3-феноксиметилпирролидиновые соединения

3-феноксиметилпирролидиновые соединения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к 3-феноксиметилпирролидиновым соединениям, обладающим активностью в качестве ингибиторов обратного захвата серотонина (5-HT) и норэпинефрина (NE). Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения, способам и промежуточным соединениям с получением таких соединений и способам применения таких соединений для лечения болевого расстройства, такого как нейропатическая боль и другие заболевания.

Предшествующий уровень техники

Боль представляет собой неприятное сенсорное и эмоциональное состояние, связанное с действительным или возможным повреждением ткани, или описывается с точки зрения такого повреждения (International Association for the Study of Pain, Pain Terminology (Международная Ассоциация Исследования Боли, Терминологии Боли)). Хроническая боль сохраняется после острой боли или по истечении ожидаемого времени заживления травмы (American Pain Society. "Pain Control in the Primary Care Setting." 2006:15). Нейропатическая боль представляет собой боль, инициированную или вызванную первичным повреждением или дисфункцией нервной системы. Периферическая нейропатическая боль возникает, когда повреждение или дисфункция поражает периферическую нервную систему, а центральная нейропатическая боль, когда повреждение или дисфункция поражает центральную нервную систему (IASP).

В настоящее время используются несколько типов терапевтических средств для лечения нейропатической боли, включая, например, трициклические антидепрессанты (TCA), ингибиторы обратного захвата серотонина и норэпинефрина (SNRI), лиганды кальциевых каналов (например, габапентин и прегабалин), местный лидокаин и опиоидные агонисты (например, морфин, оксикодон, метадон, леворфанол и трамадол). Однако нейропатическую боль может быть очень трудно лечить при достижении в лучшем случае частичного облегчения боли не более чем у 40-60% пациентов (R. H. Dworkin et al. (2007) Pain 132:237-251 at 247). Кроме того, все терапевтические средства, применяемые в настоящее время для лечения нейропатической боли, вызывают различные побочные эффекты (например, тошноту, седативный эффект, головокружение и сонливость), которые могут ограничить их эффективность у некоторых пациентов (Dworkin et al. supra, at 241).

SNRI, такие как дулоксетин и венлафаксин, часто применяются в качестве терапии первой линии для лечения нейропатической боли. Эти средства ингибируют обратный захват и серотонина (5-гидрокситриамина, 5-HT), и норэпинефрина (NE) путем связывания с транспортерами серотонина и норэпинефрина (соответственно SERT и NET). Однако и дулоксетин, и венлафаксин имеют более высокую аффинность к SERT относительно NET (Vaishnavi et al. (2004) Biol. Psychiatry 55(3):320-322).

Преклинические исследования свидетельствуют о том, что ингибирование и SERT, и NET может быть необходимо для максимально эффективного лечения нейропатической и других состояний, вызывающих хроническую боль (Jones et al. (2006) Neuropharmacology 51(7-8): 1172-1180; Vickers et al. (2008) Bioorg. Med. Chem. Lett. 18:3230-3235; Fishbain et al. (2000) Pain Med. 1(4):310-316; и Mochizucki (2004) Human Psychopharmacology 19:S15-S19). Однако сообщалось, что в клинических исследованиях ингибирование SERT было связано с тошнотой и другими побочными эффектами (Greist et al. (2004) Clin. Ther. 26(9): 1446-1455). Таким образом, ожидается, что терапевтические средства, имеющие более сбалансированную аффинность к SERT и NET или несколько более высокую аффинность к NET, особенно полезны для лечения хронической боли, в то же время вызывая меньше побочных эффектов, таких как тошнота.

Таким образом, существует потребность в новых соединениях, которые могут применяться для лечения хронической боли, такой как нейропатическая боль. В частности, существует потребность в новых соединениях, которые могут применяться для лечения хронической боли и которые вызывают меньше побочных эффектов, таких как тошнота. Существует также потребность в новых соединениях двойного действия, которые с высокой аффинностью ингибируют и SERT, и NET (например, pIC₅₀ ≥8,0 или K_i ≤10 нМ) и сбалансированным ингибированием (например, отношение связывания SERT/NET K_i от 0,1 до 100).

Краткое изложение сущности изобретения

Настоящее изобретение относится к новым соединениям, которые, как было обнаружено, обладают активностью ингибирования обратного захвата серотонина и активностью ингибирования обратного захвата норэпинефрина. Соответственно, ожидается, что соединения по изобретению могут применяться и иметь преимущества в качестве терапевтических средств для тех заболеваний и расстройств, которые можно лечить ингибированием транспортеров серотонина и/или норэпинефрина, таких как нейропатическая боль. Один аспект изобретения относится к соединению формулы I:

где

R¹ выбран из -C_2-6алкила, -C_3-8диклоалкила, необязательно замещенного 1 или 2 атомами фтора, -C_2-6алкенила и -С_2-6алкинила;

R²-R⁶ независимо выбраны из водорода, галогена, -C_1-6алкила, -CF₃, -O-C_1-6алкила, -CN, -С(О)-C_1-6алкила, -S-C_1-6алкила, -С_3-8циклоалкила и -NO₂; или R⁴ и R⁵ взяты вместе с образованием -СН=СН-СН=СН-; или R⁵ и R⁶ взяты вместе с образованием -СН-СН=СН-СН-;

при условии, что когда R¹ представляет этил, R² представляет фтор-, R⁴ представляет хлор-, R⁵ представляет водород, и R⁶ представляет водород, то R³ не представляет фтор- или хлор-;

или его фармацевтически приемлемой соли.

Другой аспект изобретения относится к соединениям формулы I, имеющим конфигурацию, выбранную из:

или обогащенным стереоизомерной формой, имеющей такую конфигурацию.

Еще один аспект изобретения относится к фармацевтическим композициям, содержащим фармацевтически приемлемый носитель и соединение по изобретению. В таких композициях возможно содержание других активных средств, таких как средства против болезни Альцгеймера, противосудорожные средства, антидепрессанты и средства против болезни Паркинсона, двойные ингибиторы обратного захвата серотонина-норэпинефрина, нестероидные противовоспалительные средства, ингибиторы обратного захвата норэпинефрина, опиоидные агонисты, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, блокаторы кальциевых каналов, симпатолитики и их комбинации. Соответственно, в еще одном аспекте изобретения, фармацевтическая композиция содержит соединение по изобретению, второе активное средство и фармацевтически приемлемый носитель. Другой аспект изобретения относится к комбинации активных средств, содержащей соединение по изобретению и второе активное средство. Соединение по изобретению может включаться в состав вместе или отдельно от дополнительного агента (агентов). При включении в состав отдельно, фармацевтически приемлемый носитель может быть включен с дополнительным агентом (агентами). Таким образом, еще один аспект изобретения относится к комбинации фармацевтических соединений, причем комбинация включает первую фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль и первый фармацевтически приемлемый носитель; и вторую фармацевтическую композицию, содержащую второе активное средство и второй фармацевтически приемлемый носитель. Изобретение также относится к набору, содержащему такие фармацевтические композиции, например, где первая и вторая фармацевтические композиции представляют собой отдельные фармацевтические композиции.

Соединения по изобретению обладают активностью ингибирования обратного захвата серотонина и активностью ингибирования обратного захвата норэпинефрина, и поэтому ожидается, что их можно применять в качестве терапевтических средств для лечения пациентов, страдающих заболеванием или расстройством, которое лечится ингибированием транспортеров серотонина и/или норэпинефрина. Таким образом, один аспект изобретения относится к способу лечения: болевого расстройства, такого как нейропатическая боль; депрессивного расстройства, такого как большая депрессия; аффективного расстройства, такого как тревожное расстройство; гиперактивного расстройства с дефицитом внимания; когнитивного расстройства, такого как деменция; стрессового недержания мочи; ожирения или вазомоторных симптомов, связанных с менопаузой, включающему введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения по изобретению.

Еще один аспект изобретения относится к способу ингибирования обратного захвата серотонина у млекопитающего, включающему введение млекопитающему ингибирующего транспортер серотонина количества соединения по изобретению. Еще один аспект изобретения относится к способу ингибирования обратного захвата норэпинефрина у млекопитающего, включающему введение млекопитающему ингибирующего транспортер норэпинефрина количества соединения по изобретению. И другой аспект изобретения относится к способу ингибирования обратного захвата серотонина и обратного захвата норэпинефрина у млекопитающего, включающему введение млекопитающему ингибирующее транспортер серотонина и транспортер норэпинефрина количество соединения по изобретению.

Поскольку соединения по изобретению обладают активностью ингибирования обратного захвата серотонина и активностью ингибирования обратного захвата норэпинефрина, то такие соединения могут также применяться в качестве инструментов исследования. Соответственно, один аспект изобретения относится к способу применения соединения по изобретению в качестве инструмента исследования, включающему проведение биологического анализа с использованием соединения по изобретению. Соединения по изобретению могут также применяться для оценки новых химических соединений. Таким образом, другой аспект изобретения относится к способу оценки тестируемого соединения в биологическом анализе, включающему: (a) проведение биологического анализа тестируемого соединения с получением первой величины анализа; (b) проведение биологического анализа соединением по изобретению с получением второй величины анализа, где стадия (a) проводится до, после или одновременно со стадией (b); и (c) сравнение первой величины анализа, полученной на стадии (a), со второй величиной анализа, полученной на стадии (b). Иллюстративные биологические анализы включают анализ обратного захвата серотонина и анализ обратного захвата норэпинефрина. Еще один аспект изобретения относится к способу изучения биологической системы или образца, содержащему транспортеры серотонина, транспортеры норэпинефрина или оба транспортера, причем способ включает: (a) контактирование биологической системы или образца с соединением по изобретению и (b) определение эффектов, вызванных соединением, на биологическую систему или образец.

Изобретение также относится к способам и промежуточным соединениям, применяемым с получением соединений по изобретению. Соответственно, один аспект изобретения относится к способу получения соединений формулы I, включающему снятие защиты с соединения формулы XI:

или его соли, где P представляет аминозащитную группу, с получением соединений формулы I, где R¹ и R^2-6 имеют значение, как определено в формуле I. В других аспектах, изобретение относится к новым промежуточным соединениям, используемым в таких способах.

Еще один аспект изобретения относится к применению соединения по изобретению с получением лекарственного средства, в частности с получением лекарственного средства, применяемого для лечения связанных с болью расстройств, депрессивных расстройств, аффективных расстройств, гиперактивного расстройства с дефицитом внимания, когнитивных расстройств, стрессового недержания мочи, ожирения, для ингибирования обратного захвата серотонина у млекопитающего или для ингибирования обратного захвата норэпинефрина у млекопитающего. Еще один аспект изобретения относится к применению соединения по изобретению в качестве инструмента исследования. Другие аспекты и варианты осуществления изобретения раскрыты в настоящем описании.

Детальное описание изобретения

В одном аспекте, настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы I:

или их фармацевтически приемлемой соли.

Используемый в настоящем описании термин «соединение по изобретению» включает все соединения, охватываемые формулой I, такие как представители соединений, воплощенных в формулах Ia-Id, II-IV, и все другие подтипы таких формул. Кроме того, когда соединения по изобретению содержат основную или кислотную группу (например, амино или карбоксильную группы), соединение может существовать в виде свободного основания, свободной кислоты или в различных солевых формах. Все такие солевые формы включены в объем изобретения. Соответственно, специалистам в данной области должно быть понятно, что, пока нет иных указаний, ссылка в настоящем изобретении на соединение, например ссылка на «соединение по изобретению» или «соединение формулы I», включает соединение формулы I, а также фармацевтически приемлемые соли этого соединения. Кроме того, сольваты соединений формулы I включены в объем настоящего изобретения.

Соединения формулы I содержат, по меньшей мере, два хиральных центра, и поэтому данные соединения могут быть получены и использованы в различных стереоизомерных формах. Соответственно, пока нет иных указаний, изобретение также относится к рацемическим смесям, чистым стереоизомерам (например, энантиомерам и диастереоизомерам), обогащенным стереоизомерами смесям и тому подобным. Когда химическая структура изображена в настоящем описании без какой-либо стереохимической характеристики, то понятно, что все возможные стереоизомеры охватываются такой структурой. Так, например, предполагается, что термины «соединение формулы I», «соединения формулы II» и т.д. включают все возможные стереоизомеры соединения. Аналогичным образом, когда в настоящем описании показан и назван конкретный стереоизомер, то специалистам в данной области должно быть понятно, что, пока нет иных указаний, небольшие количества других стереоизомеров могут присутствовать в композициях по изобретению, при условии, что возможность использования композиции в целом не исключается присутствием таких других изомеров. Отдельные энантиомеры могут быть получены многочисленными способами, которые хорошо известны в данной области, включая хиральную хроматографию с использованием подходящей хиральной стационарной фазы или носителя или химическое превращение их в диастереоизомеры, разделение диастереоизомеров обычными средствами, такими как хроматография или перекристаллизация, последующую регенерацию исходных энантиомеров. Кроме того, при целесообразности, пока нет иных определений, все цис-транс или E/Z изомеры (геометрические изомеры), таутомерные формы и топоизомерные формы соединений по изобретению включены в объем изобретения.

Конкретнее, соединения формулы I содержат, по меньшей мере, два хиральных центра, указанных символами * и ** в следующей формуле:

В одном стереоизомере оба атома углерода, идентифицированные символами * и **, имеют конфигурацию (R). Данный вариант осуществления изобретения показан в формуле Ia:

В данном варианте осуществления, соединения имеют (R,R) конфигурацию у атомов углерода * и ** или обогащены стереоизомерной формой, имеющей (R,R) конфигурацию у данных атомов углерода.

В другом стереоизомере оба атома углерода, идентифицированные символами * и **, имеют (S) конфигурацию. Данный вариант осуществления изобретения показан в формуле Ib:

В данном варианте осуществления, соединения имеют (S,S) конфигурацию у атомов углерода * и ** или обогащены стереоизомерной формой, имеющей (S,S) конфигурацию у этих атомов углерода.

Еще в одном варианте осуществления, атом углерода, идентифицированный символом *, имеет (S) конфигурацию, а атом углерода, идентифицированный символом **, имеет (R) конфигурацию. Данный вариант осуществления изобретения показан в формуле Ic:

В данном варианте осуществления, соединения имеют (S,R) конфигурацию у атомов углерода * и ** или обогащены стереоизомерной формой, имеющей (S,R) конфигурацию у этих атомов углерода.

В еще одном стереоизомере атом углерода, идентифицированный символом *, имеет (R) конфигурацию, а атом углерода, идентифицированный символом **, имеет (S) конфигурацию. Данный вариант осуществления изобретения показан в формуле Id:

В данном варианте осуществления, соединения имеют (R,S) конфигурацию у атомов углерода * и ** или обогащены стереоизомерной формой, имеющей (R,S) конфигурацию у этих атомов углерода.

Соединения формулы Ia и Ib являются энантиомерами, и поэтому, в отдельных аспектах, данное изобретение относится к каждому отдельному энантиомеру (т.е. Ia или Ib), рацемической смеси Ia и Ib или обогащенной энантиомером смеси Ia и Ib, содержащей преимущественно Ia или преимущественно Ib. Аналогичным образом, соединения формулы Ic и Id являются энантиомерами, и поэтому, в отдельных аспектах, данное изобретение относится к каждому отдельному энантиомеру (т.е. Ic или Id), рацемической смеси Ic и Id или обогащенной энантиомером смеси Ic и Id, содержащей преимущественно Ic или преимущественно Id.

В одном варианте осуществления изобретения, соединение формулы I представляет собой 3-[l-(4-хлорфенокси)-2-метилпропил]пирролидин или его стереоизомер. В другом варианте осуществления изобретения, соединение формулы I представляет собой 3-[l-(4-хлорфенокси)-2-метилпропил]пирролидин, имеющий конфигурацию, выбранную из:

или обогащено стереоизомерной формой, имеющей такую конфигурацию. Например, в одном варианте осуществления, соединение формулы I представляет собой (R)-3-[(R)-1-(4-хлорфенокси)-2-метилпропил]пирролидин или обогащено стереоизомерной формой, имеющей такую конфигурацию. В другом варианте осуществления, соединение формулы I представляет собой (S)-3-[(S)-1-(4-хлорфенокси)-2-метилпропил]пирролидин или обогащено стереоизомерной формой, имеющей такую конфигурацию. В еще одном варианте осуществления, соединение формулы I представляет собой (S)-3-[(R)-1-(4-хлорфенокси)-2-метилпропил]пирролидин или обогащено стереоизомерной формой, имеющей такую конфигурацию. В еще одном варианте осуществления, соединение формулы I представляет собой (R)-3-[(S)-1-(4-хлорфенокси)-2-метилпропил]пирролидин или обогащено стереоизомерной формой, имеющей такую конфигурацию.

В некоторых вариантах осуществления, для оптимизации терапевтической активности соединений по изобретению, например для лечения нейропатической боли, может быть желательно, чтобы атомы углерода, идентифицированные символами * и **, имели конкретную (R,R), (S,S), (S,R) или (R,S) конфигурацию или были обогащены стереоизомерной формой, имеющей такую конфигурацию. Например, в одном варианте осуществления, соединения по изобретению имеют (S,R) конфигурацию формулы Ic или обогащены стереоизомерной формой, имеющей (S,R) конфигурацию, а в другом варианте осуществления, соединения по изобретению имеют (R,S) конфигурацию формулы Id или обогащены стереоизомерной формой, имеющей (R,S) конфигурацию. В другом варианте осуществления, соединения по изобретению присутствуют в рацемической смеси, например, в виде смеси энантиомеров формулы Ia и Ib или в виде смеси энантиомеров формулы Ic и Id.

Настоящее изобретение также включает изотопически меченые соединения формулы I, т.е. соединения формулы I, где один или более атомов были заменены или обогащены атомами, имеющими такое же атомное число, но атомную массу, отличную от атомной массы, которая преобладает в природе. Примеры изотопов, которые могут быть включены в соединение формулы I, включают без ограничения ²H, ³H, ¹¹C, ¹³C, ¹⁴C, ¹³N, ¹⁵N, ¹⁵O, ¹⁷O, ¹⁸О, ³⁵S, ³⁶Cl и ¹⁸F. Особый интерес представляют соединения формулы I, обогащенные тритием или углеродом-14, которые могут использоваться, например, в исследованиях тканевого распределения; соединения формулы I, обогащенные дейтерием, особенно в участке метаболизма, приводя, например, к получению соединений, имеющих большую метаболическую устойчивость; и соединения формулы I, обогащенные излучающим позитроны изотопом, таким как ¹¹C, ¹⁸F, ¹⁵O и ¹³N, которые могут использоваться, например, в исследованиях с использованием позитронно-эмиссионной томографии (PET).

Было обнаружено, что соединения по изобретению обладают активностью ингибирования обратного захвата серотонина и активностью ингибирования обратного захвата норэпинефрина. Среди других свойств, ожидается, что такие соединения могут применяться в качестве терапевтических средств для лечения хронической боли, такой как нейропатическая боль. Путем комбинирования двойной активности в одном соединении может быть достигнута двойная терапия, т.е. активность ингибирования обратного захвата серотонина и активность ингибирования обратного захвата норэпинефрина при использовании одного активного компонента. Поскольку фармацевтические композиции, содержащие один активный компонент, обычно легче составлять, чем композиции, содержащие два активных компонента, то такие однокомпонентные композиции обеспечивают значительное преимущество перед композициями, содержащими два активных компонента.

Многие комбинированные ингибиторы обратного захвата серотонина и норэпинефрина (SNRI) более избирательны в отношении SERT, чем NET. Например, милнаципран, дулоксетин и венлафаксин проявляют селективность (измеренную в виде pK_i), соответственно в 2,5, 10 и 100 раз выше в отношении SERT, по сравнению с NET. Однако некоторые менее избирательны, такие как бицифадин, который имеет pK_i при SERT 7,0 и pK_i при NET 6,7. Поскольку может быть желательным избегание селективных соединений, в одном варианте осуществления изобретения соединения имеют более сбалансированную SERT и NET активность.

Номенклатура, использованная в настоящем описании для названия соединений по изобретению, иллюстрируется в разделе «Примеры» настоящего описания. Данная номенклатура была получена с использованием коммерчески доступного программного обеспечения AutoNom (MDL, San Leandro, California). Соединения формулы I имеют 3-феноксиметилпирролидиновое ядро. Таким образом, соединения формулы I, где R¹ представляет -C_2-6алкил, были названы 3-(l-феноксиалкил)пирролидинами и т.д.

Репрезентативные варианты осуществления

Следующие заместители и величины предназначены для предоставления репрезентативных примеров различных аспектов и вариантов осуществления изобретения. Данные репрезентативные величины предназначены для дальнейшего определения и иллюстрации таких аспектов и вариантов осуществления и не предназначены для исключения других вариантов осуществления или для ограничения объема изобретения. В этом отношении, пока нет определенного указания, представление, что конкретная величина или заместитель являются предпочтительными, ни коим образом не предназначено для исключения других величин или заместителей из изобретения.

В одном аспекте, данное изобретение относится к соединениям формулы I:

где R¹ представляет -C_2-6алкил, -C_3-8циклоалкил, необязательно замещенный 1 или 2 атомами фтора, -С_2-6алкенил или -С_2-6алкинил. В одном варианте осуществления, R¹ представляет -С_2-6алкил, примеры которого включают этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил и 3-пентил. В другом варианте осуществления, R¹ представляет -С_{3- 8}циклоалкил, примеры которого включают циклопропил, циклопентил и циклогексил. В другом варианте осуществления -С_3-8циклоалкил замещен 1 или 2 атомами фтора, примеры которого включают 4,4-дифторциклогексил. В другом варианте осуществления, R¹ представляет -С_2-6алкенил, примеры которого включают бут-3-енил. В другом варианте осуществления, R¹ представляет -С_2-6алкинил, примеры которого включают этил и проп-2-инил.

R²-R⁶ независимо выбраны из водорода, галогена, -С_1-6алкила, -CF₃, -O-C_1-6алкила, -CN, -С(О)-С_1-6алкила, -S-C_1-6алкила, -С_3-8циклоалкила и -NO₂; или R⁴ и R⁵ взяты вместе с образованием CH=CH-CH=CH-; или R⁵ и R⁶ взяты вместе с образованием -CH-CH=CH-CH-.

Однако следует отметить, что когда R¹ представляет этил, R² представляет фтор-, R⁴ представляет хлор-, R⁵ представляет водород, и R⁶ представляет водород, то R³ не представляет фтор- или хлор-.

В одном варианте осуществления, когда R¹ представляет этил, R² представляет хлор-, R⁴ представляет хлор-, R⁵ представляет водород, и R⁶ представляет водород, то R³ не представляет водород.

В некоторых вариантах осуществления, одно или более положений арильного кольца замещены не водородом. Например, один такой вариант осуществления может быть описан указанием, что «R⁵ представляет неводородную группу». Это, как понятно, означает, что R⁵ может представлять любую из неводородных групп, определенных в формуле I, т.е., галоген, -C_1-6алкил, -CF₃, -O-C_1-6алкил, -CN, -C(O)-C_1-6алкил, -S-C_1-6алкил, -CF₃, -C_3-8циклоалкил и -NO₂; или R⁵ взят вместе с R⁴ с образованием -CH=CH-CH=CH-, или взят вместе с R⁶ с образованием -CH-CH=CH-CH-. В одном варианте осуществления, по меньшей мере, одна из групп R²-R⁶ представляет неводородную группу. В другом варианте осуществления, по меньшей мере, две из групп R²-R⁶ представляют неводородные группы. В еще одном варианте осуществления, по меньшей мере, три из групп R²-R⁶ представляют неводородные группы. В одном варианте осуществления, по меньшей мере, четыре из групп R²-R⁶ представляют неводородные группы, и в еще одном варианте осуществления, все из групп R²-R⁶ представляют неводородные группы.

Иллюстративные галогенные группы включают фтор-, хлор-, бром- и йод-. Иллюстративные -C_1-6алкильные группы включают -CH₃ («Me»), -CH₂CH₃ («Et») и -CH(CH₃)₂. Иллюстративные -O-C_1-6алкильные группы включают -OCH₃ («OMe»), -O-CH₂CH₃ и -OCH(CH₃)₂. Иллюстративные -C(O)-C_1-6алкильные группы включают -C(O)CH₃ и -C(O)CH₂CH₃. Иллюстративные -S-C_1-6алкильные группы включают -SCH₃. Иллюстративные -C_3-8циклоалкильные группы включают циклогексил.

В одном варианте осуществления, R¹ представляет -C_2-6алкил, который изображен в виде формулы II:

где R²-R⁶ имеют значения, определенные в формуле I. В другом конкретном варианте осуществления, R¹ представляет -C_3-6алкил. В другом варианте осуществления, R¹ представляет -C_3-8циклоалкил, необязательно замещенный 1 или 2 атомами фтора, который изображен в виде формулы III:

где R²-R⁶ имеют значения, определенные в формуле I. В еще одном варианте осуществления, R¹ представляет -C_2-6алкенил, который изображен в виде формулы IV:

где R²-R⁶ имеют значения, определенные в формуле I. В еще одном варианте осуществления, R¹ представляет -C_2-6алкинил, который изображен в виде формулы V:

где R²-R⁶ имеют значения, определенные в формуле I.

В одном конкретном варианте осуществления, R² и R³ представляют неводородные группы, тогда как R⁴, R⁵ и R⁶ представляют водород, что изображено в виде формулы VI:

где R¹ является таким, как определено для формулы I.

В одном конкретном варианте осуществления, R² и R⁴ представляют неводородные группы, тогда как R³, R⁵ и R⁶ представляют водород, что изображено в виде формулы VII:

где R¹ является таким, как определено для формулы I.

В одном конкретном варианте осуществления, R³ и R⁴ представляют неводородные группы, тогда как R², R⁵ и R⁶ представляют водород, что изображено в виде формулы VIII:

где R¹ является таким, как определено для формулы I.

В одном конкретном варианте осуществления, R², R³ и R⁴ представляют неводородные группы, тогда как R⁵ и R⁶ представляют водород, что изображено в виде формулы IX:

где R¹ является таким, как определено для формулы I.

В одном конкретном варианте осуществления, R², R⁴ и R⁶ представляют неводородные группы, тогда как R⁵ и R⁶ представляют водород, что изображено в виде формулы X:

где R¹ является таким, как определено для формулы I.

В одном варианте осуществления, R² представляет водород, галоген, -C_1-6алкил, -CF₃, -O-C_1-6алкил, -C(O)-C_1-6алкил, -S-C_1-6алкил, -C_3-8циклоалкил или -NO₂; в другом аспекте, данный вариант осуществления имеет формулы II-X. В другом варианте осуществления, R² представляет водород, фтор-, хлор-, -CH₃,-CH₂CH₃, -CF₃, -O-CH₃, -O-CH₂CH₃, -C(O)-CH₃, -S-CH₃, циклогексил или -NO₂; в другом аспекте, данный вариант осуществления имеет формулы II-X.

В одном варианте осуществления, R³ представляет водород, галоген, -C_1-6алкил, -CF₃, -O-C_1-6алкил или -S-C_1-6алкил; в другом аспекте, данный вариант осуществления имеет формулы II-X. В другом варианте осуществления, R³ представляет водород, фтор-, хлор-, -CH₃, -CF₃, -O-CH₃ или -S-CH₃; в другом аспекте, данный вариант осуществления имеет формулы II-X.

В одном варианте осуществления, R⁴ представляет водород, галоген, -C_1-6алкил, -CF₃ или -O-C_1-6алкил; в другом аспекте, данный вариант осуществления имеет формулы II-X. В другом варианте осуществления, R⁴ представляет водород, фтор-, хлор-, -CH₃, -CF₃ или -O-CH₃; в другом аспекте, данный вариант осуществления имеет формулы II-X.

В одном варианте осуществления, R⁵ представляет водород, галоген, -C_1-6алкил или -O-С_1-6алкил; в другом аспекте, данный вариант осуществления имеет формулы II-X. В другом варианте осуществления, R⁵ представляет водород, фтор-, хлор-, -СН₃ или -O-СН₃; в другом аспекте, данный вариант осуществления имеет формулы II-X.

В одном варианте осуществления, R₆ представляет водород, галоген, -C_1-6алкил; в другом аспекте, данный вариант осуществления имеет формулы II-X. В другом варианте осуществления, R₆ представляет водород, фтор-, хлор- или -СН₃; в другом аспекте, данный вариант осуществления имеет формулы II-X.

В еще одном варианте осуществления, R₄ и R₅ взяты вместе с образованием -СН=СН-СН=СН- или R₅ и R₆ взяты вместе с образованием -СН-СН=СН-СН-, что изображено в виде формулы XIa и XIb, соответственно:

и

где R¹ является таким, как определено для формулы I.

Кроме того, конкретные соединения формулы I, которые представляют интерес, включают те, которые представлены ниже в разделе «Примеры», а также их фармацевтически приемлемые соли.

Определения

При описании соединений, композиций, способов и процессов по изобретению, пока нет других указаний, следующие термины имеют следующие значения. Кроме того, пока контекст применения ясно диктует иное, используемые в настоящем описании формы единственного числа включают соответствующие формы множественного числа. Термины «содержащие», «включающие» и «имеющие» предназначены для обозначения включения и значат, что могут быть дополнительные элементы, отличные от перечисленных элементов.

Термин «фармацевтически приемлемый» относится к материалу, который не является биологически или иным образом неприемлемым при использовании в изобретении. Например, термин «фармацевтически приемлемый носитель» относится к материалу, который может быть включен в композицию и введен пациенту, не вызывая неприемлемых биологических эффектов или взаимодействия неприемлемым образом с другими компонентами композиции. Такие фармацевтически приемлемые материалы обычно соответствуют требуемым стандартам токсикологического и производственного тестирования и включают те материалы, которые идентифицируются в качестве подходящих неактивных ингредиентов Администрацией Пищевых Продуктов и Лекарственных Средств США.

Термин «фармацевтически приемлемая соль» означает соль, полученную из основания или кислоты, которая приемлема для введению пациенту, такому как млекопитающее (например, соль, имеющая приемлемую безопасность для млекопитающих при данной схеме дозировки). Однако понятно, что не требуется, чтобы соли, охватываемые изобретением, представляли собой фармацевтически приемлемые соли, такие как соли промежуточных соединений, которые не предназначены для введения пациенту. Фармацевтически приемлемые соли могут быть получены из фармацевтически приемлемых неорганических или органических оснований и из фармацевтически приемлемых неорганических или органических кислот. Кроме того, когда соединение формулы I содержит и основную группу, такую как амин, и кислотную группу, такую как карбоновая кислота, могут образовываться цвиттерионы, и они включены в используемый в настоящем описании термин «соль». Соли, полученные из фармацевтически приемлемых неорганических оснований, включают соли аммония, кальция, меди, трехвалентного железа, двухвалентного железа, лития, магния, трехвалентного марганца, двухвалентного марганца, калия, натрия и цинка и тому подобные. Соли, полученные из фармацевтически приемлемых органических оснований, включают соли первичных, вторичных и третичных аминов, включая замещенные амины, циклические амины, природные амины и тому подобные, такие как аргинин, бетаин, кофеин, холин, N,N'-дибензилэтилендиамин, диэтиламин, 2-диэтиламиноэтанол, 2-диметиламиноэтанол, этаноламин, этилендиамин, N-этилморфолин, N-этилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, гидрабамин, изопропиламин, лизин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперадин, полиаминовые смолы, прокаин, пурины, теобромин, триэтиламин, триметиламин, трипропиламин, трометамин и тому подобные. Соли, полученные из фармацевтически приемлемых неорганических кислот, включают соли борной, карбоновой, галогенводородной (бромистоводородной, хлористоводородной, фтористоводородной или йодистоводородной), азотной, фосфорной, сульфамовой и серной кислот. Соли, полученные из фармацевтически приемлемых органических кислот, включают соли алифатических гидроксикислот (например, лимонной, глюконовой, гликолевой, молочной, лактобионовой, яблочной и винной кислоты), алифатических монокарбоновых кислот (например, уксусной, масляной, муравьиной, пропионовой и трифторуксусной кислоты), аминокислот (например, аспарагиновой и глутаминовой кислоты), ароматических карбоновых кислот (например, бензойной, п-хлорбензойной, дифенилуксусной, гентизиновой, гиппуровой и трифенилуксусной кислоты), ароматических гидрокислот (например, о-гидроксибензойной, п-гидроксибензойной, l-гидроксинафталин-2-карбоновой и 3-гидроксинафталин-2-карбоновой кислоты), аскорбиновой, дикарбоновой кислоты (например, фумаровой, малеиновой, щавелевой и янтарной кислоты), глюкуроновой, миндальной, муциновой, никотиновой, оротовой, памоевой, п