Новые фумаратные соли антагониста гистаминового рецептора н3

Новые фумаратные соли антагониста гистаминового рецептора н3

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к новым формам фумаратной соли 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида и их фармацевтическим композициям. Настоящее изобретение также относится к способам получения таких форм соли и фармацевтическим композициям и к способам их применения для предупреждения и лечения заболеваний, связанных с гистаминовыми рецепторами H3.

ПРЕДШЕСТВУЮЩАЯ ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Гистаминовые рецепторы H3 находятся в центральной и периферической нервных системах. Введение лигандов гистаминового рецептора H3 может оказывать влияние на уровни гистамина или секрецию нейротрансмиттеров в мозге и периферии, и, таким образом, может быть пригодным при лечении некоторых расстройств, включая болезнь Альцгеймера и другие деменции, ожирение, расстройства центральной нервной системы, такие как бессонница и расстройства сна, нарколепсию, болезнь Паркинсона, синдром гиперактивности с дефицитом внимания, расстройства памяти и обучаемости, эпилепсию, шизофрению, умеренные когнитивные расстройства, депрессию, тревожность, сердечно-сосудистые расстройства и желудочно-кишечные расстройства.

Для иллюстрации, ряд исследований в литературе показал усиливающие когнитивность свойства антагонистов гистаминовых рецепторов H3 в моделях грызунов (см., например, Giovannini et al., Behav. Brain Res., 104, 147-155 (1999)). Эти отчеты позволяют предположить, что антагонисты и/или обратные агонисты могут быть использованы для лечения когнитивных нарушений при неврологических заболеваниях, таких как болезнь Альцгеймера и связанные нейродегенеративные расстройства. Болезнь Альцгеймера является наиболее частой причиной деменции у пожилых, и она часто характеризуется одним или несколькими симптомами, такими как потеря памяти, спутанность сознания, раздражительность и агрессивность, резкие перепады настроения, нарушение речи, длительная потеря памяти, абстиненция больного и потеря двигательного контроля.

2-(Циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамид, имеющий структуру Формулы (I):

(I),

является сильным антагонистом гистаминового рецептора H3 со свойствами обратного агониста. Получение, физические свойства и полезные фармакологические свойства 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида описаны, например, в WO2005/118547 (также в US2007/0105834). В WO2005/118547 описан 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамид в форме свободного основания, которая представляет собой вязкое масло, или в форме оксалатной соли, имеющей низкую кристалличность и термическую стабильность.

Хотя известно, что получение солевых форм может улучшать физические или фармацевтические свойства фармацевтически активного соединения, невозможно предсказать, какие формы соли могут обладать преимуществами для конкретной цели, до фактического получения и характеристики формы соли. В частности, такие преимущества без ограничения могут включать физические формы соли, при которых обеспечивается лучшая пригодность для обработки, растворимость или стабильность при хранении, например. Другие преимущества также могут включать биологические свойства, такие как улучшенная биологическая доступность, пониженные неблагоприятные реакции в желудочно-кишечном тракте (например, раздражение желудочно-кишечного тракта, частичный распад соединения и т.д.) или лучшая возможность доставки лекарственного средства к предназначенному целевому участку среди других преимуществ.

Настоящее изобретение, следовательно, относится к фумаратным солям 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида, проявляющим улучшенные свойства, которые отличают фумаратные соли от основной формы 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида как такового, а также от других солевых форм 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида, известных из уровня техники.

Кроме того, профиль кристалличности и стабильности дифумаратной моногидратной соли 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида делает эту твердую форму неожиданной и особенно полезной в качестве лекарственного средства.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Соответственно, настоящее изобретение относится к фумаратным солям 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида. Настоящее изобретение также относится к новым кристаллическим формам фумаратных солей 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида.

Одним аспектом настоящего изобретения является дифумаратная моногидратная соль 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида (названная «дифумаратная моногидратная соль»), представленная Формулой (II):

(II).

Еще одним аспектом настоящего изобретения является дифумаратная соль 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида (названная «дифумаратная соль»), представленная Формулой (III):

(III).

Еще одним аспектом настоящего изобретения является монофумаратная соль 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида (названная «монофумаратная соль»), представленная Формулой (IV):

(IV).

Еще одним аспектом настоящего изобретения является гемифумаратная дигидратная соль 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида (названная «гемифумаратная дигидратная соль»), представленная Формулой (V):

(V).

Еще одним другим аспектом настоящего изобретения является гемифумаратная соль 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида (названная «гемифумаратная соль»), представленная Формулой (VI):

(VI).

Еще одним аспектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая одно или несколько соединений настоящего изобретения и фармацевтически приемлемый носитель.

Еще одним другим аспектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, полученная путем формулирования одного или нескольких соединений настоящего изобретения с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями.

Другим аспектом настоящего изобретения является способ получения фармацевтической композиции 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида, включающий формулирование одного или нескольких соединений настоящего изобретения с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми разбавителями.

Еще одним другим аспектом настоящего изобретения является способ лечения патологии, при котором антагонист гистаминового рецептора H3 обеспечивает терапевтическое преимущество.

Настоящее изобретение более полно обсуждается с помощью следующих чертежей и подробного описания ниже.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ

На Фигуре 1 представлена рентгеновская порошковая дифрактограмма кристаллического 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида дифумарата моногидрата настоящего изобретения.

На Фигуре 2 представлен спектр преобразования Фурье в инфракрасной области (FTIR) 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида дифумарата моногидрата настоящего изобретения.

На Фигуре 3 представлена термограмма дифференциальной сканирующей калориметрии - термического гравиметрического анализа и масс-спектрометрии (DSC-TGA-MS) 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида дифумарата моногидрата настоящего изобретения.

На Фигуре 4 представлена рентгеновская порошковая дифрактограмма кристаллического 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида дифумарата настоящего изобретения.

На Фигуре 5 представлена рентгеновская порошковая дифрактограмма кристаллического 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида монофумарата настоящего изобретения.

На Фигуре 6 представлено совмещение термограмм DSC-TGA 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида дифумарата моногидрата, 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида монофумарата и 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида гемифумарата дигидрата настоящего изобретения.

На Фигуре 7 представлено совмещение рентгеновских порошковых дифрактограмм кристаллического 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида гемифумарата и кристаллического 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида гемифумарата дигидрата настоящего изобретения.

На Фигуре 8 представлен сорбционный профиль динамической сорбции паров (DVS) воды 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида дифумарата и соответствующего 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида дифумарата моногидрата настоящего изобретения.

На Фигуре 9 представлен DVS профиль гидроскопичности 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида гемифумарата дигидрата и соответствующего 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида гемифумарата настоящего изобретения.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Определения и аббревиатуры

Используемые выше и по всему описанию настоящего изобретения следующие аббревиатуры, если не указано иное, следует понимать как имеющие следующие значения:

DMF N,N-диметилформамид

ETOH этанол

г грамм

ВЭЖХ высокоэффективная жидкостная хроматография

мг миллиграмм

мл миллилитр

мкл микролитр

MTBE трет-бутилметиловый эфир

ЯМР ядерный магнитный резонанс

RH относительная влажность

Используемые выше и по всему описанию настоящего изобретения различные выражения должны иметь общепринятые значения в данной области техники. Более конкретно, следующие выражения, если не указано иное, следует, как правило, понимать как имеющие следующие значения.

Термин «дифумаратная моногидратная соль», как используется в настоящем документе, предназначен для описания дифумаратной моногидратной соли 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида, которая может быть охарактеризована с применением отличительных данных, как описано в настоящем документе. Характерные данные можно найти на Фигурах 1, 2, 3 и 8. Дифумаратная моногидратная соль 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида также синонимически называется 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамид дифумарат гидрат и 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамид дифумарат моногидрат.

Термин «дифумаратная соль», как используется в настоящем документе, предназначен для описания дифумаратной соли 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида, которая может быть охарактеризована с применением отличительных данных, как описано в настоящем документе. Характерные данные можно найти на Фигурах 4 и 8. Дифумаратная соль 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида также синонимически называется 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамид дифумарат, безводный 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамид дифумарат, 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамид дифумарат ангидрид и дифумарат ангидрид.

Термин «монофумаратная соль», как используется в настоящем документе, предназначен для описания монофумаратной соли 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида, которая может быть охарактеризована с применением отличительных данных, как описано в настоящем документе. Характерные данные можно найти на Фигурах 5 и 6. Монофумаратная соль 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида также синонимически называется 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамид монофумарат.

Термин «гемифумаратная соль», как используется в настоящем документе, предназначен для описания гемифумаратной соли 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида, которая может быть охарактеризована с применением отличительных данных, как описано в настоящем документе. Характерные данные можно найти на Фигурах 6, 7 и 9. Гемифумаратная соль 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида также синонимически называется 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамид гемифумарат, 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамид гемифумарат дегидрат, безводный 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамид гемифумарат и гемифумаратная ангидридная соль.

Термин «гемифумаратная дигидратная соль», как используется в настоящем документе, предназначен для описания гемифумаратной дигидратной соли 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида, которая может быть охарактеризована с применением отличительных данных, как описано в настоящем документе. Характерные данные можно найти на Фигурах 6, 7 и 9. Гемифумаратная дигидратная соль 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида также синонимически называется 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамид гемифумарат дигидрат.

Термин «соединения настоящего изобретения», как используется в настоящем документе, предназначен для описания 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида дифумарата моногидрата, 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида дифумарата, 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида монофумарата, 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида гемифумарата и 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида гемифумарата дигидрата.

Термин «лечение» или «терапия» означает облегчение или частичное облегчение симптомов, устранение причинности симптомов или временно, или на постоянной основе, или замедление проявления симптомов названного нарушения или состояния. Соединения и композиции настоящего изобретения применимы в лечении патологии, при котором антагонист гистаминового рецептора H3 обеспечивает терапевтическую полезность. Например, лечение болезни Альцгеймера может включать обратимое прогрессирование заболевания, улучшение памяти и/или когнитивности; и замедление потери памяти и/или когнитивности.

Термин «пациент» включает и человека, и других млекопитающих.

Термин «фармацевтически эффективное количество» предназначено для описания количества соединения, композиции, лекарственного средства или другого активного ингредиента, эффективного при получении желаемого терапевтического эффекта.

Настоящее изобретение относится к способу получения 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида дифумарата моногидрата формулы (II), причем указанный способ включает этапы, на которых приводят в контакт при повышенной температуре или при температуре окружающей среды 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамид, растворенный в подходящем растворителе или в смеси растворителей, с фумаровой кислотой, необязательно растворенной в растворителе или в смеси растворителей, и выделяют осажденное твердое вещество, например, путем фильтрации или удаления растворителя. В одном варианте осуществления приблизительно два моля фумаровой кислоты реагирует с молем 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида. В другом варианте осуществления больше двух молей фумаровой кислоты реагирует с молем 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида.

Подходящие растворители для растворения 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида для осуществления образования соли включают спирты, например метанол, этанол, 1- или 2-пропанол, изомерные спирты бутанола, изомерные спирты пентанола и изомерные спирты гексанола, такие как 2-метил-4-пентанол; кетоны, такие как ацетон; эфиры, например, тетрагидрофуран и диоксан; сложные эфиры уксусной кислоты, например этилацетат; органические кислоты, например уксусная кислота; амиды, например N-метилпирролидинон, и нитрилы, например ацетонитрил; и их смеси, включая смеси, содержащие воду.

Также представлен способ получения 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида дифумарата моногидрата, включающий приведение в контакт 2-(циклогексилметил)-N-{2-[2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида дифумарата с водой.

Другим аспектом настоящего изобретения является способ получения 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида дифумарата моногидрата, включающий воздействие на 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамид дифумарат относительной влажности выше приблизительно 10% при температуре окружающей среды, где температура окружающей среды находится в диапазоне от 20 до 25°C.

Особым аспектом настоящего изобретения является 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамид дифумарат моногидрат в кристаллической форме. Кристаллическая форма 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида дифумарата моногидрата, которая охарактеризована в настоящем описании, называется Формой I 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида дифумарата моногидрата. В одном аспекте настоящего изобретения кристаллическая форма 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида дифумарата моногидрата характеризуется дифракционной рентгенограммой, содержащей пики при приблизительно 5,31, 5,84, 7,00 и 8,67 градуса 2-тета.

Другим особым аспектом настоящего изобретения является способ получения 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида дифумарата моногидрата в кристаллической форме.

Для получения 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида дифумарата моногидрата в кристаллической форме 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамид растворяют в подходящем растворителе или в смеси растворителей, включающих без ограничения метанол, этанол, изопропанол, ацетонитрил, ацетон и воду с фумаровой кислотой, необязательно растворенной в растворителе или в смеси растворителей, и выделяют осажденное твердое вещество, например, путем фильтрации или удаления растворителя вакуумной сушкой. В одном варианте осуществления 1 моль фумаровой кислоты реагирует с молем 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида. В другом варианте осуществления два моля фумаровой кислоты реагирует с молем 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида.

Для лучшего контроля кристаллизации можно обеспечить этап инициирования кристаллизации, которая выполняется путем затравки реакционной среды небольшим количеством 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида дифумарата моногидрата, ранее полученного в кристаллической форме, например, как описано выше. Для такой затравки можно применять, например, массовое процентное соотношение 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида дифумарата моногидрата от 0,05% до 5% относительно общего количества 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида в основной форме, подлежащей реагированию. Например, может быть использовано приблизительно 0,1% масс. 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида дифумарата моногидрата относительно общего количества 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида в основной форме, подлежащей реагированию.

Другим аспектом настоящего изобретения является 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамид дифумарат. Данная дифумаратная соль особенно применима для получения дифумаратной моногидратной соли.

Особым аспектом настоящего изобретения является 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида дифумарат в кристаллической форме. Кристаллическая форма 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида дифумарата, описанная в настоящем описании, называется Формой I 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида дифумарата. В одном аспекте настоящего изобретения кристаллическая форма 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида дифумарата характеризуется дифракционной рентгенограммой, включающей пики при приблизительно 5,21, 5,67, 7,06 и 11,34 градуса 2-тета.

Настоящее изобретение также относится к способу получения 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида дифумарата, включающему дегидратацию 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида дифумарата моногидрата.

В одном аспекте настоящего изобретения способ получения 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида дифумарата включает воздействие на 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида дифумарата моногидрата низкой относительной влажности, например влажности ниже приблизительно 10%, в течение двух или более часов при температуре окружающей среды, где температура окружающей среды находится в диапазоне от 20 до 25°C.

В другом аспекте настоящего изобретения способ получения 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида дифумарата включает нагревание 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида дифумарата моногидрата до температуры выше приблизительно 75°C.

В другом аспекте настоящего изобретения способ получения 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида дифумарата включает нагревание 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида дифумарата моногидрата до температуры выше комнатной, например выше приблизительно 40°C, при низкой относительной влажности, например влажности ниже приблизительно 10%.

Другим аспектом настоящего изобретения является 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамид монофумарат. Особым аспектом настоящего изобретения является 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамид монофумарат в кристаллической форме. Кристаллическая форма 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамид монофумарата, описанная в настоящем описании, называется Формой I 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида монофумарата. В одном аспекте настоящего изобретения кристаллическая форма 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида монофумарата характеризуется дифракционной рентгенограммой, включающей пики при приблизительно 3,37, 6,70, 13,36, 14,83, 15,88 и 17,65 градуса 2-тета.

Настоящее изобретение также представляет способ получения 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида монофумарата, включающий приведение в контакт при повышенной температуре или при температуре окружающей среды 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида, растворенного в подходящем растворителе или в смеси растворителей, с одним эквивалентом фумаровой кислоты, необязательно растворенной в растворителе или в смеси растворителей, и выделение осажденного твердого дифумарата моногидрата, например, путем фильтрации или осаждения растворителя. Монофумаратную соль можно получить после последовательной кристаллизации маточного раствора.

Подходящие растворители для растворения 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида для осуществления образования монофумаратной соли содержат спирты, например метанол, этанол, 1- или 2-пропанол, изомерные спирты бутанола, изомерные спирты пентанола и изомерные спирты гексанола, такие как 2-метил-4-пентанол; кетоны, такие как ацетон; эфиры, например, тетрагидрофуран и диоксан; сложные эфиры уксусной кислоты, например этилацетат; органические кислоты, например уксусная кислота; амиды, например N-метилпирролидинон, и нитрилы, например ацетонитрил; и их смеси, включая смеси, содержащие воду.

Другим аспектом настоящего изобретения является 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамид гемифумарат. Конкретным аспектом настоящего изобретения является 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамид гемифумарат в кристаллической форме. Кристаллическая форма 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида гемифумарата, описанная в настоящем описании, называется Формой I 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида гемифумарат. В одном аспекте настоящего изобретения кристаллическая форма 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида гемифумарата характеризуется дифракционной рентгенограммой, включающей пики при приблизительно 3,61, 7,22, 7,96, 8,21, 9,01, 10,82 и 15,66 градуса 2-тета.

Настоящее изобретение также предоставляет способ получения 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида гемифумарата, включающий этапы, на которых приводят в контакт при повышенной температуре или при температуре окружающей среды 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамид, растворенный в подходящем растворителе или в смеси растворителей, с фумаровой кислотой, необязательно растворенной в растворителе или в смеси растворителей, и выделяют осажденное твердое вещество, например, путем фильтрации или удаления растворителя, и сушкой. Гемифумаратную соль можно получить после последовательной кристаллизации их маточного раствора.

Подходящие растворители для растворения 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида для осуществления образования гемифумаратной соли содержат спирты, например метанол, этанол, 1- или 2-пропанол, изомерные спирты бутанола, изомерные спирты пентанола и изомерные спирты гексанола, такие как 2-метил-4-пентанол; кетоны, такие как ацетон; эфиры, например, тетрагидрофуран и диоксан; сложные эфиры уксусной кислоты, например этилацетат; органические кислоты, например уксусная кислота; амиды, например N-метилпирролидинон, и нитрилы, например ацетонитрил; и их смеси, включая смеси, содержащие воду.

Настоящее изобретение также предоставляет способ получения 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида гемифумарата, включающий дегидратацию 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида гемифумарата дигидрата.

В одном аспекте настоящего изобретения способ получения 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида гемифумарата включает воздействие на 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамид гемифумарат дигидрат низкой относительной влажности, например влажности ниже приблизительно 10%, в течение двух или более часов.

В другом аспекте настоящего изобретения способ получения 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида гемифумарата включает нагревание 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида гемифумарата дигидрата выше температуры окружающей среды, где температура окружающей среды находится в диапазоне от приблизительно 20 до приблизительно 25°C.

В другом аспекте настоящего изобретения способ получения 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида гемифумарата включает нагревание 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида гемифумарата дигидрата выше комнатной температуры, например выше приблизительно 40°C, при низкой относительной влажности, например при влажности ниже приблизительно 19%.

Другим аспектом настоящего изобретения является 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамид гемифумарат дигидрат. Конкретным аспектом настоящего изобретения является 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида гемифумарата дигидрат в кристаллической форме. Кристаллическая форма 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида гемифумарата дигидрата, описанная в настоящем описании, называется Формой I 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида гемифумарата дигидрата. В одном аспекте настоящего изобретения кристаллическая форма 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида гемифумарата дигидрата характеризуется дифракционной рентгенограммой, включающей пики при приблизительно 3,49, 6,93, 8,46, 10,34, 13,25, 13,75 и 15,40 градуса 2-тета.

Настоящее изобретение также предоставляет способ получения 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида гемифумарата дигидрата, включающий приведение в контакт 2-(циклогексилметил)-N-{2-[2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида гемифумарата с водой.

Другим аспектом настоящего изобретения является способ получения 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида гемифумарата дигидрата, включающий воздействие на 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида гемифумарат относительной влажности выше приблизительно 20% при температуре окружающей среды, где температура окружающей среды находится в диапазоне от 20 до 25°C.

Настоящее изобретение предоставляет фармацевтические композиции, содержащие 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида дифумарата моногидрат в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем. В одном аспекте настоящего изобретения фармацевтическая композиция содержит кристаллический 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида дифумарата моногидрат в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамид дифумарат в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем. В одном аспекте настоящего изобретения фармацевтическая композиция содержит кристаллический 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамид дифумарат в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем.

Настоящее изобретение также предоставляет фармацевтические композиции, содержащие 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамид монофумарат в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем. В одном аспекте настоящего изобретения фармацевтическая композиция содержит кристаллический 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамид монофумарат в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем.

Настоящее изобретение также представляет фармацевтические композиции, содержащие 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамид гемифумарат в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем. В одном аспекте настоящего изобретения фармацевтическая композиция содержит кристаллический 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамид гемифумарат в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем.

Настоящее изобретение также предоставляет фармацевтические композиции, содержащие 2-(ц