, пиримидинил, галогеналкилпиримидинил, алкилпиперидинил, пиразолил или замещенный пиразолил, где замещенный фенил и замещенный пиразолил представляют собой фенил и пиразолил, содержащий от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей алкил, галоген, галогеналкил, алкоксигруппу, алкоксикарбонил, галогенфенил, галогенпиридинил, оксодигидропиридинил и нитрогруппу;

или их фармацевтически приемлемая соль.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R¹ обозначает водород, алкил, галогеналкил, алкоксигруппу, алкоксиалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, алкилциклоалкил, галогеналкилциклоалкил, фенилциклоалкил, галогенциклоалкил, фенилгалогеналкил или R¹¹.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R¹ обозначает водород, алкил, фторалкил, фенилфторалкил, алкоксигруппу, алкоксиметил, алкилциклопропил, дифторциклопропил, трифторметилциклопропил, фенилциклопропил, хлорфенилциклопропил, циклобутил, циклогексил, трифторметилциклогексил, трифторметилциклобутил или циклопентилоксигруппу.

Кроме того, в другом варианте осуществления R¹ обозначает водород, метил, этил, пропил, бутил, дифторметил, трифторметил, трифторэтил, пентафторэтил, трифторпропил, фенилтрифторэтил, метоксигруппу, пропилоксигруппу, бутилоксигруппу, метоксиметил, метилциклопропил, дифторциклопропил, трифторметилциклопропил, фенилциклопропил, хлорфенилциклопропил, циклобутил, циклогексил, трифторметилциклогексил, трифторметилциклобутил или циклопентилоксигруппу.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R¹ обозначает трет-бутил, трифторметилциклопропил, метилциклопропил или хлорфенилциклопропил.

Соединение формулы (I), в которой R¹ обозначает алкил, галогеналкилциклоалкил, алкилциклоалкил или галогенфенилциклоалкил, также является другим вариантом осуществления настоящего изобретения.

Соединение формулы (I), в которой R¹ обозначает алкил, фторалкилциклопропил, алкилциклопропил или хлорфенилциклопропил, является другим вариантом осуществления настоящего изобретения.

Кроме того, в предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения А обозначает -СН₂-, -CH₂CH₂-, карбонил или отсутствует.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения А обозначает карбонил.

Соединение формулы (I), в которой R² обозначает водород или алкил, является другим вариантом осуществления настоящего изобретения.

Соединение формулы (I), в которой R² обозначает водород, является предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения алкил в R² представляет собой бутил, предпочтительно изобутил.

Кроме того, в другом варианте осуществления настоящего изобретения А, R¹ и R² вместе образуют -СН₂СН₂-, -CH₂CF₂CH₂-, -СН₂СН₂СН₂-, -СН₂СН₂СН₂СН₂- или -CH₂CH₂OCH₂-. В этом случае соединение формулы (I), в которой А, R¹ и R² вместе образуют -CH₂CF₂CH₂-, является предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R³ обозначает алкил, гидроксиалкил, циклоалкил, фенил или замещенный фенил, где замещенный фенил представляет собой фенил, содержащий от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей алкил, галогеналкил, галогеналкоксигруппу, гидроксиалкил, галоген, пиразолил, имидазолил, бензимидазолил, 6-оксо-6Н-пиридазинил, алкил-6-оксо-6Н-пиридазинил, пиперазинил, N-алкилпиперазинил, пиперидинил, дифторпирролидинил, фенилимидазолил, оксопирролидинил, оксооксазолидинил, морфолинил, оксоморфолинил, оксопиридинил, 2-оксо-2Н-пиразинил, дифторпиперидинил, трифторметилпиперидинил, пиперидинилметоксигруппу и оксетанилоксигруппу.

Кроме того, в другом варианте осуществления R³ обозначает алкил, гидроксиалкил, циклоалкил, фенил или замещенный фенил, где замещенный фенил представляет собой фенил, содержащий от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей метил, трифторметил, трифторэтилоксигруппу, трифторметоксигруппу, гидроксиметил, фтор, бром, хлор, пиразолил, имидазолил, бензимидазолил, 6-оксо-6Н-пиридазинил, алкил-6-оксо-6Н-пиридазинил, пиперазинил, N-алкилпиперазинил, пиперидинил, дифторпирролидинил, фенилимидазолил, оксопирролидинил, оксооксазолидинил, морфолинил, оксоморфолинил, оксопиридинил, 2-оксо-2Н-пиразинил, дифторпиперидинил, трифторметилпиперидинил, пиперидинилметоксигруппу и оксетанилоксигруппу.

Соединение формулы (I), в которой R³ обозначает фенил, содержащий 1 или 2 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей хлор, трифторметил, трифторметоксигруппу, трифторэтилоксигруппу и пиразолил, является предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения.

Кроме того, соединение формулы (I), в которой R³ обозначает дихлорфенил, (хлор)(пиразолил)фенил, (хлор)(трифторэтокси)фенил, (хлор)(трифторпропокси)фенил, трифторметилфенил, (трифторэтокси)(трифторметил)фенил или хлорфенил, является другим предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения.

Соединение формулы (I), в которой R³ обозначает фенил, содержащий 1 или 2 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей галоген, галогеналкил, галогеналкоксигруппу и пиразолил, также является вариантом осуществления настоящего изобретения.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения R⁴ обозначает водород.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R⁵ обозначает водород, алкил, циклоалкил или фенил.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R⁵ обозначает водород, метил, циклопропил или фенил.

В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения R⁶ обозначает водород.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения R⁵ и R⁶ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклоалкил.

Кроме того, соединение формулы (I), в которой R⁵ и R⁶ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопропил, циклобутил, или циклогексил, является предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения.

Соединение формулы (I), в которой R⁵ и R⁶ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопропил, является другим вариантом осуществления настоящего изобретения.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения R¹¹ обозначает фенил, замещенный фенил, тетрагидропиранил, пиридинил, алкилпиридинил, алкилпиридинил, оксетанил, пирролидинил, алкилпирролидинил, пиримидинил, галогеналкилпиримидинил, алкилпиперидинил, пиразолил или замещенный пиразолил, где замещенный фенил и замещенный пиразолил представляют собой фенил и пиразолил, каждый из которых содержит от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галогеналкил, галоген, алкоксигруппу, алкоксикарбонил, галогеналкоксигруппу, галогеналкил, галогенфенил, галогенпиридинил, оксодигидропиридинил и нитрогруппу.

В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения R¹¹ обозначает фенил, замещенный фенил, тетрагидропиранил, пиридинил, метилпиримидинил, трифторметилпиридинил, оксетанил, пирролидинил, метилпирролидинил, пиримидинил, трифторметилпиримидинил, метилпиперидинил, пиразолил или замещенный пиразолил, где замещенный фенил и замещенный пиразолил представляют собой фенил и пиразолил, каждый из которых содержит от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей метил, фтор, метоксигруппу, метоксикарбонил, трифторметоксигруппу, трифторметил, хлорфенил, фторфенил, хлорпиридинил, оксодигидропиридинил и нитрогруппу.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R¹¹ обозначает фенил, фторфенил, хлорфенил, метоксифенил, метоксикарбонилфенил, трифторметилфенил, нитрофенил, тетрагидропиранил, пиридинил, метилпиримидинил, трифторметилпиридинил, оксетанил, пирролидинил, метилпирролидинил, пиримидинил, трифторметилпиримидинил, метилпиперидинил, пиразолил, метилфенилпиразолил, хлорпиридинилметилпиразолил, хлорфенилметилпиразолил, фторфенилметилпиразолил или оксодигидропиридинилметилпиразолил.

Приведенные ниже соединения формулы (I) являются предпочтительными вариантами осуществления настоящего изобретения:

цианометиламид (2S,4R)-4-бензолсульфонил-1-бензоилпирролидин-2-карбоновой кислоты;

цианометиламид (2S,4R)-4-бензолсульфонил-1-бензилпирролидин-2-карбоновой кислоты;

цианометиламид (2S,4R)-4-бензолсульфонил-1-циклогексилметилпирролидин-2-карбоновой кислоты;

цианометиламид (2S,4R)-4-бензолсульфонил-1-(2,2,2-трифтор-1-фенилэтил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

цианометиламид (2S,4R)-4-бензолсульфонил-1-циклогексанкарбонилпирролидин-2-карбоновой кислоты;

цианометиламид (2S,4R)-1-бензоил-4-(2-хлорбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-бензолсульфонил-1-бензоилпирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-бензолсульфонил-1-(тетрагидропиран-4-карбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

цианометиламид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-(2,2,2-трифтор-1-фенилэтил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-(4-фторбензоил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-циклогексанкарбонил-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-(4-фторбензоил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-1-(4-трифторметилциклогексанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амидгидрохлорид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-(2,2,3,3,3-пентафторпропил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-бензоил-4-(2-хлорбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-циклогексанкарбонилпирролидин-2-карбоновой кислоты;

этиловый эфир (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты;

циклопентиловый эфир (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты;

4-фторфениловый эфир (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-пиридин-4-илметилпирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-этилпирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-фенетилпирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-циклобутилпирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-циклогексилпирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-метиламид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-метилпирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-(2,2,2-трифторэтил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-(2,2-дифторэтил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

цианометиламид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-(4-фторбензоил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

цианометиламид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-циклогексанкарбонилпирролидин-2-карбоновой кислоты;

цианометиламид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-пропионилпирролидин-2-карбоновой кислоты;

цианометиламид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-(2-метоксиацетил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

цианометиламид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-оксетан-3-илпирролидин-2-карбоновой кислоты;

цианометиламид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-(тетрагидропиран-4-ил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

цианометиламид (2S,4R)-1-бензоил-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

цианометиламид (2S,4R)-1-(4-фторбензоил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

цианометиламид (2S,4R)-1-(4-метилбензоил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

цианометиламид (2S,4R)-1-циклогексанкарбонил-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

цианометиламид (2S,4R)-1-(тетрагидропиран-4-карбонил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

цианометиламид (2S,4R)-1-(пиридин-4-карбонил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

цианометиламид (2S,4R)-1-(1-метилпиперидин-4-карбонил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

циклопентиловый эфир (2S,4R)-2-(цианометилкарбамоил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-(2,2,3,3,3-пентафторпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-(3,3,3-трифтор-2-метилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-(3,3,3-трифторпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

цианометиламид 6-бензолсульфонил-2,2-дифтортетрагидропирролизин-7а-карбоновой кислоты;

цианометиламид 1-бензолсульфонил-6,6-дифтортетрагидропирролизин-7а-карбоновой кислоты;

цианометиламид 1-бензолсульфонил-6,6-дифтортетрагидропирролизин-7а-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-ацетил-4-(2-хлорбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

метиловый эфир (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты;

изопропиловый эфир (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-(2,2,2-трифторацетил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

трет-бутиловый эфир (2S,4R)-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-4-(2,4-диметилбензолсульфонил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2,4-диметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

трет-бутиловый эфир (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-2-[(цианофенилметил)-карбамоил]-пирролидин-1-карбоновой кислоты;

трет-бутиловый эфир (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-2-[(цианометилфенилметил)-карбамоил]-пирролидин-1-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-бензил-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-пиридин-4-илметил-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

трет-бутиловый эфир (2S,4R)-4-(4-хлор-2-метилбензолсульфонил)-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(4-хлор-2-метилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(цианофенилметил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(цианометилфенилметил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-ацетил-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-(2,2,2-трифторацетил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-метилпирролидин-2-карбоновой кислоты;

трет-бутиловый эфир (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-2-[(цианодиметилметил)-карбамоил]-пирролидин-1-карбоновой кислоты;

трет-бутиловый эфир (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-2-(1-цианоциклобутилкарбамоил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты;

трет-бутиловый эфир (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-2-(1-цианоциклогексилкарбамоил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклогексил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(цианодиметилметил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклобутил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

трет-бутиловый эфир (2S,4R)-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-4-(2,3-дихлорбензолсульфонил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2,3-дихлорбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-((S)-1-метилпирролидин-2-карбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-пропионил-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-(1-метилпиперидин-4-карбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-(2-метоксиэтил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-этилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

трет-бутиловый эфир (2S,4R)-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-4-(2,4-дихлорбензолсульфонил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2,4-дихлорбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

трет-бутиловый эфир (2S,4R)-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-4-(2,6-дихлорбензолсульфонил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2,6-дихлорбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

трет-бутиловый эфир (2S,4R)-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-4-(2-гидроксиметилбензолсульфонил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-гидроксиметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

метиловый эфир 4-[(2S,4R)-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-1-карбонил]-бензойной кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-фенил-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

трет-бутиловый эфир (2S,4R)-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-4-(2-трифторметоксибензолсульфонил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты;

трет-бутиловый эфир (2S,4R)-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-4-(2,4-дифторбензолсул