Ингибиторы jak

Ингибиторы jak

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к применению новых соединений, которые являются ингибиторами JAK и селективно ингибируют JAK3, и применимы для лечения аутоиммунных и воспалительных заболеваний.

Протеинкиназы представляют собой одну из самых больших групп ферментов человека и регулируют многие различные процессы передачи сигналов путем присоединения фосфатных групп к белкам; в частности, тирозинкиназы фосфорилируют белки по гидроксильному фрагменту тирозиновых остатков. Семейство тирозинкиназ включает представителей, которые регулируют рост, миграцию и дифференциацию клеток. Аномальная активация киназ участвует во многих заболеваниях человека, включая различные типы рака, аутоиммунные и воспалительные заболевания. Поскольку Протеинкиназы входят в число основных регуляторов клеточной сигнализации, они предоставляют средства для модулирования клеточных функций с помощью малых молекул - ингибиторов активности киназы и, таким образом, являются хорошими объектами для разработки лекарственных препаратов. В дополнение к лечению опосредуемых киназой заболеваний, селективные и эффективные ингибиторы активности киназы также полезны для исследования процессов передачи сигналов в клетках и выявления других клеточных мишеней, представляющих интерес для терапии.

JAK (киназы Janus) представляют собой семейство цитоплазматических протеинтирозинкиназ, включающее JAK1, JAK2, JAK3 и TYK2. Каждая из JAK избирательно связана с внутрицитоплазматической частью дискретных цитокиновых рецепторов (Аппи. Rev. Immunol. 16 (1998), pp.293-322). JAK активируются после связывания лигандов и инициируют передачу сигналов путем фосфорилирования цитокиновых рецепторов, которые сами по себе не обладают присущей киназе активностью. С помощью этого фосфорилирования на рецепторах создаются сайты связывания других молекул, известных под названием белки STAT (передающие сигналы и активирующие транскрипцию), и фосфорилированные JAK связывают различные белки STAT. Белки STAT являются связывающими ДНК белками, которые активируются путем фосфорилирования тирозиновых остатков, и действуют и как передающие сигналы молекулы, и как факторы транскрипции, и, в конечном счете, связываются со специфическими последовательностями ДНК, которые содержатся в стимуляторах генов, ответственных за синтез цитокинов (Leonard et al., (2000), J. Allergy Clin. Immunol. 105:877-888).

Передача сигналов JAK/STAT участвует в опосредовании многих аномальных иммунных ответов, таких как аллергии, астма, аутоиммунные заболевания, такие как отторжение трансплантата (аллотрансплантата), ревматоидный артрит, боковой амиотрофический склероз и рассеянный склероз, а также в солидных злокачественных заболеваниях и злокачественных заболеваниях крови, таких как лейкозы и лимфомы.

Таким образом, JAK и STAT являются компонентами обладающих сложной структурой потенциально связанных путей передачи сигналов (Oncogene 19 (2000), pp.5662-5679) и это свидетельствует о том, что сложно направленно воздействовать на один из элементов пути JAK-STAT, не оказывая воздействия на другие пути передачи сигналов.

Киназы JAK, включая JAK3, в большом количестве экспрессируются в первичных лейкозных клетках детей, страдающих острым лимфобластным лейкозом, наиболее часто встречающейся формой рака детей, и в исследованиях установлена взаимосвязь активации STAT в некоторых клетках с сигналами, регулирующими апоптоз (Demoulin el al., (1996), Моля. Cell. Biol. 16:4710-6; Jurlander et al., (1997), Blood. 89:4146-52; Kaneko et al„ (1997), Clin. Exp.Immun. 109:185-193; и Nakamura et al., (1996), J. Biol. Chem. 271: 19483-8). Также известно, что они являются важными для дифференциации, функционирования и жизнеспособности лимфоцитов. В частности, JAK3 играет важную роль в функционировании лимфоцитов, макрофагов или мастоцитов. С учетом важности этой киназы JAK соединения, которые модулируют путь JAK, включая селективные по отношению к JAK3, могут быть полезны для лечения заболеваний и патологических состояний, в которых участвуют лимфоциты, макрофаги или мастоциты (Kudlacz et al., (2004) Am. J. Transplant 4:51-57; Changelian (2003) Science 302:875-878). Патологические состояния, при которых ожидается, что воздействие на путь JAK или модуляция киназ JAK, в особенности JAK3, являются терапевтически полезными, включают лейкоз, лимфому, отторжение трансплантата (например, отторжение трансплантата островковых клеток поджелудочной железы, отторжение трансплантата костного мозга (например, реакция "трансплантант против хозяина")), аутоиммунные заболевания (например, диабет) и воспаление (например, астма, аллергические реакции). Патологические состояния, при которых полезно ингибирование JAK3, более подробно описаны ниже.

Однако по сравнению с JAK1, JAK2 и Tyk2, которые экспрессируются повсеместно, JAK3 характеризуется более ограниченной и регулируемой экспрессией. В то время как некоторые JAK (JAK1, JAK2, Tyk2) используются множеством цитокиновых рецепторов, JAK3 используется только цитокинами, которые в своем рецепторе содержат у-цепь. Поэтому JAK3 играет роль в передаче сигналов цитокинов, для которых в настоящее время показано, что их рецепторы используют общую гамма-цепь; IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 и IL-21. JAK1 взаимодействует, в частности, с цитокиновыми рецепторами IL-2, IL-4, IL-7, IL-9 и IL-21, в то время как JAK2 взаимодействует, в частности, с рецепторами IL-9 и TNF-альфа. После связывания определенных цитокинов со своими рецепторами (например, IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 и IL-21) происходит олигомеризация рецепторов и это приводит к тому, что сближаются цитоплазматические концевые сегменты взаимодействующих киназ JAK и облегчается транс-фосфорилирование тирозиновых остатков киназы JAK. Это транс-фосфорилирование приводит к активации киназы JAK.

Исследования на животных показали, что JAK3 не только играет критически важную роль в созревании В- и Т-лимфоцитов, но JAK3 также является составляющей, необходимой для поддержания функции Т-клеток. Модуляция иммунной активности по этому новому механизму может оказаться полезной для лечения Т-клеточных пролиферативных нарушений, таких как отторжение трансплантата и аутоиммунные заболевания.

В частности, JAK3 участвует во множестве биологических процессов. Например, показано, что пролиферация и жизнеспособность мастоцитов мышей, индуцированная с помощью IL-4 и IL-9, зависит от передачи сигналов JAK3 и гамма-цепи (Suzuki et al., (2000), Blood 96:2172-2180). JAK3 также играет критически важную роль в опосредуемых рецептором IgE реакциях дегрануляции мастоцитов (Malaviya et al., (1999), Biochem. Biophys. Res. Commun. 257:807-813) и показано, что ингибирование киназы JAK3 предупреждает реакции гиперчувствительности типа I, включая анафилаксию {Malaviya et al., (1999), J. Biol. Chem. 274:27028-27038). Также показано, что ингибирование киназы JAK3 приводит к подавлению иммунитета при отторжении аллотрансплантата (Kirken, (2001), Transpl. Proc. 33:3268-3270). JAK3 киназы также участвуют в механизме, характерном для ранних и поздних стадий ревматоидного артрита {Muller-Ladner et al., (2000), J. Immunal. 164:3894-3901); семейного бокового амиотрофического склероза {Trieu et al., (2000), Biochem Biophys. Res. Commun. 267:22-25)-, лейкоза (Sudbeck et al., (1999), din. Cancer Res. 5:1569-1582); грибовидного микоза, формы Т-клеточной лимфомы (Nielsen et al., (1997), Prac. Natl. Acad. Sci. USA 94:6764-6769); и аномального роста клеток (Yu et al., (1997), J. Immunol. 159:5206-5210; Catlett-Falcone et al., (1999), Immunity 10:105-115).

Ингибиторы JAK3 применимы в качестве иммуносупрессивных средств при установке трансплантатов органа, ксенотрансплантатов, при лечении волчанки, рассеянного склероза, ревматоидного артрита, псориаза, диабета типа I и осложнений при диабете, рака, астмы, атопического дерматита, аутоиммунных нарушений щитовидной железы, язвенного колита, болезни Крона, болезни Альцгеймера, лейкоза и при других показаниях, при которых целесообразно подавление иммунитета.

Также описана негематопоэтическая экспрессия JAK3, хотя ее функциональную значимость еще необходимо прояснить (J. Immunol. 168 (2002), pp.2475-2482). Поскольку трансплантаты костного мозга являются лечебными при тяжелом комбинированном иммунодефиците SCID (Blood 103 (2004), pp.2009-2018), маловероятно, что JAK3 обладает существенными неизбыточными функциями в других тканях или органах. Следовательно, в отличие от других мишеней иммуносупрессивных лекарственных средств, представляет интерес ограниченное распределение JAK3. Средства, которые воздействуют на молекулярные мишени с экспрессией, ограничивающейся иммунной системой, вероятно обладают оптимальным соотношением эффективность:токсичность. Поэтому воздействие на JAK3 теоретически может обеспечить подавление иммунитета там, где это необходимо (т.е. в клетках, принимающих активное участие в иммунном ответе), не приводя к какому-либо воздействию за пределами этих клеточных популяций. Несмотря на то, что описаны нарушенные иммунные ответы в различных штаммах STAT (J. Investig. Med. 44 (1996), pp.304-311; Curr. Opin. Cell Biol. 9 (1997), pp.233-239), повсеместное распределение STAT и тот факт, что такие молекулы обладают недостаточной ферментативной активностью, на которую можно воздействовать малыми молекулами - ингибиторами в, способствовали тому, что их не выбрали в качестве ключевых мишеней для подавления иммунитета.

Поскольку ожидается, что при многих патологических состояниях лечение, включающее модулирование путей JAK, является полезным, то совершенно очевидно, что новые соединения, которые модулируют пути JAK, и способы применения этих соединений могут предоставлять существенные терапевтические преимущества для широкого круга пациентов. Настоящее изобретение относится к новым соединениям, предназначенным для применения для лечения патологических состояний, в которых необходимо воздействие на пути JAK или ингибирование киназ JAK, предпочтительно JAK3, и они являются терапевтически полезными для лечения аутоиммунных и воспалительных заболеваний.

Новые соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, селективно ингибируют JAK3 и применимы для лечения аутоиммунных и воспалительных заболеваний. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, модулируют пути JAK и являются новыми соединениями, применимыми для лечения аутоиммунных и воспалительных заболеваний, и предпочтительные соединения селективно ингибируют JAK3. Например, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, могут ингибировать JAK3, и предпочтительные соединения являются селективными по отношению к JAK3 семейства киназ JAK, и они являются новыми соединениями, применимыми для лечения аутоиммунных и воспалительных заболеваний. Кроме того, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, могут ингибировать JAK3 и JAK2, и предпочтительные соединения являются селективными по отношению к JAK3 семейства киназ JAK, и они являются новыми соединениями, применимыми для лечения аутоиммунных и воспалительных заболеваний. Аналогичным образом, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, могут ингибировать JAK3 и JAK1, где предпочтительные соединения являются селективными по отношению к JAK3 семейства киназ JAK, и они являются новыми соединениями, применимыми для лечения аутоиммунных и воспалительных заболеваний.

Настоящее изобретение относится к соединению формулы I'

в которой:

R обозначает низший алкил;

n равно 0 или 1;

Z¹ обозначает СН, NH или S;

Z² обозначает СН или N;

Z³ обозначает CR¹, N или NR²;

R¹ обозначает Н, низший алкил или галоген;

R² обозначает Н или низший алкил;

Х обозначает СН, CR' или N;

X' обозначает СН, CR' или N;

r равно 0 или 1;

Y обозначает СН, CR' или N;

R' обозначает галоген, низший алкил, OR", SR" или NR"R";

m равно 0 или 1;

R" обозначает Н или низший алкил;

Q обозначает Н, S(=O)₂O¹, C(=O)Q², C(=O)OQ³ или О⁴;

Q¹ обозначает низший алкил, циклоалкил-низший алкил или циклоалкил, необязательно замещенный одним или более Q¹;

каждый Q^1' независимо обозначает галоген, низший алкил, цианогруппу или низшую алкоксигруппу;

Q² обозначает низший алкил, циклоалкил-низший алкил или циклоалкил, необязательно замещенный одним или более Q^2';

каждый Q^2' независимо обозначает галоген, низший алкил или низшую алкоксигруппу;

Q³ обозначает низший алкил, циклоалкил-низший алкил или циклоалкил, необязательно замещенный одним или более Q^3';

каждый Q^3' независимо обозначает галоген, низший алкил или низшую алкоксигруппу;

Q⁴ обозначает низший алкил, циклоалкил-низший алкил или циклоалкил, необязательно замещенный одним или более Q^4';

каждый Q^4' независимо обозначает галоген, низший алкил или низшую алкоксигруппу;

р равно 0, 1 или 2;

q равно 1 или 2;

каждый означает ординарную связь или двойную связь; и

при условии, что связи между Z¹ и Z², и Z² и Z³ не обе являются двойными связями и не обе являются ординарными связями; или его фармацевтически приемлемой соли.

Настоящее изобретение относится к способу лечения воспалительного или аутоиммунного патологического состояния, включающему введение нуждающемуся в этом пациенту соединения любой из формул I-V, описанных в настоящем изобретении, в терапевтически эффективном количестве.

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей соединение любой из формул I-V, описанных в настоящем изобретении, в смеси по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым носителем, инертным наполнителем или разбавителем.

Настоящее изобретение относится к применению соединения любой из формул I-V, описанных в настоящем изобретении, для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения воспалительного нарушения.

Настоящее изобретение относится к применению соединения любой из формул I-V, описанных в настоящем изобретении, для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения метаболического нарушения.

Настоящее изобретение относится к соединению формулы I

в которой:

R обозначает низший алкил, низший галогеналкил, низшую алкоксигруппу, гидрокси-низший алкил, гидроксигруппу или галоген;

n равно 0 или 1;

Z¹ обозначает CH, NH или S;

Z² обозначает CH или N;

Z³ обозначает CR', N или NR²;

R¹ обозначает Н, низший алкил, циклоалкил, цианогруппу, циано-низший алкил или галоген;

R² обозначает Н или низший алкил;

Х обозначает CH, CR' или N;

X' обозначает CH, CR' или N;

r равно 0 или 1;

Y обозначает CH, CR' или N;

R' обозначает R'^a или R'^b;

R'^a обозначает галоген или цианогруппу;

R'^b обозначает низший алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, OR", SR", S(=O)₂R" или NR"R", необязательно замещенный одним или более R'^c;

R'^c обозначает гидроксигруппу, галоген, оксогруппу, цианогруппу, низший алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, гетероарил, карбокси-низший алкил, аминокарбонил-низшую алкиламиногруппу, низшую алкиламиногруппу, низшую диалкиламиногруппу, низший галогеналкил или низшую алкоксигруппу;

m равно 0 или 1;

R" обозначает Н, низший алкил, гидрокси-низший алкил, гетероциклоалкил, циклоалкил, гетероарил или низшую алкоксигруппу;

Q обозначает Н, S(=O)₂Q¹, C(=O)Q², C(=O)OQ³ или Q⁴;

Q¹ обозначает низший алкил, циклоалкил-низший алкил, низшую алкиламиногруппу, низшую диалкиламиногруппу или циклоалкил, необязательно замещенный одним или более Q;

каждый Q^1' независимо обозначает галоген, низший алкил, цианогруппу или низшую алкоксигруппу;

Q² обозначает низший алкил, циклоалкил-низший алкил или циклоалкил, необязательно замещенный одним или более Q^2';

каждый Q^2' независимо обозначает галоген, низший алкил, цианогруппу или низшую алкоксигруппу;

Q³ обозначает низший алкил, циклоалкил-низший алкил или циклоалкил, необязательно замещенный одним или более Q^3';

каждый Q^3' независимо обозначает галоген, низший алкил или низшую алкоксигруппу;

Q⁴ обозначает низший алкил, циклоалкил-низший алкил, гетероциклоалкил (т.е. оксетанил) или циклоалкил, необязательно замещенный одним или более Q⁴';

каждый Q^4' независимо обозначает галоген, цианогруппу, циано-низший алкил, низший алкил или низшую алкоксигруппу;

р равно 0, 1 или 2;

q равно 1 или 2;

каждый означает ординарную связь или двойную связь; и

при условии, что связи между Z¹ и Z², и Z² и Z³ не обе являются двойными связями и не обе являются ординарными связями; или его фармацевтически приемлемой соли.

Настоящее изобретение относится к соединению формулы I

в которой:

R обозначает низший алкил, низший галогеналкил, низшую алкоксигруппу, гидрокси-низший алкил, гидроксигруппу или галоген;

n равно 0 или 1;

Z¹ обозначает СН, NH или S;

Z² обозначает СН или N;

Z³ обозначает CR¹, N или NR²;

R¹ обозначает Н, низший алкил, циклоалкил, цианогруппу, циано-низшии алкил или галоген;

R² обозначает И или низший алкил;

Х обозначает СН, CR' или N;

X' обозначает СН, CR' или N;

r равно 0 или 1;

Y обозначает СН, CR' или N;

R' обозначает R'^a или R'^b;

R'^a обозначает галоген или цианогруппу;

R'^b обозначает низший алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, OR", SR" или NR"R", необязательно замещенный одним или более R'^c;

R ^с обозначает гидроксигруппу, галоген, оксогруппу, цианогруппу, низший алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, гетероарил, карбокси-низший алкил, аминогруппу, низшую алкиламиногруппу, низшую диалкиламиногруппу, низший галогеналкил или низшую алкоксигруппу;

m равно 0 или 1;

R" обозначает Н, низший алкил, гидрокси-низший алкил, гетероарил или низшую алкоксигруппу;

Q обозначает Н, S(=O)₂Q¹, C(=O)Q², C(=O)OQ³ или О⁴;

Q¹ обозначает низший алкил, циклоалкил-низший алкил или циклоалкил, необязательно замещенный одним или более Q^1';

каждый Q^1' независимо обозначает галоген, низший алкил, цианогруппу или низшую алкоксигруппу;

Q² обозначает низший алкил, циклоалкил-низший алкил или циклоалкил, необязательно замещенный одним или более Q^2';

каждый Q^2' независимо обозначает галоген, низший алкил или низшую алкоксигруппу;

Q³ обозначает низший алкил, циклоалкил-низший алкил или циклоалкил, необязательно замещенный одним или более Q^3';

каждый Q^3' независимо обозначает галоген, низший алкил или низшую алкоксигруппу;

Q⁴ обозначает низший алкил, циклоалкил-низший алкил или циклоалкил, необязательно замещенный одним или более Q^4';

каждый Q^4' независимо обозначает галоген, цианогруппу, циано-низший алкил, низший алкил или низшую алкоксигруппу;

р равно 0, 1 или 2;

q равно 1 или 2;

каждый означает ординарную связь или двойную связь; и при условии, что связи между Z¹ и Z², и Z² и Z³ не обе являются двойными

связями и не обе являются ординарными связями; или его фармацевтически приемлемой соли.

В одном варианте осуществления указанное выше соединение описывается формулой II

в которой:

R обозначает низший алкил;

n равно 0 или 1;

Z³ обозначает CR¹, N или NR²;

R¹ обозначает Н, низший алкил или галоген;

R² обозначает Н или низший алкил;

Х обозначает СН, CR' или N;

r равно 0 или 1;

Y обозначает СН, CR' или N;

R' обозначает R'^a или R'^b;

R'^a обозначает галоген или цианогруппу;

R'^b обозначает низший алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, OR", SR", S(=O)₂R" или NR"R", необязательно замещенный одним или более R'^c;

R'^c обозначает гидроксигруппу, галоген, оксогруппу, цианогруппу, низший алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, гетероарил, карбокси-низший алкил, аминокарбонил-низший алкил, аминогруппу, низшую алкиламиногруппу, низшую диалкиламиногруппу, низший галогеналкил или низшую алкоксигруппу;

m равно 0 или 1;

R" обозначает Н, низший алкил, гидрокси-низший алкил, гетероциклоалкил, циклоалкил, гетероарил или низшую алкоксигруппу;

Q обозначает Н, S(=O)₂Q¹, C(=O)Q², C(=O)OQ³ или Q⁴;

Q¹ обозначает низший алкил, циклоалкил-низший алкил, низшую алкиламиногруппу, низшую диалкиламиногруппу или циклоалкил, необязательно замещенный одним или более Q^1';

каждый Q^1' независимо обозначает галоген, низший алкил, цианогруппу или низшую алкоксигруппу;

Q² обозначает низший алкил, циклоалкил-низший алкил, цианогруппу или циклоалкил, необязательно замещенный одним или более Q^2';

каждый Q^2' независимо обозначает галоген, низший алкил или низшую алкоксигруппу;

Q³ обозначает низший алкил, циклоалкил-низший алкил или циклоалкил, необязательно замещенный одним или более Q^3';

каждый Q^3' независимо обозначает галоген, низший алкил или низшую алкоксигруппу;

Q⁴ обозначает низший алкил, циклоалкил-низший алкил, гетероциклоалкил (т.е. оксетанил) или циклоалкил, необязательно замещенный одним или более Q^4';

каждый Q^4' независимо обозначает галоген, низший алкил или низшую алкоксигруппу;

р равно 0, 1 или 2;

q равно 1 или 2; и

или его фармацевтически приемлемая соль.

В одном варианте осуществления указанное выше соединение описывается формулой II

в которой:

R обозначает низший алкил;

n равно 0 или 1;

Z³ обозначает CR¹, N или NR²;

R¹ обозначает Н, низший алкил или галоген;

R² обозначает H или низший алкил;

Х обозначает СН, CR' или N;

r равно 0 или 1;

Y обозначает СН, CR' или N;

R' обозначает R'^a или R'^b;

R'^a обозначает галоген или цианогруппу;

R'^b обозначает низший алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, OR", SR" или NR"R", необязательно замещенный одним или более R'^c;

R'^c обозначает гидроксигруппу, галоген, оксогруппу, цианогруппу, низший алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, гетероарил, карбокси-низший алкил, аминогруппу, низшую алкиламиногруппу, низшую диалкиламиногруппу, низший галогеналкил или низшую алкоксигруппу;

m равно 0 или 1;

Q обозначает Н, S(=O)₂Q¹, C(=O)Q², C(=O)OQ³ или О⁴;

Q обозначает низший алкил, циклоалкил-низший алкил или циклоалкил, необязательно замещенный одним или более Q^1';

каждый Q¹ независимо обозначает галоген, низший алкил, цианогруппу или низшую алкоксигруппу;

Q² обозначает низший алкил, циклоалкил-низший алкил или циклоалкил, необязательно замещенный одним или более Q^2';

каждый Q^2' независимо обозначает галоген, низший алкил или низшую алкоксигруппу;

Q³ обозначает низший алкил, циклоалкил-низший алкил или циклоалкил, необязательно замещенный одним или более Q^3';

каждый Q^3' независимо обозначает галоген, низший алкил или низшую алкоксигруппу;

Q⁴ обозначает низший алкил, циклоалкил-низший алкил или циклоалкил, необязательно замещенный одним или более Q^4';

каждый Q^4' независимо обозначает галоген, низший алкил или низшую алкоксигруппу;

р равно 0, 1 или 2;

q равно 1 или 2; и

или его фармацевтически приемлемая соль.

В одном варианте формулы II, Z³ обозначает СН.

В одном варианте формулы II, Z³ обозначает СН.

В одном варианте формулы II, Х обозначает СН и Y обозначает СН.

В одном варианте формулы II, Z³ обозначает СН, Х обозначает СН и Y обозначает СН.

В одном варианте формулы II, m равно 0 и n равно 0.

В одном варианте формулы II, m равно 0, n равно 0, Х обозначает СН и Y обозначает СН.

В одном варианте формулы II, m равно 0, n равно 0 и Z³ обозначает СН.

В одном варианте формулы II, m равно 0, n равно 0, Z³ обозначает СН, Х обозначает СН и Y обозначает СН.

В одном варианте формулы II, р равно 1 и q равно 1.

В одном варианте формулы II, р равно 1, q равно 1 и Z³ обозначает СН.

В одном варианте формулы II, р равно 1, q равно 1, X обозначает СН и Y обозначает СН.

В одном варианте формулы II, р равно 1, q равно 1, Z³ обозначает СН, Х

обозначает СН и Y обозначает СН.

В одном варианте формулы II, р равно 1, q равно 1, m равно 0 и n равно 0.

В одном варианте формулы II, р равно 1, q равно 1, m равно 0, n равно 0 и Z³ обозначает СН.

В одном варианте формулы II, р равно 1, q равно 1, m равно 0, n равно 0, Х обозначает СН и Y обозначает СН.

В одном варианте формулы II, р равно 1, q равно 1, m равно 0, n равно 0, Z обозначает СН, Х обозначает СН и Y обозначает СН.

В одном варианте формулы II, Q обозначает S(=O)₂Q¹.

В одном варианте формулы II, р равно 1, q равно 1 и Q обозначает S(=O)₂Q¹.

В одном варианте формулы II, р равно 1, q равно 1, Q обозначает S(=O)₂Q¹, Х обозначает СН и Y обозначает СН.

В одном варианте формулы II, р равно 1, q равно 1, Q обозначает S(=O)₂Q¹ и Z обозначает СН.

В одном варианте формулы II, р равно 1, q равно 1, Q обозначает S(=O)₂Q¹, Х обозначает СН, и Y обозначает СН и Z обозначает СН.

В одном варианте формулы II, Q обозначает S(=O)₂Q¹ и Q¹ обозначает низший алкил.

В одном варианте формулы II, р равно 1, q равно 1, Q обозначает S(=O)₂Q¹ и Q обозначает низший алкил.

В одном варианте формулы II, р равно 1, q равно 1, Q обозначает S(=O)₂Q¹, Х обозначает СН, Y обозначает СН и Q¹ обозначает низший алкил.

В одном варианте формулы II, р равно 1, q равно 1, Q обозначает S(=O)₂Q¹, Z обозначает СН и Q обозначает низший алкил.

В одном варианте формулы II, р равно 1, q равно 1, Q обозначает S(=O)₂Q¹, Х обозначает СН, Y обозначает СН, Z³ обозначает СН и Q¹ обозначает низший алкил.

В одном варианте формулы II, р равно 1, q равно 1, Q обозначает S(=O)₂Q¹,

Х обозначает СН, Y обозначает СН, Z³ обозначает СН, Q¹ обозначает низший алкил, m равно 0 и n равно 0.

В одном варианте формулы II, р равно 1, q равно 1, Q обозначает S(=O)₂Q¹, Х обозначает СН, Y обозначает СН, Z обозначает СН, Q обозначает низший алкил, m равно 1, n равно 0 и R' обозначает низший алкил.

В одном варианте формулы II, р равно 1, q равно 1, Q обозначает S(=O)₂Q¹, Х обозначает СН, Y обозначает СН, Z обозначает СН, Q обозначает низший алкил, m равно 0, n равно 1 и R" обозначает низший алкил.

В одном варианте формулы II, р равно 1, q равно 1, Q обозначает S(=O)₂Q¹, Х обозначает СН, Y обозначает СН, Z обозначает СН, Q обозначает низший алкил, m равно 1, n равно 1 и R" обозначает низший алкил.

В одном варианте формулы II, Q обозначает S(=O)₂Q¹ и Q обозначает циклоалкил-низший алкил.

В одном варианте формулы II, р равно 1, q равно 1, Q обозначает S(=O)₂Q¹ и Q обозначает циклоалкил-низший алкил.

В одном варианте формулы II, р равно 1, q равно 1, Q обозначает S(=O)₂Q¹, Х обозначает СН, Y обозначает СН и Q обозначает циклоалкил-низший алкил.

В одном варианте формулы II, р равно 1, q равно 1, Q обозначает S(=O)₂Q¹, Z обозначает СН и Q обозначает циклоалкил-низший алкил.

В одном варианте формулы II, р равно 1, q равно 1, Q обозначает S(=O)з0¹, Х обозначает СН, Y обозначает СН, Z³ обозначает СН и Q¹ обозначает циклоалкил-низший алкил.

В одном варианте формулы II, р равно 1, q равно 1, Q обозначает S(=O)₂Q¹, Х обозначает СН, Y обозначает СН, Z³ обозначает СН, О' обозначает циклоалкил-низший алкил, m равно 0 и n равно 0.

В одном варианте формулы II, р равно 1, q равно 1, Q обозначает S(=O)₂Q¹, X обозначает СН, Y обозначает СН, Z³ обозначает СН, Q¹ обозначает циклоалкил-низший алкил, m равно 1, n равно 0 и R' обозначает низший алкил.

В одном варианте формулы II, р равно 1, q равно 1, Q обозначает S(=O)₂Q¹, Х обозначает СН, Y обозначает СН, Z³ обозначает СН, Q¹ обозначает циклоалкил-низший алкил, m равно 0, n равно 1 и R^" обозначает низший алкил.

В одном варианте формулы II, р равно 1, q равно 1, Q обозначает S(=O)₂Q¹, Х обозначает СН, Y обозначает СН, Z³ обозначает СН, Q обозначает циклоалкил-низший алкил, m равно 1, n равно 1 и R" обозначает низший алкил.

В одном варианте формулы II, Q обозначает C(=O)Q² и Q² обозначает низший алкил.

В одном варианте формулы II, р равно 1, q равно 1, Q обозначает C(=O)Q², Q² обозначает низший алкил, Х обозначает СН, Y обозначает СН и Z³ обозначает СН.

В одном варианте формулы II, р равно 1, q равно 1, Q обозначает C(=O)Q², Q² обозначает низший алкил, Х обозначает СН, Y обозначает СН, Z³ обозначает СН, m равно 1, n равно 0 и R' обозначает низший алкил.

В одном варианте формулы II, р равно 1, q равно 1, Q обозначает C(=O)Q², Q² обозначает низший алкил, Х обозначает СН, Y обозначает СН, Z³ обозначает СН, m равно 0, n равно 1 и R" обозначает низший алкил.

В одном варианте формулы II, р равно 1, q равно 1, Q обозначает C(=O)Q², Q обозначает низший алкил, Х обозначает СН, Y обозначает СН, Z³ обозначает СН, m равно 0 и n равно 0.

В одном варианте формулы II, Q обозначает C(=O)OQ³ и Q³ обозначает низший алкил.

В одном варианте формулы II, р равно 1, q равно 1, Q обозначает C(=O)OQ³, Q³ обозначает низший алкил, Х обозначает СН, Y обозначает СН и Z³ обозначает СН.

В одном варианте формулы II, р равно 1, q равно 1, Q обозначает C(=O)OQ³, Q³ обозначает низший алкил, Х обозначает СН, Y обозначает СН, Z³ обозначает СН, m равно 0 и n равно 0.

В одном варианте формулы II, р равно 1, q равно 1, Q обозначает C(=O)OQ³, Q³ обозначает низший алкил, Х обозначает СН, Y обозначает СН, Z³ обозначает СН, m равно 1, n равно 0 и R' обозначает низший алкил.

В одном варианте формулы II, р равно 1, q равно 1, Q обозначает C(=O)OQ³, Q³ обозначает низший алкил, Х обозначает СН, Y обозначает СН, Z³ обозначает СН, m равно 0, n равно 1 и R" обозначает низший алкил.

В одном варианте формулы II, р равно 0 и q равно 1.

В одном варианте формулы II, р равно 0, q равно 1 и Z³ обозначает СН.

В одном варианте формулы II, р равно 0, q равно 1, Х обозначает СН и Y обозначает СН.

В одном варианте формулы II, р равно 0, q равно 1, Z³ обозначает СН, Х обозначает СН и Y обозначает СН.

В одном варианте формулы II, р равно 0, q равно 1, m равно 0 и n равно 0.

В одном варианте формулы II, р равно 0, q равно I, m равно 0, n равно 0 и Z³ обозначает СН.

В одном варианте формулы II, р равно 0, q равно 1, m равно 0, n равно 0, Х обозначает СН и Y обозначает СН.

В одном варианте формулы II, р равно 0, q равно 1, m равно 0, n равно 0, Z³ обозначает СН, Х обозначает СН и Y обозначает СН.

В одном варианте формулы II, р равно 0, q равно 1 и Q обозначает S(=O)₂Q¹.

В одном варианте формулы II, р равно 0, q равно 1, Q обозначает S(=O)₂Q¹, Х обозначает СН и Y обозначает СН.

В одном варианте формулы II, р равно 0, q равно 1, Q обозначает S(=O)₂Q¹ и Z обозначает СН.

В одном варианте формулы II, р равно 0, q равно 1, Q обозначает S(=O)₂Q¹, Х обозначает СН, и Y обозначает СН и Z³ обозначает СН.

В одном варианте формулы II, р равно 0, q равно 1, Q обозначает S(=O)₂Q¹ и Q обозначает низший алкил.

В одном варианте формулы II. р равно 0, q равно 1, Q обозначает S(=O)₂Q¹, Х обозначает СН, Y обозначает СН и Q¹ обозначает низший алкил.

В одном варианте формулы II, р равно 0, q равно 1, Q обозначает S(=O)₂Q, Z³ обозначает СН и Q обозначает низший алкил.

В одном варианте формулы II, р равно 0, q равно 1, Q обозначает S(=O)₂Q, Х обозначает СН, Y обозначает СН, Z³ обозначает СН и Q обозначает низший алкил.

В одном варианте формулы II, р равно 0, q равно 1, Q обозначает S(=O)₂Q и Q обозначает циклоалкил-низший алкил.

В одном варианте формулы II, р равно 0, q равно 1, Q обозначает S(=O)₂Q, Х обозначает СН, Y обозначает СН и Q¹ обозначает циклоалкил-низший алкил.

В одном варианте формулы II, р равно 0, q равно 1, Q обозначает S(=O)₂O, Z обозначает СН и Q обозначает циклоалкил-низший алкил.

В одном варианте формулы II, р равно 0, q равно 1, Q обозначает S(=O)₂O, 1 X обозначает СН, Y обозначает СН, Z³ обозначает СН и Q¹ обозначает циклоалкил-низший алкил.

В одном варианте формулы II, р равно 0, q равно 1, Q обозначает C(=O)Q², Q² обозначает низший алкил, Х обозначает СН, Y обозначает СН и Z³ обозначает СН.

В одном варианте формулы II, р равно 0, q равно 1, Q обозначает C(=O)Q³, Q³ обозначает низший алкил, Х обозначает СН, Y обозначает СН, Z обозначает СН, m равно 0 и n равно 0.

В одном варианте формулы II, р равно 0, q равно 1, Q обозначает C(=O)OQ³, Q³ обозначает низший алкил, Х обозначает СН, Y обозначает СН и Z³ обозначает СН.

В одном варианте формулы II, р равно 0, q равно 1, Q обозначает C(=O)OQ³, Q³ обозначает низший алкил, Х обозначает СН, Y обозначает СН, Z³ обозначает СН, m равно 0 и n равно 0.

В одном варианте формулы II, р равно 0, q равно 1, Q обозначает S(=O)₂Q¹, Х обозначает СН, Y обозначает СН, Z³ обозначает СН, Q¹ обозначает низший алкил, m равно 1, n равно 0 и R' обозначает низший алкил.

В одном варианте формулы II, р равно 0, q равно 1, Q обозначает S(=O)₂Q¹, Х обозначает СН, Y обозначает СН, Z³ обозначает СН, Q обозначает низший алкил, m равно 0, n равно 1 и R" обозначает низший алкил.

В одном варианте формулы II, р равно 0, q равно 1, Q обозначает S(=O)₂Q¹, Х обозначает СН, Y обозначает СН, Z³ обозначает СН, Q* обозначает низший алкил, m равно 1, n равно 1 и R" обозначает низший алкил.

В одном варианте формулы I или II, R' обозначает R'^a или R'^b;

R'^a обозначает галоген или цианогруппу;

R'^b обозначает низший алкил, гетероциклоалкил, OR", SR", S(=O)₂R" или NR"R", необязательно замещенный одним или более R';

R'^c обозначает гидроксигруппу, цианогруппу, низший алкил, гетероарил, карбокси-низший алкил, аминогруппу, низшую алкиламиногруппу, низшую диалкиламиногруппу, низший галогеналкил или низшую алкоксигруппу;

m равно 0;

R" обозначает Н, низший алкил, гидрокси-низший алкил, гетероциклоалкил, циклоалкил, гетероарил или низшую алкоксигруппу.

В одном варианте формулы I или II, Q обозначает Н, S(=O)₁Q¹, C(=O)Q², C(=O)OQ³ или Q⁴;

Q¹ обозначает низший алкил, циклоалкил-низший алкил, низшую алкиламиногруппу, низшую диалкиламиногруппу или необязательно замещенный одним или более Q¹;

каждый Q^1' независимо обозначает галоген, низший алкил, цианогруппу или низшую алкоксигруппу;

Q² обозначает низший алкил, необязательно замещенный одним или более Q^2';

Q^2' обозначает цианогруппу;

Q³ обозначает низший алкил;

Q⁴ обозначает низший алкил или оксетанил, необязательно замещенный одним или более Q^4';

каждый Q⁴ независимо обозначает галоген, цианогруппу или циано-низший алкил;

В одном варианте формулы I или II, R обозначает низший алкил, низший галогеналкил или гидроксигруппу.

Настоящее изобретение относится к соединению формулы III

в которой:

R обозначает низший алкил;

n равно 0 или 1;

R³ обозначает Н или низший алкил;

Х обозначает СН, CR' или N;

r равно 0 или 1;

Y обозначает СН, CR' или N;

R' обозначает R'^a или R'^b;

R'^a обозначает галоген или цианогруппу;

R'^b обозначает низший алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, OR", SR" или NR"R", необязательно замещенный одним или более R'^c;

R^'c обозначает гидроксигруппу, галоген, оксогруппу, цианогруппу, низший алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, гетероарил, карбокси-низший алкил, аминогруппу, низшую алкиламиногруппу, низшую диалкиламиногруппу, низший галогеналкил или низшую алкоксигруппу;

m равно 0 или 1;

Q обозначает Н, S(=O)₂Q¹, C(=O)Q², C(=O)OQ³ или Q⁴;

Q¹ обозначает низший алкил, циклоалкил-низший алкил или циклоалкил, необязательно замещенный одним или более Q¹;

каждый Q^1' независимо обозначает галоген, низший алкил, цианогруппу или низшую алкоксигруппу;

Q² обозначает низший алкил, циклоалкил-низший алкил или циклоалкил, необязательно замещенный одним или более Q^2';

каждый Q^2' независимо обозначает галоген, низший алкил или низшую алкоксигруппу;

Q³ обозначает низший алкил, циклоалкил-низший алкил или циклоалкил, необязательно замещенный одним или более Q^3';

каждый Q^3' независимо обозначает галоген, низший алкил или низшую алкоксигруппу;

Q⁴ обозначает низший алкил, циклоалкил-низший алки