Устройство раздачи и способ увеличения порошкообразного средства в поток воздуха

Устройство раздачи и способ увеличения порошкообразного средства в поток воздуха

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится к устройству и способу для увлечения в поток воздуха порошкообразного лекарственного средства, находящегося в полости. Настоящее изобретение также относится к устройству раздачи лекарственного средства с содержащей порошкообразное средство полостью.

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Существует много устройств для введения порошкообразных лекарственных средств в легкие, которые используют пропелленты, такие как сжатый газ, например, воздух, или пропелленты на основе сжиженного газа, чтобы осуществлять раздачу и распылять лекарственное средство.

Существует также большое количество известных приводимых в действие дыханием устройств ингаляции для введения порошкообразного лекарственного средства в легкие, которые имеют мундштуки, через которые вдыхают лекарственное средство. Патенты Великобритании №1521000, №1520062, №1472650 и №1502150 раскрывают более сложные устройства, в которых вся капсула вставлена в устройство, обеспечивая, таким образом, отсутствие высыпания лекарственного средства до ингаляции, при этом доступ к лекарственному средству получают, прокалывая капсулу или разрезая ее пополам в устройстве раздачи. При вдохе воздух протекает в капсулу или через нее, при этом порошкообразное средство внутри капсулы выпускается в воздушный поток и поступает в рот.

Патент США №4210140 раскрывает устройство, в котором доступ к порошкообразному лекарственному средству получают, разделяя половины капсулы так, чтобы лекарственное средство было высвобождено к подходящему положению для увлечения в поток воздуха, вызванный вдохом.

Патент США №6655381 относится к узлу для предварительно отмеренной дозы для последовательной доставки точных доз лекарственного средства для приводимого в действие дыханием сухого порошкового ингалятора. Узел содержит колпачок, ограничивающий проход доставки сухого порошкообразного средства для обеспечения поступления воздуха в отверстие доставки сухого порошкообразного средства вихревой камеры приводимого в действие дыханием сухого порошкового ингалятора, и кассету, содержащую большое количество резервуаров для хранения предварительно отмеренных доз сухого порошкообразного средства. Либо кассета, либо колпачок выполнен с возможностью перемещения относительно другого для последовательного размещения резервуара внутри прохода доставки колпачка. Вызванное дыханием низкое давление в выходном отверстии ингалятора приводит к тому, что поток воздуха, проходящий через проход доставки сухого порошкообразного средства узла и в отверстие доставки сухого порошкообразного средства, захватывает сухое порошкообразное средство из резервуара, помещенного в проход для ингаляции пациентом, использующим ингалятор. Проход вблизи резервуара снабжен трубкой Вентури, предназначенной для создания потока через резервуар и захвата оттуда порошкообразного средства.

В патенте США №4446862 (авторы Baum и др.) описан ингалятор, в котором доступ к порошкообразному лекарственному средству достигается путем растягивания половинок капсулы друг от друга, в результате чего нижняя часть капсулы остается удерживаемой в устройстве в вертикальном положении, причем ее открытый конец размещается заподлицо с нижней поверхностью, выполненной в форме диска ингаляционной камеры. Вокруг половины окружности камеры отстоящими на некоторое расстояние друг от друга расположено некоторое количество входных отверстий для воздуха, а напротив них выходное отверстие для воздуха большего размера, ведущее к мундштуку. При выполнении вдоха воздух всасывается через камеру и через открытый раскрыв капсулы. Говорится, что это может создать эффект резонанса в капсуле, похожий на эффект, который вызывает звук, производимый путем продувки воздуха поперек отверстия в горлышке бутылки.

В заявке на патент США №2009/114220 (автор Boehringer) раскрыт порошковый ингалятор, в котором содержащая порошкообразное средство полость имеет отверстие для выхода воздуха на нижнюю поверхность прохода воздушного потока, который сужается в области выходного отверстия. Полость также имеет входное отверстие для воздуха, который не открыто в проточный проход. Поток Вентури создается путем сужения прохода потока рядом с выходным отверстием, что приводит к низкому давлению в этой области, когда поток генерируется путем выполнения вдоха пользователем. Воздух, таким образом, втягивается через полость от входного отверстия к выходному отверстию, а затем в проточный проход.

В заявке на патент США №2009/0084379 (автор Baxter) описан ингалятор для раздачи одной дозы, подходящий для инсулина. Лекарственное средство хранится в полости с отверстием круглой или овальной формы. Полость имеет глубину, превышающую ее длину в направлении потока. Проточный проход, проходящий от входного отверстия к мундштуку, проходит через верхнюю часть полости; дно и потолок прохода плавно изогнуты и расходятся на расположенной выше по потоку и ниже по потоку стороне полости, причем самая узкая часть прохода расположена вблизи полости. Говорят, что в полости создан «запускаемый в полости поток», так что порошок вытягивается из полости и поступает в воздушный поток.

В международной патентной заявке №2009/152477 (автор Mannkind) раскрыт ингалятор для раздачи одной дозы, подходящий для инсулина, с полостью для хранения лекарственного средства, которая имеет глубину, превышающую ее длину в направлении потока. Полость имеет крышку, в которой выполнено одно или несколько выходных отверстий, тогда как входное отверстие выполнено в верхней расположенной ниже по потоку стенке полости. При использовании воздух втягивается во входное отверстие и создается циркулирующий поток воздуха, который выходит вверх из выходных отверстий, расположенных в крышке.

Несмотря на существование многочисленных известных устройств имеется необходимость в устройстве, в частности в ингаляторе с несколькими полостями, который имеет простую конструкцию и, следовательно, не является дорогим, компактен и прост в эксплуатации, но при этом также обеспечивает возможность эффективного опорожнения полости от порошкообразного средства. Последовательное и эффективное опорожнение важно, частично чтобы избежать потери дорогого лекарственного средства, оставляя его в устройство, но что более важно, чтобы не допустить загрязнения устройства остаточным порошкообразным средством и случайного его вдыхания при последующем использовании устройства.

Существует также необходимость в устройстве, которое эффективно осуществляет дезагрегацию порошкообразного средства перед его вводом. Предпочтительно, чтобы процесс дезагрегации приводил к тому, чтобы значительная доля частиц порошкообразного средства находилась в определенном диапазоне аэродинамического размера. Это часто называют классификацией частиц порошкообразного средства. Различные способы, обеспечивающие выполнение дезагрегации, описаны в предшествующем уровне техники. Например, извилистые проточные проходы могут привести к дезагрегации частиц, по мере того как частицы ударяют в стенки проточного прохода. В качестве альтернативы в сам проточный проход, ниже по потоку от полости порошкообразного средства или резервуара, могут быть помещены препятствия. Другой возможностью является вибрация или встряхивание. В патенте США №4446862, упомянутом выше, предусмотрены капсулы, которые быстро перемещаются при вдохе для разрыхления содержимого порошкообразного средства и тем самым содействия дезагрегации сильно сцепленных или уплотненных порошкообразных средств.

Устройства, использующие средства дезагрегации в расположенном ниже по потоку проточном проходе, при использовании могут стать засоренными или загрязненными, поскольку лекарственное порошкообразное средство может накапливаться на этих расположенных ниже по потоку средствах. Несомненно, предпочтительно уменьшить или предотвратить риск введения неточного количества лекарственного порошкообразного средства. Там, где порошкообразное средство оседает на расположенных ниже по потоку средствах дезагрегации, возникает риск того, что накопленное порошкообразное средство из нескольких доз может внезапно отделиться от этих расположенных ниже по потоку средств (например, если устройство уронено), в результате чего пациент получает значительную передозировку.

Целью изобретения является по меньшей мере смягчение некоторых или всех из перечисленных выше проблем.

Тенденция в области ингаляторов с сухим порошкообразным средством заключается в том, чтобы те имели мелкие полости, в которых поток направлен так, чтобы увлекать частицы и эффективно опорожнять полости. В особенности для больших доз порошкообразного средства использование мелких полостей может привести к тому, что устройства будут относительно большими, поскольку такая полость может занимать относительно большую площадь.

Изобретатели к удивлению обнаружили, что относительно глубокая полость может быть опорожнена очень эффективно за счет оптимизации конструктивных параметров устройства для максимизации проявления явления запускаемого сдвигом потока в полости порошкообразного средства. Изобретатели исследовали различные формы полости и геометрических параметров полости и проточного прохода поверх полости, и сравнили их эффективности опорожнения и дезагрегации, используя как методы вычислительной гидродинамики, так и физические прототипы.

Концепция запускаемого сдвигом потока в полости в целом состоит в том, что вращающийся поток в полости может возникнуть в результате прохождения потока текучей среды через отверстие в полость (отличается от направления потока в полость или использования потока воздуха для создания низкого давления с помощью эффекта Вентури выше отверстия полости для втягивания в него потока текучей среды). Поток стремится повернуться цилиндрическим образом.

В патенте США №4446862, упомянутом выше, описано устройство, в котором поток воздуха пропускают через отверстие в отделенной нижней половине стандартной фармацевтической капсулы, захватывая тем самым порошкообразное средство. Изобретатели настоящего изобретения считают, что некоторый запускаемый сдвигом поток в полости может также иметь место в этом устройстве предшествующего уровня техники и что это явление может частично объяснить полученные в этом документе результаты. Тем не менее изобретатели считают, что форма полости может не позволить развиться характеристикам цилиндрического вращающегося потока запускаемого сдвигом потока в полости.

В заявке на патент США №2009/0084379 (автор Baxter), упомянутой выше, также используется явление запускаемого сдвигом потока в полости, но опять же изобретатели считают, что форма полости и/или проточного прохода не является оптимальной.

Это несколько противоречит здравому смыслу, что создание цилиндрического вращающегося потока в содержащей порошкообразное средство полости может привести к быстрому и эффективному опорожнению полости, а не просто вызовет увлечение порошкообразного средства во вращающемся потоке. Тем не менее изобретатели настоящего изобретения обнаружили, что порошкообразное средство может быть быстро переведено из вращающегося потока в прямолинейный поток выше полости, а не оставаться в течение длительного периода времени увлеченным во вращающемся потоке.

Изобретатели обнаружили, что эффект запускаемого сдвигом потока в полости, преимущественно в относительно глубокой полости, может быть оптимизирован путем управления одним или несколькими параметрами, такими как конструкция проточного прохода, форма полости, перепад давления, скорость потока и объемный расход. Изобретатели к удивлению обнаружили, что в глубокой полости может быть весьма эффективно достигнуто не только быстрое опорожнение полости, но также и дезагрегация и классификация порошкообразного средства в полости, используя явление запускаемого сдвигом потока в полости.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В соответствии с одним вариантом выполнения изобретения ингалятор с сухим порошкообразным средством для осуществления раздачи дозы лекарственного порошкообразного средства в воздушном потоке содержит проточный проход и полость для хранения порошкообразного средства с отверстием, причем отверстие полости выполнено в стенке проточного прохода, а проточный проход выполнен с возможностью направления потока воздуха через отверстие полости, и при этом отверстие полости имеет форму четырехугольника, такую как прямоугольная или трапециевидная, а длина отверстия полости в направлении потока имеет значение (i) от 50% до 150% от глубины полости и (ii) по меньшей мере 80% от максимальной длины полости в направлении потока.

Радиус кромки отверстия может иметь значение от 0,001 мм до 0,5 мм, предпочтительно от 0,01 мм до 0,3 мм. Изобретатели полагают, что отверстие полости этой формы может более эффективно способствовать цилиндрическому характеру потока запускаемого сдвигом потока в полости, чем, скажем, круглые или овальные отверстия. Отверстие, предпочтительно, может иметь соотношение сторон в диапазоне от 1,5 до 4,0, более предпочтительно от 1,8 до 3,5, еще более предпочтительно от 2,6 до 3,2. Больший размер предпочтительно совпадает с направлением потока в проточном проходе.

Предпочтительно длина отверстия полости в направлении потока может иметь значение между 105% и 140% от глубины полости, более предпочтительно между 110% и 135%. Изобретатели полагают, что это может способствовать запускаемому сдвигом потоку в полости.

Проточный проход предпочтительно является оконтуренным, чтобы избежать направление потока в полость, например, отверстие полости может быть выполнено в плоской стенке проточного прохода, предпочтительно также с параллельной стенкой, расположенной напротив отверстия полости.

Изобретатели полагают, что ингалятор с указанной выше геометрией и размерами может при использовании человеком создавать поток воздуха с правильными характеристиками, приводящими к эффективному опорожнению и дезагрегации содержащегося в полости порошкообразного средства. Предпочтительно, максимальная высота проточного прохода вблизи полости может иметь значение от 0,5 до 4 мм, предпочтительно от 0,5 мм до 3 мм, более предпочтительно от 1 мм до 2 мм.

Предпочтительно, проточный проход может быть выполнен для создания по существу однонаправленного потока через отверстие полости. Это будет отличаться, например, от потока через полость, описанного в патенте США №4446862, который имеет (на виде сверху) форму веера: хотя этот поток имеет общую направленность, которую можно считать вдоль линии симметрии веера, он не может быть описан как «однонаправленный». Более того, высота проточного прохода вблизи полости в патенте США №4446862, которая имеет значение 10 мм или более, может привести к существенным вертикальным отклонениям в потоке.

Предпочтительно, максимальная ширина (см. определение ниже) проточного прохода в области полости может составлять от 2 мм и 6 мм. Площадь поперечного сечения прохода вблизи полости может поэтому иметь значение в диапазоне от 1 мм² до 20 мм², предпочтительно от 3 мм² до 10 мм².

В соответствии с другим вариантом выполнения изобретения ингалятор с сухим порошкообразным средством для осуществления раздачи дозы лекарственного порошкообразного средства в воздушном потоке содержит проточный проход и полость для хранения порошкообразного средства с отверстием, причем отверстие полости выполнено в стенке проточного прохода, а проточный проход выполнен с возможностью направления потока воздуха через отверстие полости и при этом длина отверстия полости в направлении потока имеет значение (i) от 50% до 150% от глубины полости, и (ii) по меньшей мере 80% от максимальной длины полости в направлении потока, отличающийся тем, что максимальная высота проточного прохода в непосредственной близости полости имеет значение между 0,5 мм и 4 мм.

Другим фактором, который, по мнению изобретателей, может способствовать запускаемому сдвигом потоку в полости, является геометрия нижнего переднего и/или заднего края полости по отношению к направлению потока. Они могут предпочтительно иметь радиус от 1 мм до 3 мм, предпочтительно между 1,5 мм и 2,5 мм (что отличается от радиуса кромки отверстия полости и вертикальных углов/краев полости, как было отмечено выше).

Полость сама по себе может иметь глубину, как определено ниже, со значением от 3 мм до 10 мм, предпочтительно от 4 мм до 6 мм. Максимальная длина в направлении потока может составлять от 3 мм до 10 мм, предпочтительно от 4 мм до 7 мм. Средняя ширина полости может иметь значение между 1 мм и 5 мм, предпочтительно между 1,5 мм и 3 мм. Помимо определения необходимого объема для хранения лекарственного порошкообразного средства в ингаляторе с сухим порошком изобретатели также считают, что эти приведенные выше размеры будут способствовать эффективному опорожнению и дезагрегации.

Первоначальные работы изобретателей проводились с полостью простой кубической формы (см., например, Фиг.1). Были созданы физические модели таких полостей, которые были наполнены порошком и испытаны, причем результаты записывались с использованием методов высокоскоростного видео. Наблюдалось такое опорожнение полости, какое показано на Фиг.3a-3с). В попытке повысить рабочие характеристики форма полости была изменена с целью включения большого радиуса (порядка 2 мм) на нижнем расположенном выше по потоку краю, поскольку это отражало модель эрозии порошкообразного средства во время процесса опорожнения. Было установлено, что это улучшает опорожнение полости.

Дальнейшая работа с использованием методов вычислительной гидродинамики (более подробно см. ниже) привело к получению настоящей самой известной формы полости, которая имеет большой радиус как на расположенном выше по потоку, так и на расположенном ниже по потоку нижнем крае полости.

Предпочтительно, возмущающий поток элемент может выступать из стенки проточного прохода, причем возмущающий поток элемент расположен своим самым расположенным выше по потоку концом на расстоянии от 1 мм до 20 мм выше по потоку от полости, предпочтительно на расстоянии от 2 мм до 10 мм, более предпочтительно на расстоянии от 3 мм до 7 мм. Изобретатели полагают, что этот возмущающий поток элемент или элементы может увеличивать турбулентность потока через полость, которая, в свою очередь, может увеличить турбулентность индуцированного вращающегося потока в полости. Изобретатели полагают, что это может увеличить эффективность, с которой полость опорожняется от порошкообразного средства.

Работа с использованием методов вычислительной гидродинамики с различными конструкциями возмущающего поток элемента подтвердила, что может быть получена заметно улучшенные рабочие характеристики. Точная форма и боковое расположение элемента может иметь эффект, но не являются критическими.

Возмущающий поток элемент может выступать из стенки, в которой выполнено отверстие полости (т.е. из «дна» прохода). Элемент может проходить по всей высоте прохода или по всей ширине прохода, но предпочтительно он проходит только на расстояние от 1% до 50%, более предпочтительно от 1% до 20% от ширины и/или высоты прохода. Площадь поперечного сечения элемента в направлении потока может быть равна от 1% до 25% от площади поперечного сечения проточного прохода (перпендикулярно потоку) в непосредственной близости от элемента. Предпочтительно, площадь поперечного сечения элемента составляет от 3% до 20%, более предпочтительно от 5% до 15% от площади поперечного сечения проточного прохода в непосредственной близости от элемента.

Предпочтительно, элемент крышки может быть связан с полостью и выполнен с возможностью перемещения между первым положением, в котором полость закрыта, и вторым положением, в котором полость открыта, а элемент крышки задает часть границы проточного прохода.

В некоторых случаях, например, если требуется ввести два отдельных лекарственных средства в одной и той же ингаляции, предпочтительно иметь вторую полость для хранения порошкообразного средства с отверстием в проточный проход, расположенным ниже по потоку от первой указанной полости. Крышка, упомянутая выше, может закрывать или открывать обе полости, когда она перемещается между своим первым и вторым положениями.

Устройство может иметь большое количество проточных проходов, расположенных по окружности круга, причем проточные проходы расположены таким образом, что направление потока является радиальным по отношению к указанному кругу, при этом по меньшей мере одна из указанных полостей для хранения порошкообразного средства связана с каждым проточным проходом. Таким образом, может быть получен имеющий удобную форму ингалятор с несколькими дозами. Полости могут быть выполнены в имеющем форму диска элементе, который может быть выполнен с возможностью поворота относительно мундштука ингалятора, чтобы последовательно приводить в совмещение с мундштуком неиспользованные содержащие порошкообразное средство полости. В таком устройстве, как это, отверстие полости может предпочтительно иметь форму трапеции с линией симметрии, расположенной вдоль направления потока в проточном проходе. Это расположение может содействовать увеличению количества полостей, которые могут поместиться в диск заданного размера.

В устройстве с несколькими дозами, как описано выше, поток может быть направлен радиально наружу, с входным отверстием, расположенным недалеко от центра устройства, и с мундштуком, расположенным на периферии. В этом случае направление потока в полости с отверстием в форме трапеции может быть от конца отверстия меньшего размера к концу отверстия большего размера. В качестве альтернативы устройство может иметь входное отверстие, расположенное на периферии, и центрально расположенный мундштук, причем в этом случае поток через полость в форме трапеции может иметь направление от конца отверстия большего размера к концу отверстия меньшего размера.

В соответствии с другим вариантом выполнения изобретения устройство для осуществления раздачи дозы лекарственного порошкообразного средства в воздушном потоке содержит (а) полость для хранения порошкообразного средства с отверстием и (б) элемент крышки, выполненный с возможностью перемещения между первым положением, в котором полость закрыта, и вторым положением, в котором полость открыта, причем когда элемент крышки расположен во втором положении, он образует часть границы поточного прохода, при этом отверстие полости выполнено в стенке проточного прохода, а проточный проход выполнен с возможностью направления потока воздуха через отверстие полости, причем длина отверстия полости в направлении потока составляет от 50% до 150% от глубины полости, а максимальная высота проточного прохода вблизи полости имеет значение между 0,5 мм и 4 мм. Предпочтительно, длина отверстия полости в направлении потока составляет по меньшей мере 80% от максимальной длины полости в направлении потока.

В некоторых случаях, например, если требуется ввести два отдельных лекарственных средства в одной и той же ингаляции, предпочтительно иметь вторую полость для хранения порошкообразного средства с отверстием в проточный проход, причем вторая полость закрыта, когда элемент крышки находится в первом положении, и открыта, когда элемент крышки находится во втором положении.

В другом аспекте ингалятор с сухим порошкообразным средством для осуществления раздачи дозы лекарственного порошкообразного средства в воздушном потоке содержит проточный проход и полость для хранения порошкообразного средства с отверстием, причем отверстие полости выполнено в стенке проточного прохода, а проточный проход выполнен с возможностью направления потока воздуха через отверстие полости, и при этом длина отверстия полости в направлении потока имеет значение (i) от 50% до 150% от глубины полости и (ii) по меньшей мере 80% от максимальной длины полости в направлении потока, отличающийся тем, что проточный проход вблизи полости имеет площадь поперечного сечения в диапазоне от 1 мм² до 15 мм², предпочтительно от 3 мм² до 10 мм².

В ингаляторе для использования человеком общий перепад давления в эксплуатируемом устройстве имеет значение, как правило, между 2 кПа и 6 кПа. Перепад давления в проточном проходе от одного конца полости до другого конца полости будет несколько меньше из-за потери давления в других частях ингалятора, но обычно имеет значение от 0,1 кПа до 5 кПа, предпочтительно от 0,5 кПа до 2 кПа. Для ингалятора, предназначенного для использования человеком, упомянутые выше размеры проточного прохода могут привести к падению давления в этом указанном диапазоне.

В соответствии с другим вариантом выполнения изобретения ингалятор с сухим порошкообразным средством для осуществления раздачи дозы лекарственного порошкообразного средства в воздушном потоке содержит проточный проход и полость для хранения порошкообразного средства только с одним отверстием, при этом отверстие полости выполнено в стенке проточного прохода, а проточный проход выполнен с возможностью направления потока воздуха через отверстие полости, и причем длина отверстия полости в направлении потока составляет от 50% до 150% от глубины полости, отличающийся тем, что максимальная высота проточного прохода в непосредственной близости от полости имеет значение между 0,5 мм и 4 мм.

В соответствии с другим вариантом выполнения изобретения ингалятор с сухим порошкообразным средством для осуществления раздачи дозы лекарственного порошкообразного средства в воздушном потоке содержит проточный проход и полость для хранения порошкообразного средства только с одним отверстием, при этом отверстие полости выполнено в стенке проточного прохода, а проточный проход выполнен с возможностью направления потока воздуха через отверстие полости, и причем длина отверстия полости в направлении потока составляет от 50% до 150% от глубины полости, отличающийся тем, что проточный проход вблизи полости имеет площадь поперечного сечения в диапазоне от 1 мм² до 15 мм², предпочтительно от 3 мм² до 10 мм².

В другом варианте выполнения изобретение может представлять собой дозированную форму, содержащую соединение или комбинацию, выбранную из списка, который приведен ниже, загруженное в устройство, как описано выше.

Считается, что форма полости имеет большое влияние на рабочие характеристики. Считается, что, поскольку явление запускаемого сдвигом потока в полости имеет тенденцию создавать цилиндрическую вращающуюся структуру потока, полость, имеющая в целом прямоугольную или трапециевидную форму на виде сверху, по меньшей мере для некоторой ее глубины, например для по меньшей мере верхней половины полости (половины, расположенной ближе к отверстию, основываясь на перпендикулярном расстоянии от отверстия полости до самого дальнего конца полости) будет способствовать вращающемуся потоку в полости. Под видом сверху имеется в виду вид, полученный изображением полости в направлении перпендикуляра к плоскости отверстия полости (как определено). Продольная линия симметрии прямоугольного или трапециевидного отверстия предпочтительно ориентирована в направлении воздушного потока в проточном проходе.

В целях получения запускаемого сдвигом потока в полости считается, что отверстие полости в идеале должно иметь площадь поперечного сечения, которая имеет тот же порядок величины, что и максимальное сечение полости в плоскости, параллельной отверстию полости, например по меньшей мере 80% от максимального сечения, предпочтительно по меньшей мере 90%, более предпочтительно приблизительно 100%.

Полость имеет свободное пространство между уровнем заполнения порошкообразным средством (когда поверхность порошкообразного средства плоская и параллельна отверстию полости) и отверстием полости, при этом свободное пространство предпочтительно имеет размер от 1 мм до 6 мм.

Изобретение относится также к замене картриджа, содержащего полость или полости, загруженные лекарственным порошкообразным средством для использования в устройстве, как описано в одном из предшествующих абзацев.

Изобретение также относится к диску с полостями для ингалятора с сухим порошкообразным средством, который может быть выполнен, в целом, в виде твердого диска или кольца, причем диск с полостями содержит большое количество содержащих порошкообразное средство полостей, расположенных по кругу на диске, при этом каждая полость имеет отверстие в форме трапеции, которое может быть покрыто съемным уплотнением или крышкой, причем длина каждой полости в радиальном направлении составляет от 50% до 150% от глубины полости.

Предпочтительно, длина в радиальном направлении каждой полости может быть по меньшей мере 80% от максимальной длины полости в указанном радиальном направлении.

Предпочтительно, нижние передние и/или задние края полости (33) по отношению к направлению потока могут иметь радиус от 0,5 мм до 3 мм, предпочтительно между 1,5 мм и 2,5 мм, более предпочтительно от 1,75 мм до 2,25 мм.

В соответствии с изобретением устройство, которое описано в одном из предшествующих абзацев, может быть загружено лекарственным порошкообразным средством в полость или полости.

Лекарственное порошкообразное средство может содержать различные активные ингредиенты. Активный ингредиент может быть выбран из любого терапевтического или диагностического агента. Например, активный ингредиент может представлять собой противоаллергическое средство, бронхолитическое средство (например, агонист бета2-адренорецепторов или мускариновый антагонист), бронхоконстриктор, легочный сурфактант, анальгетик, антибиотик, ингибитор тучных клеток, антигистаминное средство, противовоспалительное средство, противоопухолевое средство, анестетик, противотуберкулезное средство, агент для визуализации, сердечно-сосудистый агент, фермент, стероид, генетический материал, вирусный вектор, агент для антисмысловой терапии, белок, пептид, нестероидный агонист глюкокортикоидных рецепторов (GR-рецепторов), антиоксидант, антагонист хемокинов (например, антагонист CCR1), кортикостероид, антагонист CRTh2, антагонист DP1, индуктор гистондезацетилазы, ингибитор IKK2, ингибитор циклооксигеназы (СОХ), ингибитор липоксигеназы, антагонист рецепторов лейкотриенов, ингибитор миелопероксидазы (МРО), ингибитор р38, ингибитор фосфодиэстеразы (PDE), агонист рецептора, активируемого пролифератором пероксисом гамма (PPARy), ингибитор протеаз, статин, антагонист тромбоксана, сосудосуживающий агент, блокатор ENAC (эпителиального натриевого канала) и их комбинации.

Примеры конкретных активных ингредиентов, которые могут быть включены в лекарственное порошкообразное средство, включают:

(i) антиоксиданты: аллопуринол, эрдостеин, маннит, холиновый эфир N-ацетилцистеина, этиловый эфир N-ацетилцистеина, N-ацетилцистеин, N-ацетилцистеинамид и ниацин;

(ii) антагонисты хемокинов: ВХ471 (моногидрохлорид (2R)-1-[[2-[(аминокарбонил)амино]-4-хлорфенокси]ацетил]-4-[(4-фторфенил)метил]-2-метилпиперазина), ССХ634, N-{2-[((2S)-3-{[1-(4-хлорбензил)пиперидин-4-ил]амино}-2-гидрокси-2-метилпропил)окси]-4-гидроксифенил}ацетамид (см. WO 2003/051839) и 2-{2-хлор-5-{[(2S)-3-(5-хлор-1'Н,3Н-спиро[1-бензофуран-2,4'-пиперидин]-1'-ил)-2-гидроксипропил]окси}-4-[(метиламино)карбонил]фенокси}-2-метилпропановая кислота (см. WO 2008/010765), 656933 (N-(2-бромфенил)-N'-(4-циано-1Н-1,2,3-бензотриазол-7-ил)мочевина), 766994 (4-({[({[(2R)-4-(3,4-дихлорбензил)морфолин-2-ил]метил}амино)карбонил]-амино}метил)бензамид), ССХ-282, ССХ-915, циановирин N, E-921, INCB-003284, INCB-9471, маравирок, MLN-3701, MLN-3897, Т-487 (N-{1-[3-(4-этоксифенил)-4-оксо-3,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-2-ил]этил}-N-(пиридин-3-илметил)-2-[4-(трифторметокси)фенил]ацетамид) и викривирок;

(iii) кортикостероиды: алклометазона дипропионат, амелометазон, беклометазона дипропионат, будесонид, бутиксокорта пропионат, циклесонид, клобетазола пропионат, дезизобутирилцикпесонид, этипреднола диклоацетат, флуоцинолона ацетонид, флутиказона фуроат, флутиказона пропионат, лотепреднола этабонат (для местного применения) и мометазона фуроат;

(iv) антагонисты DP1: L888839 и МК0525;

(v) индукторы гистондезацетилазы: ADC4022, аминофиллин, метилксантин или теофиллин;

(vi) ингибиторы IKK2: 2-{[2-(2-метиламино-пиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбонил]-амино}-3-(фенил-пиридин-2-ил-амино)-пропионовая кислота;

(vii) ингибиторы СОХ: целекоксиб, диклофенак натрия, этодолак, ибупрофен, индометацин, мелоксикам, нимесулид, ОС1768, ОС2125, ОС2184, ОС499, OCD9101, парекоксиб натрия, пицеатаннол, пироксикам, рофекоксиб и валдекоксиб;

(viii) ингибиторы липоксигеназы: аджулемовая кислота, дарбуфелон, дарбуфелона мезилат, дексибупрофен-лизин (моногидрат), эталоциб натрия, ликофелон, линазоласт, лонапален, мазопрокол, MN-001, тепоксалин, UCB-35440, велифлапон, ZD-2138, ZD-4007 и зилейтон ((±)-1-(1-бензо[b]тиен-2-илэтил)-1-гидроксимочевина);

(ix) антагонисты рецепторов лейкотриенов: аблукаст, иралукаст (CGP 45715А), монтелукаст, монтелукаст натрия, онтазоласт, пранлукаст, пранлукаст гидрат (мононатриевая соль), верлукаст (МК-679) и зафирлукаст;

(х) ингибиторы МРО: производное гидроксамовой кислоты (N-(4-хлор-2-метил-фенил)-4-фенил-4-[[(4-пропан-2-илфенил)сульфониламино]метил]-пиперидин-1-карбоксамид), пицеатаннол и ресвератрол;

(xi) агонисты бета2-адренорецепторов: метапротеренол, изопротеренол, изопреналин, альбутерол, сальбутамол (например, в виде сульфата), формотерол (например, в виде фумарата), салметерол (например, в виде ксинафоата), тербуталин, орципреналин, битолтерол (например, в виде мезилата), пирбутерол, индакатерол, салметерол (например, в виде ксинафоата), бамбутерол (например, в виде гидрохлорида), кармотерол, индакатерол (номер CAS 312753-06-3; QAB-149), производные форманилида, например 3-(4-{[6-({(2R)-2-[3-(формиламино)-4-гидроксифенил]-2-гидроксиэтил}-амино)гексил]окси}-бутил)-бензолсульфонамид; 3-(4-{[6-({(2R)-2-гидрокси-2-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)фенил]этил}амино)гексил]окси}бутил)-бензолсульфонамид; GSK 159797, GSK 159802, GSK 597901, GSK 642444, GSK 678007; и соединение, выбранное из N-[2-(диэтиламино)этил]-N-(2-{[2-(4-гидрокси-2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазол-7-ил)этил]амино}этил)-3-[2-(1-нафтил)этокси]пропанамида, N-[2-(диэтиламино)этил]-N-(2-{[2-(4-гидрокси-2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазол-7-ил)этил]амино}этил)-3-[2-(3-хлорфенил)-этокси]пропанамида, 7-[(1R)-2-({2-[(3-{[2-(2-хлорфенил)этил]амино}пропил)тио]-этил}амино)-1-гидроксиэтил]-4-гидрокси-1,3-бензотиазол-2(3H)-она и N-циклогексил-N³-[2-(3-фторфенил)этил]-N-(2-{[2-(4-гидрокси-2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазол-7-ил)этил]амино}этил)-β-аланинамида, или его фармацевтически приемлемая соль (например, где противоион представляет собой гидрохлорид (например, моногидрохлорид или дигидрохлорид), гидробромид (например, моногидробромид или дигидробромид), фумарат, метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, 2,5-дихлорбензолсульфонат, пара-толуолсульфонат, нападизилат (нафталин-1,5-дисульфонат или нафталин-1-(сульфоновая кислота)-5-сульфонат), эдизилат (этан-1,2-дисульфонат или этан-1-(сульфоновая кислота)-2-сульфонат), D-манделат, L-манделат, циннамат или бензоат);

(xii) мускариновые антагонисты: аклидиния бромид, гликопирролат (такой как R,R-, R,S-, S,R- или S,S-гликопиррония бромид), окситропия бромид, пирензепин, телензепин, тиотропия бромид, 3(R)-1-фенетил-3-(9Н-ксантен-9-карбонилокси)-1-азониабицикло[2.2.2]октана бромид, (3R)-3-[(2S)-2-циклопентил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-(2-феноксиэтил)-1-азониабицикло[2.2.2]октана бромид, четвертичная соль (такая как [2-((R)-циклогексил-гидрокси-фенил-метил)-оксазол-5-илметил]-диметил-(3-фенокси-пропил)-аммониевая соль, [2-(4-хлор-бензилокси)-этил]-[2-((R)-циклогексил-гидрокси-фенил-метил)-оксазол-5-илметил]-диметил-аммониевая соль и соль (R)-1-[2-(4-фтор-фенил)-этил]-3-((S)-2-фенил-2-пиперидин-1-ил-пропионилокси)-1-азониа-бицикло[2.2.2]октана, где противоион представляет собой, например, хлорид, бромид, сульфат, метансульфонат, бензолсульфонат (безилат), толуолсульфонат (тозилат), нафталинбиссульфонат (нападизилат или геми-нападизилат), фосфат, ацетат, цитрат, лактат, тартрат, мезилат, малеат, фумарат или сукцинат);

(xiii) ингибиторы р38: 681323, 856553, AMG548 (2-[[(2S)-2-амино-3-фенилпропил]амино]-3-метил-5-(2-нафталинил)-6-(4-пиридинил)-4(3Н)-пири