Производные 6-аминохиназолина или 3-цианохинолина, способы их получения и их применение в качестве ингибитора рецепторных тирозинкиназ egfr или her-2

Производные 6-аминохиназолина или 3-цианохинолина, способы их получения и их применение в качестве ингибитора рецепторных тирозинкиназ egfr или her-2

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к новым производным 6-аминохиназолина или 3-цианохинолина, к способам их получения, к фармацевтическим композициям, содержащим такие производные, и к применению таких производных в качестве терапевтических агентов, в частности в качестве ингибиторов протеинкиназ.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Преобразование сигнала является фундаментальным механизмом, посредством которого внеклеточные стимулы передаются внутрь клеток. Эти сигналы регулируют широкое разнообразие физических ответов в клетке, включающих пролиферацию, дифференциацию и апоптоз. Многие из этих процессов преобразования сигнала используют обратимый процесс фосфорилирования белков, в который вовлечены специфичные протеинкиназы и фосфатазы.

Существует два класса протеинкиназ (РК): протеин-тирозинкиназы (РТК) и серин-треонинкиназы (STK). РТК могут фосфорилировать остаток тирозина на белке. STK могут фосфорилировать остаток серина и/или треонина. Тирозинкиназы можно разделить на киназы либо рецепторного типа (рецепторная тирозинкиназа, RTK), либо нерецепторного типа (нерецепторная тирозинкиназа). В настоящее время в геноме человека идентифицировано примерно 90 тирозинкиназ, из которых примерно 60 принадлежит к рецепторному типу и примерно 30 принадлежит к нерецепторному типу.

Семейство рецепторных тирозинкиназ (RTK) включает: (1) семейство EGF рецепторных тирозинкиназ, таких как EGFR, HER-2, HER-3 и HER-4; (2) инсулиновое семейство рецепторных тирозинкиназ, таких как рецептор инсулина (IR) и рецептор инсулиноподобного фактора роста-I (IGF-IR) и рецептор, подобный рецептору инсулина (IRR); (3) семейство класса III рецепторных тирозинкиназ, таких как рецепторные тирозинкиназы тромбоцитарного фактора роста (PDGF), рецепторная тирозинкиназа фактора стволовых клеток SCF RTK (общеизвестная как c-Kit), рецепторная тирозинкиназа fms-подобная тирозинкиназа 3 (Flt3) и рецепторная тирозинкиназа колониестимулирующего фактора роста 1 (CSF-1R) и тому подобное. Другие тирозинкиназы, рецептор фактора роста гепатоцитов (HGFR) c-Met и фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR), принадлежат к семейству RTK. Они играют критическую роль в контроле клеточного роста и дифференциации и являются ключевыми медиаторами клеточных сигналов, ведущих к продуцированию цитокинов, таких как факторы роста (Schlessinger and Ullrich, Neuron 1992, 9, 383).

EGFR (ErbB, HER) играет критическую роль в регуляции клеточной пролиферации и роста. Эти RTK состоят из внеклеточного гликозилированного лиганд-связывающего домена, трансмембранного домена и внутриклеточного цитоплазматического каталитического домена. Ферментативную активность рецепторных тирозинкиназ можно стимулировать путем лиганд-опосредованной гомодимеризации или гетеродимеризации. Димеризация приводит в результате к фосфорилированию остатков тирозина на рецепторах в каталитическом домене, продуцируя будущий сайт связывания. За этим следует активация внутриклеточных биохимических путей передачи сигнала, таких как пути, в которые вовлечена протеинкиназа, ассоциированная с микротрубочками (MAP киназа), и фосфатидилинозит-3-киназа (Р13 киназа). Показано, что активация этих биохимических путей приводит к клеточной пролиферации и к ингибированию апоптоза. Идентифицировано, что такие мутированные или гиперэкспрессируемые формы тирозинкиназ, таких как EGFR, HER-2, присутствуют в большой доле распространенных раков человека, таких как рак молочной железы, рак простаты, немелкоклеточный рак легкого, рак пищевода, рак яичника и рак поджелудочной железы и тому подобное. Распространенность и релевантность тирозинкиназ подтверждена при онкогенезе и раковом росте.

Что касается семейства класса III рецепторных тирозинкиназ, группа рецептора тромбоцитарного фактора роста (PDGFR), которая включает c-Kit и Fms-подобную тирозинкиназу 3 (FLT-3), имеет такую же структуру и способ активации, как для семейства EGFR. Они передают сигналы посредством димеризации, последовательно регулируют физические ответы, заключающиеся в клеточной пролиферации, дифференциации, подвижности, и рост кровеносных сосудов. Таким образом, члены этого семейства тесно связаны с инициацией и развитием рака. Паттерн экспрессии с-Kit исследован, например, в группе различных первичных солидных опухолей. Высокая экспрессия c-Kit может быть обнаружена, среди прочего, в мелкоклеточной бронхиальной карциноме, тестикулярных внутриэпителиальных новообразованиях, меланомах, карциномах молочной железы, необластомах, в частности в желудочно-кишечных стромальных опухолях (GIST) [см. Weber et al., J. Clin. Oncol. 22(148), 9642 (2004)]. Большинство (50-80%) случаев GIST происходит посредством мутаций гена с-Kit. Мутации могут сделать c-Kit имеющим постоянную активацию рецепторных тирозинкиназ, приводящую к высокой скорости деления клеток и, возможно, геномной нестабильности. Таким образом, индуцируется рак.

Другим важным членом рецепторных тирозинкиназ является рецептор фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR). VEGFR тесно вовлечен в ангиогенез. VEGF может активировать родственные биохимические пути передачи сигнала для стимуляции ангиогенеза посредством связывания с VEGFR. Недавние данные указывают на то, что VEGF может индуцировать пролиферацию и миграцию эндотелиальных клеток, что впоследствии приводит к образованию капиллярных трубок, которые способствуют образованию сверхпроницаемой, незрелой сосудистой сети, которая питает рост рака. В дополнение к их ангиогенной активности, VEGFR и VEGF могут непосредственно стимулировать опухолевый рост посредством эффектов, способствующих выживанию опухолевых клеток. Наблюдали, что VEGFR высоко экспрессируется в ряде солидных злокачественных опухолей, таких как карциномы легкого, карциномы молочной железы, карцинома яичника, рак поджелудочной железы и меланома. Таким образом, развитие опухолей можно ингибировать посредством ингибирования активации VEGFR. Это является полезным при лечении рака.

Что касается одного члена RTK, рецептора фактора роста гепатоцитов (HGF) (с-Met или HGFR), показано, что при многих раках человека он вовлечен в онкогенез, инвазию опухоли и метастаз, а также в усиленную клеточную подвижность (см. Ма, Р.С. et al. (2003b). Cancer Metastasis Rev, 22, 309-25; Maulik, G. et al. (2002b). Cytokine Growth Factor Rev, 13, 41-59).

Что касается других членов РТК, нерецепторные тирозинкиназы (сокращенно "NRTK" или "СТК") представляют собой протеин-тирозинкиназы в цитоплазме. По сравнению с RTK, у СТК отсутствует внеклеточный функциональный домен и трансмембранный домен. Активация тирозинкиназы СТК также тесно вовлечена в рак. Более подробное описание СТК приведено в статье Bolen, 1993, Oncogen 8: 2025-2031.

Двумя основными характеристиками рака являются геномная нестабильность и неконтролируемые биохимические пути передачи сигнала для регуляции клеточного цикла и пролиферации. Геномная нестабильность приводит к изменению или утрате биологической функции ключевых регуляторных белков, затем к вмешательству в биохимические пути преобразования сигнала или их повреждению, и аберрантные биохимические пути преобразования сигнала неспособны регулировать и контролировать нормальное протекание клеточного цикла и апоптоз, в то время как раковая клетка может продолжить жить и пролиферировать в состоянии генетического повреждения. Что касается основы достижения этих регуляторных процессов, РК, включающие обсуждаемые выше RTK и цитоплазматические РТК (СТК) тесно вовлечены в онкогенез и раковый рост и становятся важной мишенью для лечения рака.

Ожидают синтезировать новые соединения, обладающие противоопухолевыми активностями в отношении клеточной пролиферации. Ожидают, что эти соединения ингибируют одну или более чем одну RTK, СТК или STK, и полезны для лечения или ослабления опосредованных ангиогенезом, опосредованным RTK, СТК или STK, физиологических расстройств с гиперпролиферацией клеток.

Вплоть до настоящего времени имеется серия литературных данных об ингибиторах протеинкиназ, таких как WO 00/18761 A1, WO 2003089439 A1, WO 2005028443 A1, WO 2007055514 A1. В них раскрыты производные хинолина или хиназолина, их применение и получение. В статье Hwei-Ru Tsou et al. in J.Med.Chem. 48, 1107-1131 (2005) также раскрыты производные хинолина в качестве ингибиторов протеинкиназ.

Хотя некоторые ингибиторы протеинкиназ для лечения раков раскрыты, все еще существует необходимость в разработке новых соединений, которые обладают лучшим лечебным эффектом и фармакокинетическим всасыванием. После продолжительных усилий автор изобретения разработал новые соединения формулы (I) в настоящем изобретении и раскрыл, что эти соединения показали лучшую эффективность и функцию.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В целях преодоления недостатков предшествующего уровня техники настоящее изобретение направлено на разработку новых производных 6-аминохиназолина и 3-цианохинолина формулы (I), а также их таутомеров, энантиомеров, диастереомеров, рацематов и фармацевтически приемлемых солей и метаболитов, предшественников или пролекарств,

где:

А выбран из группы, состоящей из атома углерода или атома азота;

когда А представляет собой атом углерода, R¹ выбран из группы, состоящей из атома водорода или алкоксила; где алкоксил необязательно дополнительно замещен одной или более чем одной группой, выбранной из группы, состоящей из атома галогена или алкоксила; R² представляет собой циано;

когда А представляет собой атом азота, R¹ выбран из группы, состоящей из атома водорода или алкоксила; где алкоксил необязательно дополнительно замещен одной или более чем одной группой, выбранной из группы, состоящей из атома галогена или алкоксила; R² отсутствует;

R³ представляет собой радикал, имеющий приведенную ниже формулу:

или ;

где:

D выбран из группы, состоящей из арила или гетероарила, где арил или гетероарил каждый независимо необязательно дополнительно замещен одной или более чем одной группой, выбранной из группы, состоящей из атома галогена, алкила или трифторметила;

Т выбран из группы, состоящей из -(CH₂)_r-, -O(СН₂)_r-, -NH(CH₂)_r- или -S(O)_r(CH₂)_r-;

L выбран из группы, состоящей из арила или гетероарила, где арил или гетероарил каждый независимо необязательно дополнительно замещен одной или более чем одной группой, выбранной из группы, состоящей из атома галогена или алкила;

R⁴ и R⁵ каждый независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, алкила, алкоксила, гидроксила, гидроксиалкила, атома галогена, карбонила, амино, циано, нитро, карбокси или эфира карбоновой кислоты;

В выбран из группы, состоящей из атома углерода, атома кислорода или S(O)_r;

когда В представляет собой атом углерода, R⁶ и R⁷ каждый независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, алкила, алкоксила, гидроксила, гидроксиалкила, атома галогена, карбонила, амино, циано, нитро, карбокси или эфира карбоновой кислоты;

когда В представляет собой атом кислорода или S(O)_r, R⁶ и R⁷ отсутствуют;

R⁸ выбран из группы, состоящей из атома водорода или алкила;

R⁹ выбран из группы, состоящей из атома водорода, алкила, арила, карбокси или эфира карбоновой кислоты;

r равно 0, 1 или 2; и

n равно 1, 2, 3, 4 или 5.

Предпочтительны соединения формулы (I) или их таутомеры, рацематы, энантиомеры, диастереомеры и их смеси, а также их фармацевтически приемлемые соли, где А представляет собой атом углерода, R¹ представляет собой алкоксил; R² представляет собой циано.

Предпочтительны соединения формулы (I) или их таутомеры, рацематы, энантиомеры, диастереомеры и их смеси, а также их фармацевтически приемлемые соли, где А представляет собой атом азота, R¹ представляет собой атом водорода; R² отсутствует.

Предпочтительны соединения формулы (I) или их таутомеры, рацематы, энантиомеры, диастереомеры и их смеси, а также их фармацевтически приемлемые соли, где n равно 2.

Предпочтительно соединения формулы (I) или их таутомеры, рацематы, энантиомеры, диастереомеры и их смеси, а также их фармацевтически приемлемые соли включают соединения формулы (II) или их таутомеры, рацематы, энантиомеры, диастереомеры и их смеси, а также их фармацевтически приемлемые соли:

где:

А выбран из группы, состоящей из атома углерода или атома азота;

когда А представляет собой атом углерода, R¹ выбран из группы, состоящей из атома водорода или алкоксила; где алкоксил необязательно дополнительно замещен одной или более чем одной группой, выбранной из группы, состоящей из атома галогена или алкоксила; R² представляет собой циано;

когда А представляет собой атом азота, R¹ выбран из группы, состоящей из атома водорода или алкоксила; где алкоксил необязательно дополнительно замещен одной или более чем одной группой, выбранной из группы, состоящей из атома галогена или алкоксила; R² отсутствует;

R³ представляет собой радикал, имеющий приведенную ниже формулу:

или ;

где:

D выбран из группы, состоящей из арила или гетероарила, где арил или гетероарил каждый независимо необязательно дополнительно замещен одной или более чем одной группой, выбранной из группы, состоящей из атома галогена, алкила и трифторметила;

Т выбран из группы, состоящей из -(CH₂)_r-, -O(СН₂)_r-, -NH(CH₂)_r- или -S(O)_r(CH₂)_r-;

L выбран из группы, состоящей из арила или гетероарила, где арил или гетероарил каждый независимо необязательно дополнительно замещен одной или более чем одной группой, выбранной из группы, состоящей из атома галогена или алкила;

R⁴ и R⁵ каждый независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, алкила, алкоксила, гидроксила, гидроксиалкила, атома галогена, карбонила, амино, циано, нитро, карбокси или эфира карбоновой кислоты;

R⁸ выбран из группы, состоящей из атома водорода или алкила;

R⁹ выбран из группы, состоящей из атома водорода, алкила, арила, карбокси или сложного эфира карбоновой кислоты;

r равно 0, 1 или 2; и

n равно 1, 2, 3, 4 или 5.

Предпочтительны соединения формулы (II) или их таутомеры, рацематы, энантиомеры, диастереомеры и их смеси, а также их фармацевтически приемлемые соли, где А представляет собой атом углерода, R¹ представляет собой алкоксил; R² представляет собой циано.

Предпочтительны соединения формулы (II) или их таутомеры, рацематы, энантиомеры, диастереомеры и их смеси, а также их фармацевтически приемлемые соли, где А представляет собой атом азота, R¹ представляет собой атом водорода; R² отсутствует.

Предпочтительны соединения формулы (II) или их таутомеры, рацематы, энантиомеры, диастереомеры и их смеси, а также их фармацевтически приемлемые соли, где n равно 2.

Соединения по настоящему изобретению включают, но не ограничены ими, приведенные ниже.

Пример №	Структура и название
1	(Е)-N-[4-[[3-Хлор-4-(2-пиридилметокси)фенил]амино]-3-циано-7 -этокси-6-хинолил]-3-[(25)-1-метилпирролидин-2-ил]проп-2-енамид
2	(Е)-N-[4-[[3-Хлор-4-(2-пиридилметокси)фенил]амино]-3-циано-7 -этокси-6-хинолил]-3-[(25)-пирролидин-2-ил]проп-2-енамид
3	(Е)-N-[4-[[3-Хлор-4-(2-пиридилметокси)фенил]амино]-3-циано-7-этокси -6-хинолил]-3-[(2S,4R)-4-гидрокси-1-метилпирролидин-2-ил]проп-2-енамид
4	(Е)-N-[4-[[3-Хлор-4-(2-пиридилметокси)фенил]амино]хиназолин-6-ил]-3-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]проп-2-енамид
5	(Е)-N-[4-[[3-Хлор-4-(2-пиридилметокси)фенил]амино]-3-циано-7-этокси-6-хинолил]-3-[(2R)-1-метилпирролидин-2-ил]проп-2-енамид
6	(Е)-N-[4-[[3-Хлор-4-(2-пиридилметокси)фенил]амино]-3-циано-7-этокси-6-хинолил]-3-(1-метил-2-пиперидил)проп-2-енамид
7	(Е)-N-[4-[(3-Хлор-4-фторфенил)амино]-7-этокси-хиназолин-6-ил]-3-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]проп-2-енамид
8	(Е)-N-[4-[(3-Хлор-4-фторфенил)амино]-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин-6-ил]-3-[(2R)-1-метилпирролидин-2-ил]проп-2-енамид
9	(Е)-N-[4-[(3-Хлор-4-фторфенил)амино]-7-этокси-хиназолин-6-ил]-3-[(2R)-1-метилпирролидин-2-ил]проп-2-енамид
10	(Е)-N-[4-[[3-Хлор-4-(2-пиридилметокси)фенил]амино]-3-циано-7-этокси-6-хинолил]-3-(1-метилпирролидин-2-ил)проп-2-енамид

или их таутомеры, рацематы, энантиомеры, диастереомеры и их смеси, а также их фармацевтически приемлемые соли.

В другом аспекте данное изобретение относится к соединениям, имеющим приведенную ниже формулу (IA), в качестве промежуточных соединений при синтезе соединений формулы (I):

где:

А выбран из группы, состоящей из атома углерода или атома азота;

когда А представляет собой атом углерода, R¹ выбран из группы, состоящей из атома водорода или алкоксила; где алкоксил необязательно дополнительно замещен одной или более чем одной группой, выбранной из группы, состоящей из атома галогена или алкоксила; R² представляет собой циано;

когда А представляет собой атом азота, R¹ выбран из группы, состоящей из атома водорода или алкоксила; где алкоксил необязательно дополнительно замещен одной или более чем одной группой, выбранной из группы, состоящей из атома галогена или алкоксила; R² отсутствует;

R³ представляет собой радикал, имеющий приведенную ниже формулу:

или ;

D выбран из группы, состоящей из арила или гетероарила, где арил или гетероарил каждый независимо необязательно дополнительно замещен одной или более чем одной группой, выбранной из группы, состоящей из атома галогена, алкила или трифторметила;

Т выбран из группы, состоящей из -(СН₂)_r-, -O(СН₂)_r-, -NH(СН₂)_r- или -S(O)_r(CH₂)_r-;

L выбран из группы, состоящей из арила или гетероарила, где арил или гетероарил каждый независимо необязательно дополнительно замещен одной или более чем одной группой, выбранной из группы, состоящей из атома галогена или алкила;

r равно 0, 1 или 2.

В другом аспекте данное изобретение относится к способу получения соединения формулы (IA), включающему приведенные ниже стадии:

преобразование соединений формулы (IA_1) в соединения формулы (IA); где А, R¹, R² и R³ определены, как в формуле (IA).

В другом аспекте данное изобретение относится к способу получения соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемых солей, включающему приведенные ниже стадии:

взаимодействие фосфатов соединений формулы (IA) с соединениями формулы (IB) с получением соединений формулы (I); где А, В, n, R¹-R⁹ определены, как в формуле (I).

В другом аспекте данное изобретение относится к способу получения соединений формулы (II) или их фармацевтически приемлемых солей, включающему приведенные ниже стадии:

взаимодействие соединений формулы (IA) с соединениями формулы (IIB) с получением соединений формулы (II); где A, n, R¹-R⁵, R⁸ и R⁹ определены, как в формуле (II).

Данное изобретение относится к соединениям формулы (I) или их таутомерам, рацематам, энантиомерам, диастереомерам и их смесям, а. также к их фармацевтически приемлемым солям для применения в качестве ингибиторов рецепторных тирозинкиназ, ингибирующих VEGFR, EGFR, HER-2, HER-3, HER-4, c-Met, Jak3 или их смесей.

Данное изобретение относится к применению соединений формулы (I) или их таутомеров, рацематов, энантиомеров, диастереомеров и их смесей, а также их фармацевтически приемлемых солей при получении ингибиторов рецепторной тирозинкиназы, выбранной из группы, состоящей из VEGFR, EGFR, HER-2, HER-3, HER-4, c-Met, Jak3 или их смесей.

Данное изобретение относится к применению соединений формулы (I) или их таутомеров, рацематов, энантиомеров, диастереомеров и их смесей, а также их фармацевтически приемлемых солей для получения лекарственного средства для лечения заболеваний, связанных с протеинкиназами, где протеинкиназы выбраны из группы, состоящей из рецепторной тирозинкиназы, нерецепторной тирозинкиназы или серин-треонинкиназ; где рецепторная тирозинкиназа выбрана из группы, состоящей из VEGFR, EGFR, HER-2, HER-3, HER-4, c-Met, Jak3 или их смесей.

Еще в одном другом аспекте данное изобретение относится к соединениям формулы (I) или их таутомерам, рацематам, энантиомерам, диастереомерам и их смесям, а также их фармацевтически приемлемым солям для применения в качестве лекарственного средства для лечения заболеваний, связанных с протеинкиназами, где протеинкиназы выбраны из группы, состоящей из рецепторной тирозинкиназы, нерецепторной тирозинкиназы или серин-треонинкиназ; где рецепторная тирозинкиназа выбрана из группы, состоящей из VEGFR, EGFR, HER-2, HER-3, HER-4, c-Met, Jak3 или их смесей.

Еще в одном другом аспекте данное изобретение относится к применению соединений формулы (I) или их таутомеров, рацематов, энантиомеров, диастереомеров и их смесей, а также их фармацевтически приемлемых солей для получения лекарственного средства для лечения рака, где рак выбран из группы, состоящей из рака легкого, рака молочной железы, чешуйчато-клеточного рака или рака желудка.

Еще в одном другом аспекте данное изобретение относится к соединениям формулы (I) или их таутомерам, рацематам, энантиомерам, диастереомерам и их смесям, а также их фармацевтически приемлемым солям для применения в качестве лекарственного средства для лечения рака.

Еще в одном другом аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединений формулы (I) или их таутомеров, рацематов, энантиомеров, диастереомеров и их смесей, а также их фармацевтически приемлемых солей или их пролекарств и фармацевтически приемлемые носители или эксципиенты. Настоящее изобретение также относится к применению фармацевтической композиции для получения лекарственного средства для лечения заболеваний, связанных с протеинкиназами, где протеинкиназы выбраны из группы, состоящей из рецепторных тирозинкиназ, выбранных из группы, состоящей из VEGFR, EGFR, HER-2, HER-3, HER-4, c-Met, Jak3 или их смесей. Далее настоящее изобретение относится к применению фармацевтической композиции для получения лекарственного средства для лечения рака, где рак выбран из группы, состоящей из рака легкого, рака молочной железы, чешуйчато-клеточного рака или рака желудка.

В другом аспекте данное изобретение относится к способу получения фармацевтической композиции, включающему стадию объединения соединений формулы (I) или их таутомеров, рацематов, энантиомеров, диастереомеров и их смесей, а также их фармацевтически приемлемых солей или их пролекарств с фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу регулирования каталитической активности протеинкиназ, включающему приведение в контакт протеинкиназ с соединениями формулы (I) или их таутомерами, рацематами, энантиомерами, диастереомерами и их смесями, а также их фармацевтически приемлемыми солями; где протеинкиназы представляют собой рецепторные тирозинкиназы, выбранные из группы, состоящей из VEGFR, EGFR, HER-2, HER-3, HER-4, c-Met, Jak3 или их смесей.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения рака, включающему введение отдельно или совместное введение с другими лекарствами субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединений формулы (I) или их таутомеров, рацематов, энантиомеров, диастереомеров и их смесей, а также их фармацевтически приемлемых солей, где совместно вводимыми лекарствами являются противоопухолевые лекарства, выбранные из группы, состоящей из трастузумаба, герцептина, цетуксимаба, лапатиниба, нератиниба, летрозола, капецитабина, топотекана, доцетаксела и т.д.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Если не указано иное, приведенные ниже термины, используемые в описании и формуле изобретения, имеют значения, обсуждаемые ниже.

"Алкил" относится к насыщенной алифатической углеводородной группе, включающей C₁-C₂₀ прямоцепочечные и разветвленные группы. Предпочтительно алкильная группа представляет собой алкил, имеющий от 1 до 12 атомов углерода. Репрезентативные примеры включают, но не ограничены ими, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, втор-бутил, н-пентил, 1,1-диметилпропил, 1,2-диметилпропил, 2,2-диметилпропил, 1-этилпропил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, н-гексил, 1-этил-2-метилпропил, 1,1,2-триметилпропил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2-этилбутил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 4-метилпентил, 2,3-диметилбутил, н-гептил, 2-метилгексил, 3-метилгексил, 4-метилгексил, 5-метилгексил, 2,3-диметилпентил, 2,4-диметилпентил, 2,2-диметилпентил, 3,3-диметилпентил, 2-этилпентил, 3-этилпентил, н-октил, 2,3-диметилгексил, 2,4-диметилгексил, 2,5-диметилгексил, 2,2-диметилгексил, 3,3-диметилгексил, 4,4-диметилгексил, 2-этилгексил, 3-этилгексил, 4-этилгексил, 2-метил-2-этилпентил, 2-метил-3-этилпентил, н-нонил, 2-метил-2-этилгексил, 2-метил-3-этилгексил, 2,2-диэтилпентил, н-децил, 3,3-диэтилгексил, 2,2-диэтилгексил и их изомеры разветвленной цепи. Более предпочтительно алкильная группа представляет собой низший алкил, имеющий от 1 до 6 атомов углерода. Репрезентативные примеры включают, но не ограничены ими, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, втор-бутил, н-пентил, 1,1-диметилпропил, 1,2-диметилпропил, 2,2-диметилпропил, 1-этилпропил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, н-гексил, 1-этил-2-метилпропил, 1,1,2-триметилпропил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2-этилбутил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 4-метилпентил, 2,3-диметилбутил и т.д. Алкильная группа может быть замещенной или незамещенной. Когда она замещена, группа(ы) заместителя предпочтительно представляет собой одну или более чем одну группу, независимо выбранную из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкоксила, алкилсульфо, алкиламино, атома галогена, тиола, гидроксила, нитро, циано, циклоалкила, гетероциклического алкила, арила, гетероарила, циклоалкоксила, гетероциклического алкоксила, циклоалкилтио, гетероциклического алкилтио, карбонила, карбокси или эфира карбоновой кислоты.

"Циклоалкил" относится к насыщенной и/или частично ненасыщенной моноциклической или полициклической углеводородной группе и имеет от 3 до 20 атомов углерода. Предпочтительно циклоалкильная группа представляет собой циклоалкил, имеющий от 3 до 12 атомов углерода, циклоалкильная группа представляет собой циклоалкил, имеющий от 3 до 10 атомов углерода. Репрезентативные примеры моноциклического алкила включают, но не ограничены ими, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил, циклогексенил, циклогексадиенил, циклогептил, циклогептатриенил, циклооктил и т.д. Полициклический циклоалкил включает циклоалкил, имеющий спиро-кольцо, конденсированное кольцо и кольцо с внутренним мостиком.

"Спиро-циклоалкил" относится к 5-20-членной полициклической углеводородной группе с кольцами, соединенными через один общий атом углерода (называемый спиро-атомом), где одно или более чем одно кольцо может содержать одну или более чем одну двойную связь, но ни одно из колец не имеет полностью сопряженной пи-электронной системы. Предпочтительно спиро-циклоалкил является 6-14-членным, более предпочтительно является 7-10-членным. В соответствии с числом общих спиро-атомов спиро-циклоалкил делят на моноциклическое спиро-кольцо, бициклическое спиро-кольцо или полициклическое спиро-кольцо, предпочтительно оно относится к моноциклическому спиро-кольцу или бициклическому спиро-кольцу. Более предпочтительно спиро-циклоалкил представляет собой 4-членное/4-членное, 4-членное/5-членное, 4-членное/6-членное, 5-членное/5-членное или 5-членное/б-членное моноциклическое спиро-кольцо. Репрезентативные примеры спиро-циклоалкила включают, но не ограничены ими, приведенные ниже группы:

.

"Конденсированный циклоалкил" относится к 5-20-членной полициклической углеводородной группе, где каждое кольцо в системе имеет общую пару соседних атомов углерода с другим кольцом, где одно или более чем одно кольцо может содержать одну или более чем одну двойную связь, но ни одно из колец не имеет полностью сопряженной пи-электронной системы. Предпочтительно конденсированная циклоалкильная группа представляет собой 6-14-членную, более предпочтительно 7-10-членную. В соответствии с числом колец-членов конденсированный циклоалкил делят на конденсированное бициклическое кольцо, трициклическое кольцо, тетрациклическое кольцо или полициклическое кольцо, предпочтительно он относится к конденсированному бициклическому или трициклическому кольцу. Более предпочтительно конденсированный циклоалкил представляет собой 5-членное/5-членное или 5-членное/6-членное конденсированное бициклическое кольцо. Репрезентативные примеры конденсированного циклоалкила включают, но не ограничены ими, приведенные ниже группы:

и .

"Циклоалкил с внутренним мостиком" относится к 5-20-членной полициклической углеводородной группе, где каждые два кольца в системе имеют два общих разъединенных атома углерода. Эти кольца могут иметь одну или более чем одну двойную связь, но не имеют полностью сопряженной пи-электронной системы. Предпочтительно циклоалкил с внутренним мостиком является 6-14-членным, более предпочтительно 7-10-членным. В соответствии с числом колец-членов циклоалкил с внутренним мостиком делят на бициклическое кольцо, трициклическое кольцо, тетрациклическое кольцо или полициклическое кольцо с внутренним мостиком, предпочтительно он относится к бициклическому, трициклическому или тетрациклическому циклоалкилу с внутренним мостиком, более предпочтительно относится к бициклическому или трициклическому циклоалкилу с внутренним мостиком. Репрезентативные примеры циклоалкила с внутренним мостиком включают, но не ограничены ими, приведенные ниже группы:

.

Циклоалкил может быть конденсирован с арилом, гетероарилом или гетероциклическим алкилом, где кольцом, соединенным с исходной структурой, является циклоалкил. Репрезентативные примеры циклоалкила с внутренним мостиком включают, но не ограничены ими, инданилуксусную кислоту, тетрагидронафталин, 6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензо[7]анилин и т.д. Циклоалкил может быть замещенным или незамещенным. Когда он замещен, группа(ы) заместителя предпочтительно представляет собой одну или более чем одну группу, независимо выбранную из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкоксила, алкилсульфо, алкиламино, атома галогена, тиола, гидроксила, нитро, циано, циклоалкила, гетероциклического алкила, арила, гетероарила, циклоалкоксила, гетероциклического алкоксила, циклоалкилтио, гетероциклического алкилтио, карбонила, карбокси или эфира карбоновой кислоты.

"Арил" относится к 6-14-членной полностью углеродной моноциклической кольцевой или к полициклической конденсированной кольцевой ("конденсированная" кольцевая система означает, что каждое кольцо в системе имеет общую пару соседних атомов углерода с другим кольцом в системе) группе и имеет полностью сопряженную пи-электронную систему. Предпочтительно арил является 6-10-членным, таким как фенил и нафтил. Арил может быть конденсирован с гетероарилом, гетероциклическим алкилом или циклоалкилом, где кольцом, соединенным с исходной структурой, является арил. Репрезентативные примеры арила включают, но не ограничены ими, приведенные ниже группы:

и .

Арил может быть замещенным или незамещенным. Когда он замещен, группа(ы) заместителя предпочтительно представляет собой одну или более чем одну группу, независимо выбранную из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкоксила, алкилсульфо, алкиламино, атома галогена, тиола, гидроксила, нитро, циано, циклоалкила, гетероциклического алкила, арила, гетероарила, циклоалкоксила, гетероциклического алкоксила, циклоалкилтио, гетероциклического алкилтио, карбонила, карбокси или эфира карбоновой кислоты.

"Гетероарил" относится к 5-14-членному арилу, имеющему от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из О, S и N, в качестве кольцевых атомов, где остальными кольцевыми атомами являются атомы С. Предпочтительно кольцо представляет собой 6- или 10-членное кольцо. Предпочтительно гетероарил представляет собой 5- или 6-членное кольцо. Примерами гетероарильных групп являются фуран, тиофен, пиридин, пиррол, N-алкилпиррол, пиримидин, пиразин, имидазол, тетразолил и т.д. Гетероарил может быть конденсирован с арилом, гетероциклическим алкилом или циклоалкилом, где кольцом, соединенным с исходной структурой, является гетероарил. Репрезентативные примеры гетероарила включают, но не ограничены ими, приведенные ниже группы:

и .

Гетероарил может быть замещенным или незамещенным. Когда он замещен, группа(ы) заместителя предпочтительно представляет собой одну или более чем одну группу, независимо выбранную из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алко