Пероральный препарат, препарат для инъекции, кожный препарат для наружного применения и косметический способ предупреждения появления или разглаживания морщин

Пероральный препарат, препарат для инъекции, кожный препарат для наружного применения и косметический способ предупреждения появления или разглаживания морщин

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к пероральному препарату, препарату для инъекции, кожному препарату для наружного применения и косметическому способу предупреждения появления и разглаживания морщин и способу оценки действий против появления морщин.

Уровень техники изобретения

Хотя число морщин повышается как феномен старения кожи по мере старения человека, интерес к предупреждению появления морщин и разглаживанию морщин становится чрезвычайно высоким с точки зрения эстетики и тому подобное, особенно среди женщин. Морщины в общем классифицируют на большие морщины, мелкие морщины и морщины типа крепированной бумаги, в зависимости от места, где они имеют место, механизма их появления и тому подобное. Большие морщины являются глубокими морщинами, которые в основном имеют место на лице и заднем отделе шеи вследствие светостарения, мелкие морщины являются относительно неглубокими морщинами, которые имеют место вокруг глаз и рта, и морщины типа крепированной бумаги являются подобными складкам морщинами, которые появляются в местах, не подвергаемых действию солнечных лучей, такими как складки на животах пожилых людей.

В частности, описано, что мелкие морщины демонстрируют высокие величины для коэффициента площади поверхности морщин у индивидуумов, имеющих низкое содержание влаги рогового слоя (см. Ugawa, et al., Fragrance Journal, 1992 (11), 29-42 (непатентный документ 1)), и было установлено, что образование мелких морщин усугубляется уменьшением содержания влаги в роговом слое эпидермиса, вызванным растрескиванием и высушиванием кожи. Кожа современных женщин подвергается действию очень сухой окружающей среды, даже во время летних месяцев, вследствие быстрого увеличения числа кондиционеров воздуха, и повышается число женщин, которые огорчаются из-за появления мелких морщин или проявляют интерес к образованию мелких морщин.

Хотя ранее были предложены способы разглаживания морщин, такие как повышение удерживания влаги кожи нанесением увлажняющих компонентов, таких как глицерин, компоненты, родственные природному увлажняющему фактору (NMF), или производные коллагена и тому подобное, на кожу для восстановления пониженного содержания влаги рогового слоя эпидермиса, еще не были разработаны фармацевтические препараты, обладающие действием по разглаживанию мелких морщин, превосходящим их увлажняющее действие.

В последние годы, однако, биохимические изменения в коже объясняются при помощи разработки моделей мелких морщин (см. Matsunaga, et al., British Journal of Dermatology, 2007, May, 156(5): 884-91 (непатентный документ 2)). В результате этого было определено, что активация дезинтегрина А и металлопротеиназы (ADAM) и сопровождающее ее высвобождение факторов роста, связанных с мембраной эпидермальных клеток, таких как фактор роста, подобный связывающему гепарин эпидермальному фактору роста (НВ-EGF), или амфирегулин и тому подобное, способствуют образованию мелких морщин, вызывая эпидермальную гиперплазию и дермальную гиперплазию. Для предупреждения образования мелких морщин предложены композиции для ингибирования старения кожи, включающие в себя ингибиторы активности ADAM, такие как TAPI-1 или 4-метоксибензогидроксамовая кислота (см. Публикацию нерассмотренного (не подвергнутого экспертизе) патента Японии № 2006-137744 (патентный документ 1), Публикацию нерассмотренного (не подвергнутого экспертизе) патента Японии № 2007-119444 (патентный документ 2)).

Однако все же должны быть адекватно проведены подробные исследования, относящиеся к различным изменениям на биохимическом уровне, включающим в себя изменения на уровне белка и уровне гена, которые имеют место в коже, и сопровождающим образование мелких морщин, и существует огромная потребность в пероральном препарате, препарате для инъекции, кожном препарате для наружного применения и косметическом способе, способном предупреждать появление и/или разглаживать мелкие морщины более эффективным образом, основанных на таких подробных исследованиях.

Патентный документ 1: Japanese Unexamined Patent Publication № 2006-137744.

Патентный документ 2: Japanese Unexamined Patent Publication № 2007-119444.

Патентный документ 3: Published Japanese Translation of PCT Application № 2003-502054.

Непатентный документ 1: Fragrance Journal, 1992 (11), 29-42.

Непатентный документ 2: British Journal of Dermatology, 2007, May, 156(5): 884-91.

Непатентный документ 3: Semin. Cancer Biol., 2002, 12(2): 121-129.

Непатентный документ 4: Mol. Cancer Ther., 2004, 3(9): 1069-1077.

Непатентный документ 5: Bioorg. Med. Chem. Lett., 2006, (16): 409-412.

Описание изобретения

Проблемы, которые должны быть разрешены изобретением

С учетом вышеуказанных обстоятельств задачей настоящего изобретения является объяснение биохимических изменений в коже, принимающих участие в образовании мелких морщин, особенно определение веществ, которые способны ингибировать такие изменения, и применение этих веществ для получения перорального препарата, препарата для инъекционного введения, кожного препарата для наружного применения или косметического способа, который способен более эффективно предупреждать появление и/или разглаживать морщины. Кроме того, задачей настоящего изобретения является предоставление способа, позволяющего оказывать действия против морщин испытуемыми веществами, чтобы оценить их более эффективно и легче посредством применения ингибирования вышеуказанных биохимических изменений в качестве индикатора.

Способ разрешения проблем

В результате биохимического анализа процесса образования морщин, индуцированного на модели мелких морщин, авторами настоящего изобретения обнаружено, что экспрессия гепараназы увеличивается и что цепи сульфата гепарана разлагаются с образованием перлекана, который является протеогликаном сульфата гепарана базальной мембраны, в процессе образования морщин, и обнаружено, что образование морщин можно ингибировать применением вещества, которое ингибирует активность гепараназы, и изобретение основано на этих полученных данных.

Таким образом, настоящая заявка включает в себя следующие изобретения:

(1) косметический способ предупреждения появления или разглаживания морщин, отличающийся регулированием действия гепараназы, присутствующей в коже;

(2) косметический способ предупреждения появления или разглаживания морщин, отличающийся применением вещества, которое ингибирует экспрессию гена, в качестве способа регулирования действия гепараназы, присутствующей в коже;

(3) косметический способ предупреждения появления или разглаживания морщин, отличающийся применением вещества, которое ингибирует трансляцию гена, в качестве способа регулирования действия гепараназы, присутствующей в коже;

(4) косметический способ предупреждения появления или разглаживания морщин, отличающийся применением вещества, которое ингибирует активность фермента, в качестве способа регулирования действия гепараназы, присутствующей в коже;

(5) косметический способ предупреждения появления или разглаживания морщин, отличающийся применением вещества, которое ингибирует активацию фермента, в качестве способа регулирования действия гепараназы, присутствующей в коже;

(6) косметический способ предупреждения появления или разглаживания морщин, отличающийся введением вещества, которое ингибирует действие гепараназы, присутствующей в коже, таким способом, как пероральное введение, инъекция или наружное применение;

(7) перорально вводимый фармацевтический препарат для предупреждения появления или разглаживания морщин, содержащий вещество, которое регулирует действие гепараназы, присутствующей в коже, в качестве его активного ингредиента;

(8) препарат для инъекции для предупреждения появления или разглаживания морщин, содержащий вещество, которое регулирует действие гепараназы, присутствующей в коже, в качестве его активного ингредиента;

(9) кожный препарат для наружного применения для предупреждения появления или разглаживания морщин, содержащий вещество, которое регулирует действие гепараназы в коже, в качестве его активного ингредиента;

(10) перорально вводимый фармацевтический препарат, препарат для инъекции или кожный препарат для наружного применения по любому из пп.(7)-(9), в котором ингибирующим гепараназу веществом является сурамин;

(11) средство для разглаживания морщин, содержащий сурамин;

(12) способ по любому из вышеуказанных пп.(1)-(6), в котором веществом является сурамин;

(13) перорально вводимый фармацевтический препарат, препарат для инъекции или кожный препарат для наружного применения по любому из пп.(7)-(9), в котором ингибирующим гепараназу веществом является 4-(1Н-бензоимидазол-2-ил)фениламин или его производное;

(14) средство для разглаживания морщин, состоящее из 4-(1Н-бензоимидазол-2-ил)фениламина или его производного;

(15) способ по любому из пп.(1)-(6), в котором веществом является 4-(1Н-бензоимидазол-2-ил)фениламин или его производное;

(16) перорально вводимый фармацевтический препарат, препарат для инъекции или кожный препарат для наружного применения по любому из пп.(7)-(9), в котором ингибирующим гепараназу веществом является ингибитор активности гепараназы, состоящий из одного типа или двух или более типов, выбранных из группы, состоящей из экстракта валерианы, экстракта кипариса, экстракта киви, экстракта лимона, экстракта томата, экстракта чеснока, экстракта лилии, экстракта Peucedanum japonicum, экстракта кожуры горького апельсина, экстракта кожуры Sapindus mukurossi, экстракта петрушки огородной, экстракта плода китайского финика, экстракта кожуры unshiu и экстракта крапивы;

(17) средство для разглаживания морщин, состоящее из ингибитора активности гепараназы, состоящего из одного, или двух, или более типов, выбранных из группы, состоящей из экстракта валерианы, экстракта кипариса, экстракта киви, экстракта лимона, экстракта томата, экстракта чеснока, экстракта лилии, экстракта Peucedanum japonicum, экстракта кожуры горького апельсина, экстракта кожуры Sapindus mukurossi, экстракта петрушки огородной, экстракта плода китайского финика, экстракта плода unshiu и экстракта крапивы;

(18) способ по любому из пп.(1)-(6), где веществом является ингибитор активности гепараназы, состоящий из одного типа или двух или более типов, выбранных из группы, состоящей из экстракта валерианы, экстракта кипариса, экстракта киви, экстракта лимона, экстракта томата, экстракта чеснока, экстракта лилии, экстракта Peucedanum japonicum, экстракта кожуры горького апельсина, экстракта кожуры Sapindus mukurossi, экстракта петрушки огородной, экстракта плода китайского финика, экстракта кожуры unshiu и экстракта крапивы;

(19) способ оценки действий против образования морщин, содержащий контактирование испытуемого вещества с кожей, тканью кожи или клетками кожи человека или животного, детектирование ферментативной активности, уровня экспрессии гена или цепей сульфата гепарана гепараназы в коже и оценку действий против образования морщин испытуемого вещества с применением изменений в ферментативной активности, уровне экспрессии гена или цепей сульфата гепарана гепараназы в качестве индикатора;

(20) способ по п.(19), в котором применяют эпидермальные кератиноциты; и

(21) способ по п.(19), в котором применяют дермальные фибробласты.

Гепараназу, присутствующую в коже, можно ингибировать, и появление морщин, особенно мелких морщин, можно очень эффективно предупредить или морщины можно разгладить применением перорального препарата, препарата для инъекции или кожного препарата для наружного применения настоящего изобретения или косметическим способом настоящего изобретения. Кроме того, согласно способу оценки настоящего изобретения, можно эффективно и легко определить вещества, обладающие более сильными действиями против морщин.

Краткое описание чертежей

На фиг.1 указаны изменения в экспрессии гена гепараназы. Результаты показаны как среднее значение ± стандартное отклонение (*: р<0,01).

На фиг.2 показаны микрофотографии иммунного окрашивания с применением антител, специфичных для корового белка перлекана и цепей сульфата гепарана, которые указывают на изменения с течением времени в разложении цепей сульфата гепарана на эпидермальной базальной мембране гепараназой. (А)-(С): кожа, иммунно окрашенная антителом, специфичным для корового белка перлекана: день 0, день 2, день 7. (D)-(F): кожа, иммунно окрашенная антителом, специфичным для цепей сульфата гепарана: день 0, день 2, день 7.

На фиг.3 показаны действия против морщин ингибитора гепараназы, сурамина (*: p<0,05, n=5-6).

На фиг.4 показаны микрофотографии, показывающие защитные действия сурамина на цепи сульфата гепарана эпидермальной базальной мембраны. (А)-(D): микрофотографии иммунного окрашивания кожи антителом, специфичным для сульфата гепарана. (Е)-(Н): микрофотографии иммунного окрашивания кожи, покрытой 1 мМ сурамином, антителом, специфичным для сульфата гепарана.

На фиг.5 показаны действия против морщин ингибитора гепараназы, 1-[4-(1Н-бензоимидазол-2-ил)фенил]-3-[4-(1Н-бензоимидазол-2-ил)фенил]мочевины (*: p<0,001, n=6).

На фиг.6 показаны микрофотографии иммунного окрашивания антителами, специфичными для корового белка перлекана и цепей сульфата гепарана, которые указывают на защитные (ингибирующие разложение) действия на цепи сульфата гепарана эпидермальной базальной мембраны 1-[4-(1Н-бензоимидазол-2-ил)фенил]-3-[4-(1Н-бензоимидазол-2-ил)фенил]мочевины. (А): микрофотография иммунного окрашивания кожи, покрытой 50% этанолом, перлекан-специфичным антителом. (В): микрофотография иммунного окрашивания кожи, покрытой 1 мМ 1-[4-(1Н-бензоимидазол-2-ил)фенил]-3-[4-(1Н-бензоимидазол-2-ил)фенил]мочевиной, перлекан-специфичным антителом. (С): микрофотография иммунного окрашивания кожи, покрытой 50% этанолом, антителом, специфичным для сульфата гепарана. (D): микрофотография иммунного окрашивания кожи, покрытой 1 мМ 1-[4-(1Н-бензоимидазол-2-ил)фенил]-3-[4-(1Н-бензоимидазол-2-ил)фенил]мочевиной, антителом, специфичным для сульфата гепарана.

На фиг.7 показаны результаты оценки ингибирования активности гепараназы 4-(1Н-бензоимидазол-2-ил)фениламином.

На фиг.8 показаны микрофотографии клеток НТ1080, указывающие результаты анализа заживления раны с применением клеток НТ1080 4-(1Н-бензоимидазол-2-ил)фениламином. (А): микрофотография, показывающая клетки непосредственно после появления царапины. (В): микрофотография, показывающая клетки через 12 часов после нанесения царапины и после замены среды средой, содержащей ДМСО. (С-Е): микрофотографии, показывающие клетки через 12 часов после нанесения царапины и после замены среды средой, содержащей 4-(1Н-бензоимидазол-2-ил)фениламин (С: 1 мкМ, D: 10 мкМ, Е: 100 мкМ).

На фиг.9(А) и 9(В) показаны результаты скрининга на ингибирование активности гепараназы примерами экстрактов.

Лучший способ осуществления изобретения

Гепараназа является ферментом, присутствующим в различных клетках, который специфически разлагает цепи сульфата гепарана различных протеогликанов сульфата гепарана. В коже она продуцируется, например, эпидермальными кератиноцитами, которые составляют эпидермис, кожными фибробластами и васкулярными эндотелиальными клетками. Известно также, что продуцирование ее увеличивается в различных типах раковых клеток, предполагается также корреляция продуцирования с раковой злокачественностью. Известно также, что образование метастазы и индуцирование васкулярной регенерации являются также высокими, когда продуцирование гепараназы в раковых клетках увеличивается (см. непатентный документ 3). В настоящем изобретении обнаружено, что в модели мелких морщин экспрессия и активация гепараназы увеличивается, и вновь обнаружено также разложение цепей сульфата гепарана.

Кроме того, было показано, что сульфат гепарана базальной мембраны разлагается до более высокой степени, чем наружные области кожи в ткани при старческом лентиго. Сопровождающая разложение сульфата гепарана регуляция фактора роста А васкулярных эндотелиальных клеток (VEGF-A), экспрессируемого в эпидермисе, нарушается, тем самым вызывая воспаление вследствие изменений в дермальных сосудах и лимфатических сосудах и приводя к активации меланоцитов. Кроме того, нарушение регуляции фибробластного фактора роста 7 (FGF-7), экспрессируемого в дермисе, ускоряет перенос меланосом из меланоцитов в эпидермальные клетки. То есть разложение сульфата гепарана, сопровождающее активацию гепараназы, заставляет меланоциты геометрически аккумулироваться в кератиноцитах вследствие ускорения переноса меланоцитов, приписываемого активации меланоцитов, и нарушения регуляции FGF-7, вызванного воспалением.

Протеогликаны сульфата гепарана действуют посредством индуцирования внеклеточной аккумуляции связывающих гепарин факторов роста (таких как bFGF, HGF, VEGF или HB-EGF). Перлекан, который является типом протеогликана сульфата гепарана, присутствует также в эпидермальной базальной мембране, расположенной на границе между эпидермисом и дермисом, и в коже, регулирует миграцию факторов роста между эпидермисом и дермисом посредством индуцирования связывания факторов роста, связывающих сульфат гепарана, с эпидермальной базальной мембраной. Кроме того, перлекан, присутствующий в эпидермальной базальной мембране, регулирует также действие факторов роста на клетки эпидермальной базальной мембраны, связанные с базальной мембраной, и было показано, что перлекан является важным для должного роста и дифференциации эпидермиса.

Таким образом, разложение цепей сульфата гепарана, вызванное активацией или повышенной экспрессией гепараназы, нарушает высвобождение аккумулированных факторов роста, а также регуляцию факторов роста между эпидермисом и дермисом, и считается, что получающееся в результате нарушение регуляции дифференциации и роста эпидермиса и гипертрофия дермиса является важным механизмом образования мелких морщин. Поэтому в результате попытки ингибировать активность гепараназы в коже наружным применением сурамина, который ингибирует активность гепараназы, было обнаружено, что ингибируется разложение цепей сульфата гепарана и в особенности подавляется образование мелких морщин.

Разработка косметического способа предупреждения появления или разглаживания морщин настоящего изобретения завершалась регулированием гепараназы на основе открытия, что ингибирование гепараназы, которая повышает сопровождающееся разрушение кожного барьера, посредством ингибирования экспрессии, трансляции ее гена, активации фермента, и активированные ферменты делают возможным ингибирование образования морщин, которое имеет место вследствие непрерывного разрушения кожного барьера, тогда как разработка агента для предупреждения появления и разглаживания морщин завершалась обеспечением возможности агенту регуляции гепараназы достигать кожи таким путем, как пероральное введение, инъекция или наружное кожное применение.

Регулирующее гепараназу вещество, такое как вещество, которое ингибирует активность гепараназы, присутствующей в коже, вещество, которое ингибирует ее экспрессию, вещество, которое ингибирует ее трансляцию, или вещество, которое ингибирует ее активацию, содержится в качестве активного ингредиента в веществе, которое предупреждает появление или разглаживает морщины настоящего изобретения.

Помимо этого косметический способ предупреждения появления или разглаживания морщин настоящего изобретения регулирует содержание гепараназы в коже введением вышеуказанного вещества, регулирующего гепараназу, присутствующую в коже, способом, включающим в себя пероральное введение, инъекцию или наружное применение.

Кроме этого примером такого регулирующего содержание гепараназы вещества является такое вещество, как сурамин, который ингибирует активность гепараназы.

Настоящее изобретение относится также к средствам для разглаживания морщин, содержащим сурамин. Эти средства обладают действием по предупреждению образования морщин или разглаживанию морщин, которые уже образовались, ингибированием активности гепараназы.

В настоящем описании выражение “регуляция гепараназы” относится не только к ингибированию ферментативной активности гепараназы, но также к ингибированию экспрессии гена и биосинтеза белка и включает в себя любое произвольное действие, которое ингибирует действие гепараназы в коже, такое как ингибирование активации гепараназы.

Способ оценки действий против морщин настоящего изобретения состоит из контактирования испытуемого вещества с кожей, кожной тканью или клетками человека или животного и оценки действий против морщин с применением изменений в ферментативной активности гепараназы, уровня экспрессии гена или цепей сульфата гепарана гепараназы в коже, ткани или клетках в качестве индикатора.

В настоящем описании выражение “действия против морщин” относится к любым произвольным действиям, которые предупреждают образование или разглаживание морщин, которые уже образовались.

В косметическом способе предупреждения образования или разглаживания морщин настоящего изобретения вещество, которое регулирует уровень гепараназы, можно применять в любой произвольной форме, при условии, что может быть достигнута задача настоящего изобретения, и это вещество можно применять как таковое или можно применять вместе с другими произвольными компонентами. В случае нанесения на кожу не имеется ограничений по участку кожи, на который его наносят, и места нанесения включают в себя всю кожу на поверхности тела, включая скальп.

Способ оценки действий против морщин настоящего изобретения включает в себя стадию, в которой испытуемое соединение контактируют с кожей, тканью кожи, клетками или ферментом человека или животного.

Не имеется конкретных ограничений по участку кожи человека или животного, который можно применять в настоящем способе оценки, при условии, что задача настоящего изобретения может быть достигнута. В способе оценки настоящего изобретения считается, что вещество против морщин можно эффективно определять, например, нахождением вещества, которое уменьшает повышенную экспрессию гена в модели мелких морщин, или вещества, которое ингибирует разложение цепей сульфата гепарана.

Как будет описано подробно в нижеследующих примерах, первичную оценку активности гепараназы можно проводить, например, иммобилизацией биотинилированного сульфата гепарана в 96-луночном планшете, предоставлением возможности гепараназе действовать в присутствии фармацевтического препарата или препарата лекарственного растения и оценкой активности гепараназы как уменьшение количества биотинилированного сульфата гепарана посредством предоставления возможности меченому пероксидазой авидину реагировать с ним и обнаружения образующегося окрашивания. Те фармацевтические препараты, которые демонстрируют ингибирующие действия в отношении активности гепараназы при первичной оценке, можно оценить в отношении воспроизводимости и зависимости от концентрации системой вторичной оценки, в которой также применяют активность гепараназы, отличную от системы первичной оценки, в качестве индикатора. Вторичную оценку можно проводить с применением клеток НТ1080, экспрессирующих гепараназу. Известно, что, когда клетки НТ080 соскабливают после культивирования их до уровня конфлюэнтности, клетки мигрируют зависимым от активности гепараназы способом (см. Ishida, K., et al., Mol. Cancer Ther., 2004, 3(9): 1069-1077 (непатентный документ 4)). Следовательно, ингибирующую гепараназу активность можно оценить на основании степени миграции (выделения) у места соскабливания добавлением реагента для оценки.

В результате этого было обнаружено, что 4-(1Н-бензоимидазол-2-ил)фениламин является соединением, которое значительно ингибирует активность гепараназы. В известном уровне техники совершенно было неизвестно, что 4-(1Н-бензоимидазол-2-ил)фениламин и его производные демонстрируют действие, ингибирующее активность гепараназы, и действие против старения. Кроме того, “действие против старения” относится к предупреждению появления и разглаживанию морщин на коже, провисания и огрубления кожи и тому подобное, а также сохранению кожи в эластичном, молодом и здоровом состоянии ингибированием изменений кожи, сопровождающих высвобождение связывающих сульфат гепарана факторов роста, вызванным разложением сульфата гепарана протеогликанов базальной мембраны, приписываемым старению и фотостарению, и более конкретно ингибированием аномальной эпидермальной дифференциации, дермальной васкулярной регенерации, дилатации лимфатических протоков и разложения эластина.

Кроме того, в результате проведения дальнейшего скрининга обнаружили, что травянистые лекарственные средства, такие как экстракт валерианы, экстракт кипариса, экстракт киви, экстракт лимона, экстракт томата, экстракт чеснока, экстракт лилии, экстракт Peucedanum japonicum, экстракт кожуры апельсина горького, экстракт кожуры Sapindus mukurossi, экстракт петрушки огородной, экстракт плода китайского финика, экстракт кожуры плода unshiu и экстракт крапивы, значительно ингибируют активность гепараназы. В известном уровне техники вообще также не было известно, что эти травянистые лекарственные средства проявляют ингибирующее действие в отношении активности гепараназы и действие против старения.

Экстракт валерианы является экстрактом, полученным экстракцией корня или корневищ Valeriana fauriei, многолетней, принадлежащей к роду Valeriana семейства Valerianaceae, или других родственных видов. Примеры родственных видов включают в себя V. flaccidissima и V. officinalis.

Экстракт кипариса является экстрактом, имеющим в качестве его основного компонента хинокитиол, который получают экстракцией листьев, ветвей или древесины деревьев, называемых кипарисом настоящим или туевиком настоящим, принадлежащим к роду Chamaecyparis или Thujopsis семейства Cupressaceae. Хинокитол обладает антибактериальными, бактерицидными, инсектицидными, фунгицидными и антисептическими действиями. Примеры настоящего кипариса, которые применяют предпочтительно, включают в себя кипарис японский (Chamaecyparis obtuse) и кипарис тайванский, распространенный на центральной горной части Тайвана (Chamaecyparis obtuse var. formosana). Примеры туевика настоящего, который применяют предпочтительно, включают в себя Thujopsis delabrata и его вариант, T. d. var. hondae. Хорошо известен так называемый туевик Tsugaru (называемый также туевиком Mutsu или туевиком Aomori), который растет в префектуре Aomori.

Экстракт киви является экстрактом, полученным экстракцией плода киви (Actinidia chinensis), относящегося к роду Actinidia семейства Actinidiaceae. Помимо витамина С этот экстракт содержит протеиназы, аминокислоты, танин, сахара и другие природные растительные компоненты и обладает увлажняющим действием, вяжущим действием, смягчающим кожу действием и антиокислительным действием.

Экстракт лимона является экстрактом, полученным экстракцией плода цитруса лимона, относящегося к роду Citrus семейства Rutaceae. Этот экстракт содержит витамин А, Витамин В, витамин С, витамин Р и тому подобное. Он обладает отбеливающим и противовоспалительным действиями.

Экстракт томата является экстрактом, полученным экстракцией кожицы или плода Lycopersicon esculentum, относящегося к роду Lycopersicon семейства Solanaceae. Полифенолы, уникальные для томатов, содержатся особенно в кожице томатов и обладают антиаллергической активностью.

Экстракт чеснока является экстрактом, полученным экстракцией луковиц Allium sativum или Allium scoroplasum, относящегося к роду Allium семейства Liliaceae. Этот экстракт содержит такие вещества, как аллицин, скординин, ферменты и витамины и обладает действием, возвращающим к норме после усталости, целебным действием для желудка и действием, регулирующим работу кишечника. Аллицин, содержащийся в чесноке, проявляет сильную бактерицидную и антимикробную активность, тогда как скординин обладает аналептическим действием, активирует метаболизм и усиливает действия витамина В1.

Экстракт лилии является экстрактом, полученным экстракцией луковиц лилии Lilium candidum (известной также как лилия белая), относящейся к роду Lilium семейства Liliaceae. Помимо антоцианинов и оксидаз этот экстракт содержит большие количества крахмала и проявляет увлажняющее действие, защитное действие и смягчающее действие.

Экстракт Peucedanum Japonicum является экстрактом, полученным экстракцией листьев или стеблей растения Peucedanum Japonicum, которое является вечнозеленым многолетником, относящимся к роду Peucedanum семейства Umbelliferae. Этот экстракт содержит большие количества каротена, витамина С и витамина Е и обладает антиокислительным действием.

Экстракт кожуры апельсина горького является экстрактом, полученным экстракцией кожуры Citrus aurantium, относящегося к роду Citrus семейства Rutaceae. Кожицу спелой формы плода называют кожурой апельсина горького. Экстракт кожуры апельсина горького содержит лимонен, гесперидин, маслянистые компоненты и тому подобное и обладает анальгезирующими и активирующими функцию кожи действиями.

Экстракт кожуры Sapindus mukurossi является экстрактом, полученным экстракцией кожицы растения Sapindus mukorossi, относящегося к роду Sapindus семейства Sapindaceae. Этот экстракт содержит природное поверхностно-активное вещество, сапонин Mukorossi и проявляет действия детергента, а также противовоспалительное действие и антимикробное действие.

Экстракт петрушки огородной является экстрактом, полученным экстракцией листьев петрушки Petroselinum crispum, которая является многолетником и которая произрастает в Европе и относится к роду Petroselinum семейства Umbelliferae. Его основные компоненты включают в себя апиол и миристицин. Апиол обладает диуретическими действиями.

Экстракт плода китайского финика является экстрактом, полученным экстракцией плода Ziziphus jujuba var. inermis, относящегося к роду Ziziphus семейства Rhamnaceae. Его основные компоненты состоят из сапонина, фруктозы и других сахаров, органических кислот и связанных с нуклеиновыми кислотами веществ, таких как циклический АМФ. Этот циклический АМФ обладает такими функциями, как восстановление (регенерация) белков жировой ткани и регуляция секреции кожного сала.

Экстракт кожуры unshiu является китайским травянистым лекарственным средством, полученным экстракцией кожуры Citrus unshiu в Японии или Citrus chachiensis в Китае, который относится к роду Citrus семейства Rutaceae. Он содержит очень высокие уровни полифенолов и проявляет противоспалительные и стимулирующие кровообращение действия.

Экстракт крапивы является экстрактом, полученным экстракцией листьев крапивы Urtica thunbergiana или Urtica dioica, которая является многолетним растением, дикорастущим на тенистых площадях гористых районов и относится к роду Urtica семейства Urticaceae. Этот экстракт проявляет вяжущие и дезодорирующие действия.

Каждый из вышеуказанных экстрактов растений можно получить согласно обычным способам, таким как погружение растения, служащего в качестве источника каждого экстракта, в растворитель или кипячение его с обратным холодильником в растворителе для экстракции с последующим фильтрованием и концентрированием. Для экстракции растворителем можно применять любой выбранный растворитель, при условии, что он является растворителем, который обычно применяют для экстракции, примеры его включают в себя воду, спирты, такие как метанол, этанол, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль или глицерин, содержащие воду спирты и другие органические растворители, такие как хлороформ, дихлорметан, тетрахлорид углерода, ацетон, этилацетат или гексан, их можно применять по отдельности или в комбинации. Экстракт, полученный экстракцией растворителем, как описано выше, можно применять как таковой или из концентрированного экстракта можно удалить примеси с применением способа адсорбции с применением ионообменной смолы и тому подобное, или экстракт можно применять после адсорбции на колонке с пористым полимером (таким как амберлит XAD-2) с последующим элюированием метанолом или этанолом и концентрированием. Кроме того, экстракт, полученный такими способами экстракции, можно подвергнуть дополнительной экстракции, такой как экстракция способом перегонки с водяным паром или способом распределения, например экстракцией водой и этилацетатом, можно также применять такую экстракцию или тому подобное.

Каждый из вышеуказанных экстрактов является очень безопасным и обладает лучшим действием, ингибирующим активность гепараназы. Таким образом, они являются применимыми для лечения, профилактики или достижения положительной динамики различных симптомов, заболеваний или патологических состояний, вызванных активностью гепараназы. Они являются особенно предпочтительно применимыми против старения на основе ингибирования гепараназы в коже. Более конкретно, эти экстракты предпочтительно применяют для предупреждения появления или разглаживания морщин на коже, провисания или огрубления кожи и сохранения кожи в эластичном, молодом состоянии ингибированием нарушения регуляции гепаринсвязывающих факторов роста (HBGF), вызванного разложением цепей сульфата гепарана протеогликанов базальной мембраны, сопровождающим старение или фотостарению и тому подобное, и ингибированием изменений кожи, сопровождающих происходящее в результате высвобождение HBGF.

В случае включения ингибитора активности гепараназы настоящего изобретения в кожный препарат для наружного применения, включенное количество ингибитора активности гепараназы в общем количестве кожного препарата для наружного применения в терминах массы в сухой состоянии (масса твердой фракций) предпочтительно составляет 0,0001-1 масс.% и особенно предпочтительно 0,0001-0,2 масс.%. Если включенное количество меньше чем 0,0001 масс.%, становится трудно адекватно демонстрировать действия настоящего изобретения, тогда как если включенное количество превышает 1 масс.%, значительное повышение действий не наблюдают и определение становится трудным, тем самым делая нежелательным применение такого количества.

В случае применения ингибитора активности гепараназы настоящего изобретения в кожном препарате для наружного применения, например, помимо основных ингредиентов, описанных выше, если необходимо, можно подходящим образом включить ингредиенты, обычно применяемые в косметических, фармацевтических и других препаратах для наружного применения, которые не ослабляют действия настоящего изобретения и примеры которых включают в себя отбеливающие агенты, увлажняющие компоненты, антиоксиданты, маслянистые компоненты, поглотители ультрафиолетовых лучей, поверхностно-активные вещества, загустители, спирты, порошкообразные компоненты, пигменты, водные компоненты, воду и различные типы питательных веществ для кожи.

Кроме того, можно также подходящим образом включать хелатирующие ионы металла агенты, такие как динатрийэдетат, тринатрийэдетат, цитрат натрия, полифосфат натрия, метафосфат натрия или глюконовая кислота, консерванты, такие как метил-п-гидроксибензоат, этил-п-гидроксибензоат или бутил-п-гидроксибензоат, фармацевтические агенты, такие как кофеин, танин, верапамил, транексамовая кислота и ее производные, экстракт солодки, глабридин, экстракт плода айвы горячей водой, различные лекарственные растения, ацетат токоферола, глицирретиновая кислота и ее производные или их соли, отбеливающие агенты, такие как витамин С, аскорбилфосфат магния, глюкозид аскорбиновой кислоты, альбутин или койевая кислота, сахара, такие как глюкоза, фруктоза, манноза, сахароза или трегалоза, или производные витамина А, такие как ретиноевая кислота, ретинол, ацетат ретинола или пальмитат ретинола.

Помимо этого данный кожный препарат для наружного применения можно особенно предпочтительно применять для широкого диапазона косметических изделий, таких как косметические изделия, применяемые для кожи, или квазилекарственных средств, лекарственной формой его может быть любая форма, при условии, что она позволяет наносить препарат на кожу, и можно применять любую произвольную лекарственную форму, такую как система раствора, солюбилизированная система, эмульгированная система, система диспергированного порошка, двухслойная система вода-масло, трехслойная система вода-масло-порошок, мазь, состав для смывания косметики, гель или аэрозоль.

Лекарственная форма является также пр