Соединение с последовательной арициклической структурой, обладающее активностью ингибирования ацилкофермента а: диацилглицеринацилтрансферазы (dgat1)

Соединение с последовательной арициклической структурой, обладающее активностью ингибирования ацилкофермента а: диацилглицеринацилтрансферазы (dgat1)

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

[0001]

Настоящее изобретение относится к соединению с последовательной арициклической структурой или его фармацевтически приемлемой соли, обладающему активностью ингибирования ацилкофермента A: диацилглицеринацилтрансферазы (DGAT) 1.

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0002]

Ожирение представляет собой состояние, при котором жир чрезмерно накапливается в организме (Непатентная литература 1), гиперлипидемию, гипертриглицеридемию (TG) и вызывает заболевания, связанные с образом жизни, такие как нарушение липидного метаболизма, жировая дистрофия печени, диабет, гипертензия, атеросклероз и т.д.; цереброваскулярное заболевание, ишемическая болезнь сердца, одышка, люмбаго, остеоартрит коленного сустава и т.д., и среди заболеваний, связанных с ожирением, заболевания, указанные выше или которые могут вызывать такие заболевания в будущем, определены как ожирение и рассматриваются как одно заболевание.

[0003]

DGAT представляет собой фермент, катализирующий реакцию от диацилглицерина до TG, которая является конечной стадией синтеза TG, и известно, что в DGAT существуют два вида подтипов DGAT1 и DGAT2. Из них DGAT1, как известно, существует в печени, скелетных мышцах, адипоцитах и т.д. и участвует в синтезе TG в соответствующих тканях (Непатентная литература 2).

[0004]

Кроме того, при абсорбции TG в тонком кишечнике, TG разлагается до жирной кислоты и моноацилглицерина под действием липазы поджелудочной железы в полости тонкого кишечника, затем захватывается эпителиальными клетками тонкого кишечника и абсорбируется после ресинтеза до TG в эпителиальных клетках. Также известно, что DGAT1 принимает участие в ресинтезе TG на конечной стадии в эпителиальных клетках тонкого кишечника (Непатентная литература 3).

[0005]

Таким образом, лекарственное средство, которое ингибирует действие DGAT1, может ингибировать конечную стадию синтеза TG, таким образом, оно может не только ингибировать синтез TG в адипоцитах, печени и т.д., но также ингибировать ресинтез TG в тонком кишечнике, поэтому можно ожидать, что оно будет ингибировать поглощение TG в тонком кишечнике, и можно облегчить тяжесть болезненного состояния, связанного с ожирением (Непатентная литература 4).

[0006]

Кроме того, широко распространен тезис, что накопление TG в печени, скелетных мышцах и т.д. (эктопическое ожирение) является причиной инсулинорезистентности при сахарном диабете 2 типа, сопровождающегося ожирением, таким образом, было указано, что лекарственное средство, которое ингибирует действие DGAT1, будет улучшать чувствительность к инсулину и обладать лечебным эффектом на сахарный диабет 2 типа путем снижения эктопического ожирения (Непатентная литература 4). Кроме того, сообщалось, что улучшение чувствительности к инсулину может быть признано у мыши, у которой DGAT1 подавлен путем генной манипуляции (мышь с “нокаутированным” геном DGAT1) по сравнению с мышью дикого типа (Непатентная литература 5). В последнее время также сообщалось, что соединение, которое ингибирует действие DGAT1, стимулирует действия глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1) и белка, который вызывает потерю аппетита (анорексия) (Непатентная литература 6).

[0007]

В качестве соединения, имеющего последовательную арициклическую структуру, были известны следующие. Например, Патентная литература 1 раскрывает (2S)-2-[4'-(1-бензил-1H-бензимидазол-2-ил)-бифенил-4-илокси]-3-фенил-пропионовую кислоту (Пример 70) и т.д. в качестве соединения, которое ингибирует протеинтирозинфосфатазы (PTPases), и которое полезно для лечения ожирения, нарушенной толерантности к глюкозе, диабета, гипертензии и толерантности к инсулину, сопровождаемой ишемической болезнью.

[0008]

Патентная литература 2, в качестве соединения, обладающего активностью ингибирования протеинтирозинфосфатазы-1B (PTP-1B), полезного для лечения диабета 2 типа, раскрывает 2-бензил-4-[4'-(2-бензил-бензофуран-3-ил)-бифенил-4-ил]-4-оксо-масляную кислоту (Пример 1), ({4'-(3-бензиламино)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)бифенил-4-ил}окси)(фенил)уксусную кислоту, {[4'-(5-метил-1H-индол-1-ил)бифенил-4-ил]окси}(фенил)уксусную кислоту (Пример 3) и т.д.

[0009]

Патентная литература 3, Патентная литература 4 и Патентная литература 5 раскрывают соединения, имеющие структуры, в которых бифенил, обладающий ингибирующей активностью против фактора VIIa, фактора IXa, фактора Xa и фактора Xia, и азотсодержащее конденсированное гетерокольцо, связаны. Однако их химические структуры ограничены структурами, в которых азотсодержащее конденсированное гетерокольцо связано с 3-положением бифенила.

[0010]

Патентная литература 6 раскрывает 2-[[2'-(5-фенил-1H-имидазол-2-ил)[1,1'-бифенил]-3-ил]окси]уксусную кислоту (Пример 46) и т.д. в качестве соединения, обладающего лечебным эффектом на ожирение и диабет путем ингибирования белка, связывающего жирные кислоты адипоцитов типа (aP2).

[0011]

Непатентная литература 7 раскрывает 2-[[2'-(1-этил-4,5-дифенил-1H-имидазол-2-ил)[1,1'-бифенил]-3-ил]окси]уксусную кислоту, 2-[[2'-(4,5-дифенил-1H-имидазол-2-ил)[1,1'-бифенил]-3-ил]окси]уксусную кислоту и т.д. в качестве соединения, связывающегося с адипоцитного типа белком, связывающимся с жирной кислотой (aFABP).

ЛИТЕРАТУРА ПРЕДШЕСТВУЮЩЕГО УРОВНЯ ТЕХНИКИ

[Патентная литература]

[0012]

[Патентная литература 1] WO99/58518A

[Патентная литература 2] WO2004/99168A

[Патентная литература 3] WO2003/6670A

[Патентная литература 4] WO2003/6011A

[Патентная литература 5] US 2003/0114457A

[Патентная литература 6] WO00/59506A

[Непатентная литература]

[0013]

[Непатентная литература 1] Nanzando Co., Ltd., Medical Dictionary (19th Edition) p.2113, 2006

[Непатентная литература 2] Proc. Natl. Acad. Sci. USA vol. 95, p.13018, 1998

[Непатентная литература 3] J. Biol. Chem. Vol.278, p.18532, 2003

[Непатентная литература 4] Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. Vol.25, p.482, 2005

[Непатентная литература 5] The Journal of Clinical Investigation, 109(8) 1049-1055, 2002

[Непатентная литература 6] American Chemical Society National Meeting Abst. MEDI 315, 2010

[Непатентная литература 7] Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 17(12) 3511-3515, 2007

РАСКРЫТИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

ЗАДАЧИ, РЕШАЕМЫЕ НАСТОЯЩИМ ИЗОБРЕТЕНИЕМ

[0014]

Задачей настоящего изобретения является обеспечение соединения с последовательной арициклической структурой или его фармацевтически приемлемой соли, обладающего активностью ингибирования DGAT1, и ингибитора DGAT1, полезного для профилактики и/или лечения ожирения или гиперлипидемии, вызванной ожирением, гипертриглицеридемии, нарушения липидного метаболизма, жировой дистрофии печени, гипертензии, артериосклероза, диабета и т.д. Кроме того, еще одной целью является обеспечение ингибитора DGAT1, включающего соединение с последовательной арициклической структурой или его фармацевтически приемлемую соль в качестве эффективного ингредиента.

СПОСОБЫ РЕШЕНИЯ ЗАДАЧ

[0015]

Авторы настоящего изобретения провели интенсивные исследования для решения вышеуказанных проблем, и в результате было обнаружено, что соединение с последовательной арициклической структурой или его фармацевтически приемлемая соль по настоящему изобретению обладает отличной активностью ингибирования DGAT1, в результате чего было создано настоящее изобретение. Таким образом, настоящее изобретение заключается в следующем.

[0016]

1. Соединение с последовательной арициклической структурой, представленное формулой:

[Формула 1]

{где Alk представляет собой линейную C_1-6 алкиленовую группу, разветвленную C_1-6 алкиленовую группу или C_1-6 алкиленовую группу, имеющую кольцевую структуру (часть атомов углерода, составляющих кольцевую структуру, необязательно может быть замещена атомом кислорода, атомом азота или атомом серы.),

в кольце X,

X¹ представляет собой N или CR^X1,

X² представляет собой N или CR^X2,

X³ представляет собой N или CR^X3,

X⁴ представляет собой N или CR^X4,

R^X1, R^X2, R^X3 и R^X4, каждый независимо, представляют собой атом водорода; линейную или разветвленную C_1-6 алкильную группу, которая может быть замещена атомом(атомами) галогена; C_3-7 алкильную группу, имеющую кольцевую структуру, которая может быть замещена атомом(атомами) галогена; линейную или разветвленную C_1-6 алкоксигруппу; атом галогена или цианогруппу,

в кольце Y,

Y¹ представляет собой N или CR^Y1,

Y² представляет собой N или CR^Y2,

Y³ представляет собой N или CR^Y3,

Y⁴ представляет собой N или CR^Y4,

R^Y1, R^Y2, R^Y3 и R^Y4 каждый независимо представляет собой атом водорода; линейную или разветвленную C_1-6 алкильную группу, которая может быть замещена атомом(атомами) галогена; C_3-7 алкильную группу, имеющую кольцевую структуру, которая может быть замещена атомом(атомами) галогена; линейную или разветвленную C_1-6 алкоксигруппу; атом галогена или цианогруппу,

в кольце Z,

R^Z представляет собой линейную или разветвленную C_1-6 алкильную группу, которая может быть замещена атомом(атомами) галогена, или C_3-7 алкильную группу, имеющую кольцевую структуру, которая может быть замещена атомом(атомами) галогена.}

или его фармацевтически приемлемая соль.

[0017]

2. Соединение с последовательной арициклической структурой или его фармацевтически приемлемая соль, описанные выше в п.1, где кольцо X имеет структуру, представленную любой из следующих формул:

[Формула 2]

где R^X1-R^X4 имеют значения, определенные выше,

Кольцо Y имеет структуру, представленную любой из следующих формул:

[Формула 3]

где R^Y1-R^Y4 имеют значения, определенные выше.

[0018]

3. Соединение с последовательной арициклической структурой или его фармацевтически приемлемая соль, описанные выше в п.2, где Кольцо X имеет структуру, представленную любой из следующих формул:

[Формула 4]

где R^X1-R^X4 имеют значения, определенные выше,

Кольцо Y имеет структуру, представленную любой из следующих формул:

[Формула 5]

где R^Y1-R^Y4 имеют значения, определенные выше.

[0019]

Предпочтительно, чтобы кольцо X имело структуру, представленную любой из следующих формул:

[Формула 6]

где R^X1-R^X4 имеют значения, определенные выше,

Кольцо Y имеет структуру, представленную любой из следующих формул:

[Формула 7]

где R^Y1-R^Y4 имеют значения, определенные выше.

[0020]

Предпочтительно, чтобы кольцо X и кольцо Y имели структуры, представленные любой из следующих формул:

[Формула 8]

где R^X1-R^X4 и R^Y1-R^Y4 имеют значения, определенные выше.

[0021]

4. Соединение с последовательной арициклической структурой или его фармацевтически приемлемая соль, описанные выше в п.3, где R^Z представляет собой линейную или разветвленную C_1-6 алкильную группу, которая замещена атомом(атомами) галогена, или C_3-7 алкильную группу, имеющую кольцевую структуру, которая может быть замещена атомом(атомами) галогена.

[0022]

5. Соединение с последовательной арициклической структурой или его фармацевтически приемлемая соль, описанные выше в п.4, где Alk представляет собой разветвленную C_2-4 алкиленовую группу.

[0023]

6. Соединение с последовательной арициклической структурой, которое представляет собой любое из следующих соединений:

2,2-диметил-3-(4-{5-[5-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил]пиридин-2-ил}фенокси)пропановая кислота;

2,2-диметил-3-(4-{5-[5-(2,2,2-трифтор-1,1-диметилэтил)-1H-имидазол-2-ил]пиридин-2-ил}фенокси)пропановая кислота;

2,2-диметил-3-(4-{4-метил-5-[5-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил]пиридин-2-ил}фенокси)пропановая кислота;

2,2-диметил-3-[4-(5-{5-[1-(трифторметил)циклопропил]-1H-имидазол-2-ил}пиридин-2-ил)фенокси)пропановая кислота;

2,2-диметил-3-(4-{5-[5-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил]пиразин-2-ил}фенокси)пропановая кислота;

1-[(3-метил-4-{5-[5-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил]пиридин-2-ил}фенокси)метил]циклобутанкарбоновая кислота;

3-(4-{5-[5-(3,3-дифторциклобутил)-1H-имидазол-2-ил]пиридин-2-ил}фенокси)-2,2-диметилпропановая кислота;

2,2-диметил-3-({4-метил-6'-[5-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил]-3,3'-бипиридин-6-ил}окси)пропановая кислота;

2,2-диметил-3-({4'-метил-5-[5-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил]-2,3'-бипиридин-6'-ил}окси)пропановая кислота;

2,2-диметил-3-[(4-метил-5-{4-[5-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил]фенил}пиридин-2-ил)окси]пропановая кислота;

2,2-диметил-3-[(6-метил-5-{4-[5-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил]фенил}пиридин-2-ил)окси]пропановая кислота;

3-[(5-{3-фтор-4-[5-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил]фенил}пиридин-2-ил)окси]-2,2-диметилпропановая кислота;

2,2-диметил-3-[(5-{4-[4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил]фенил}пиразин-2-ил)окси]пропановая кислота;

2,2-диметил-3-[(4-метил-5-{3-метил-4-[5-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил]фенил}пиридин-2-ил)окси]пропановая кислота;

3-[(5-{3-фтор-4-[5-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил]фенил}-4-метилпиридин-2-ил)окси]-2,2-диметилпропановая кислота;

2,2-диметил-3-[4-[5-[4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил]-2-пиридил]фенокси]пропановая кислота;

3-[(5-{3-хлор-4-[4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил]фенил}-4-метилпиридин-2-ил)окси]-2,2-диметилпропановая кислота;

3-{[5-(3-фтор-4-{5-[1-(трифторметил)циклопропил]-1H-имидазол-2-ил}фенил)-4-метилпиридин-2-ил]окси}-2,2-диметилпропановая кислота;

2,2-диметил-3-[(4-метил-5-{5-[5-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил]пиразин-2-ил}пиридин-2-ил)окси]пропановая кислота;

3-[(5-{4-[5-(циклопропилметил)-1H-имидазол-2-ил]-3-фторфенил}-4-метилпиридин-2-ил)окси]-2,2-диметилпропановая кислота;

1-[({4-метил-6'-[5-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил]-3,3'-бипиридин-6-ил}окси)метил]циклобутанкарбоновая кислота;

1-{[(5-{3-фтор-4-[5-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил]фенил}-4-метилпиридин-2-ил)окси]метил}циклобутанкарбоновая кислота;

1-[({5'-хлор-4-метил-6'-[5-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил]-3,3'-бипиридин-6-ил}окси)метил]циклобутанкарбоновая кислота;

1-{[(5-{3-хлор-4-[5-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил]фенил}-4-метилпиридин-2-ил)окси]метил}циклопропанкарбоновая кислота;

1-{[(5-{3-хлор-4-[5-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил]фенил}-4-метилпиридин-2-ил)окси]метил}циклобутанкарбоновая кислота

или его фармацевтически приемлемая соль.

[0024]

7. Ингибитор ацил кофермент A: диацилглицеринацилтрансферазы (DGAT) 1, включающий соединение с последовательной арициклической структурой или его фармацевтически приемлемую соль, описанное в любом из указанных выше п.п.1-6, в качестве эффективного ингредиента.

[0025]

8. Ингибитор DGAT1, описанный выше в п.7, который представляет собой средство для профилактики или лечения ожирения.

[0026]

9. Ингибитор DGAT1, описанный выше в п.8, который представляет собой средство для профилактики или лечения гиперлипидемии, гипертриглицеридемии, нарушения липидного метаболизма или жировой дистрофии печени.

[0027]

10. Ингибитор DGAT1, описанный выше в п.7, который представляет собой средство для профилактики или лечения диабета 2 типа, диабетических осложнений (включая диабетическую периферическую нейропатию, диабетическую нефропатию, диабетическую ретинопатию и диабетические макрососудистые заболевания), артериосклероза, гипертензии, цереброваскулярного заболевания, ишемической болезни сердца, одышки, люмбаго или остеоартрита коленного сустава.

[0028]

11. Ингибитор DGAT1, описанный выше в п.10, который представляет собой средство для профилактики или лечения диабета 2 типа или диабетических осложнений.

[0029]

12. Применение соединения с последовательной арициклической структурой или его фармацевтически приемлемой соли, описанных в любом из п.п.1-6 выше, для профилактики или лечения гиперлипидемии, гипертриглицеридемии, нарушения липидного метаболизма, жировой дистрофии печени; диабета 2 типа, диабетических осложнений (включая диабетическую периферическую нейропатию, диабетическую нефропатию, диабетическую ретинопатию и диабетические макрососудистые заболевания), артериосклероза, гипертензии, цереброваскулярного заболевания, ишемической болезни сердца, одышки, люмбаго или остеоартрита коленного сустава.

[0030]

13. Способ профилактики или лечения гиперлипидемии, гипертриглицеридемии, нарушения липидного метаболизма, жировой дистрофии печени; диабета 2 типа, диабетических осложнений (включая диабетическую периферическую нейропатию, диабетическую нефропатию, диабетическую ретинопатию и диабетические макрососудистые заболевания), артериосклероза, гипертензии, цереброваскулярного заболевания, ишемической болезни сердца, одышки, люмбаго или остеоартрита коленного сустава, который включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения с последовательной арициклической структурой или его фармацевтически приемлемой соли, описанных в любом из п.п.1-6 выше.

[0031]

Описанная выше линейная или разветвленная C_1-6 алкиленовая группа включает линейную C_1-6 алкиленовую группу и разветвленную C_2-6 алкиленовую группу и конкретно указанную следующую алкиленовую группу.

1) -CH₂-;

2) -CH₂CH₂-, -CH(CH₃)-;

3) -CH₂CH₂CH₂-, -CH(CH₃)CH₂-, -CH₂CH(CH₃)-, -C(CH₃)₂-, -CH(C₂H₅)-;

4) -CH₂CH₂CH₂CH₂-, -CH(CH₃)CH₂CH₂-, -CH₂CH(CH₃)CH₂-, -CH₂CH₂CH(CH₃)-, -C(CH₃)₂CH₂-, -CH₂C(CH₃)₂-, -CH(C₂H₅)CH₂-, -CH₂CH(C₂H₅)-, -CH(н-C₃H₇)-, -CH(изо-C₃H₇)-;

5) -CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂-, -CH(CH₃)CH₂CH₂CH₂-, -CH₂CH(CH₃)CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH(CH₃)CH₂-, -CH₂CH₂CH₂CH(CH₃)-, -C(CH₃)₂CH₂CH₂-, -CH₂C(CH₃)₂CH₂-, -CH₂CH₂C(CH₃)₂-, -CH(CH₃)CH(CH₃)CH₂-, -CH(CH₃)CH₂CH(CH₃)-, -CH₂CH(CH₃)CH(CH₃)-, -CH(C₂H₅)CH₂CH₂-, -CH₂CH(C₂H₅)CH₂-, -CH₂CH₂CH(C₂H₅)-, -C(CH₃)₂CH(CH₃)-, -CH(CH₃)C(CH₃)₂-, -CH(C₂H₅)CH(CH₃)-, -CH(CH₃)CH(C₂H₅)-, -CH(н-C₃H₇)CH₂-, -CH(изо-C₃H₇)CH₂-, -CH₂CH(н-C₃H₇)-, -CH₂CH(изо-C₃H₇)-, -CH(н-C₄H₉)-, -CH(изо-C₄H₉)-, -CH(втор-C₄H₉)- или -CH(трет-C₄H₉)-;

6) -CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂-, -CH(CH₃)CH₂CH₂CH₂CH₂-, -CH₂CH(CH₃)CH₂CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH(CH₃)CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂CH(CH₃)CH₂-, -CH₂CH₂CH₂CH₂CH(CH₃)-, -C(CH₃)₂CH₂CH₂CH₂-, -CH₂C(CH₃)₂CH₂CH₂-, -CH₂CH₂C(CH₃)₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂C(CH₃)₂-, -CH(CH₃)CH(CH₃)CH₂CH₂-, -CH(CH₃)CH₂CH(CH₃)CH₂-, -CH(CH₃)CH₂CH₂CH(CH₃)-, -CH₂CH(CH₃)CH(CH₃)CH₂-, -CH₂CH(CH₃)CH₂CH(CH₃)-, -CH₂CH₂CH(CH₃)CH(CH₃)-, -CH(C₂H₅)CH₂CH₂CH₂-, -CH₂CH(C₂H₅)CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH(C₂H₅)CH₂-, -CH₂CH₂CH₂CH(C₂H₅)-, -CH(CH₃)CH(CH₃)CH(CH₃)-, -CH(C₂H₅)CH(CH₃)CH₂-, -CH(C₂H₅)CH₂CH(CH₃)-, -CH(CH₃)CH(C₂H₅)CH₂-, -CH₂CH(C₂H₅)CH(CH₃)-, -CH(CH₃)CH₂CH(C₂H₅)-, -CH₂CH(CH₃)CH(C₂H₅)-.

Из этих алкиленовых групп предпочтительной является разветвленная C_2-6 алкиленовая группа, более предпочтительной является разветвленная C_2-4 алкиленовая группа, и особенно предпочтительной является группа -C(CH₃)₂-.

[0032]

В приведенном выше описании “C_1-6 алкиленовая группа, имеющая кольцевую структуру” включает структуру, представленную следующей формулой:

[Формула 9]

(где D представляет собой CH₂, NH, O или S, p представляет собой целое число от 1 до 2, и q представляет собой целое число от 0 до 2.)

более конкретно, указанны следующие структуры.

[Формула 10]

[0033]

Линейная и разветвленная C_1-6 алкильная группа и линейная и разветвленная C_1-6 алкоксигруппа могут быть указаны в качестве алкильной группы и алкоксигруппы, соответствующих указанным выше линейной и разветвленной алкиленовым группам. Алкильная группа предпочтительно представляет собой линейную C_1-6 алкильную группу, более предпочтительно линейную C_1-4 алкильную группу, особенно предпочтительно метильную группу и этильную группу. Также, алкоксигруппа предпочтительно представляет собой линейную C_1-6 алкоксигруппу, более предпочтительно линейную C_1-4 алкоксигруппу, особенно предпочтительно метоксигруппу и этоксигруппу.

C_3-7 алкильная группа, имеющая кольцевую структуру, включает группы, содержащие только циклоалкильное кольцо, и группы, содержащие циклоалкильное кольцо и линейную алкильную группу в комбинации, и конкретно указанны следующие.

3)

[Формула 11]

4)

[Формула 12]

5)

[Формула 13]

6)

[Формула 14]

7)

[Формула 15]

Из C_3-6 алкильных групп, имеющих кольцевую структуру R^X1, R^X2, R^X3, R^X4, R^Y1, R^Y2, R^Y3 и R^Y4, более предпочтительной является C_3-5 алкильная группа, имеющая кольцевую структуру, и особенно предпочтительной является следующая циклопропилметильная группа.

[Формула 16]

[0034]

Из C_3-6 алкильных групп, имеющих кольцевую структуру R^Z, предпочтительной является C_3-5 алкильная группа, имеющая кольцевую структуру, и особенно предпочтительны следующие:

[Формула 17]

[0035]

В качестве атома галогена, который может быть заместителем в линейной или разветвленной C_1-6 алкильной группе или C_3-7 алкильной группе, имеющей кольцевую структуру, можно указать атом фтора, атом хлора, атом брома или атом йода, и предпочтительным является атом фтора.

[0036]

Линейная или разветвленная C_1-6 алкильная группа или C_3-7 алкильная группа, имеющая кольцевую структуру, может быть замещена 1-5 атомами галогена, и более предпочтительно может быть замещена 2 или 3 атомами галогена.

[0037]

Соединение с последовательной арициклической структурой (I) по настоящему изобретению имеет структуру, в которой кольцо X и кольцо Y оба представляют собой 6-членные ароматические кольца, и они связаны в 1,4-положениях, таким образом, оно имеет линейную структуру как молекула в целом и имеет новую структуру, в которой оно содержит кислотную карбоксильную группу на одном конце молекулы и содержит основное имидазольное кольцо на другом ее конце.

[0038]

В соединении с последовательной арициклической структурой (I) по настоящему изобретению, таутомерия, показанная при помощи следующей формулы, вызвана переносом ионов водорода в кольце Z, и даже когда соединение с последовательной арициклической структурой (I) по настоящему изобретению показано при помощи одной из этих химических структур, оно включает любой из таких таутомеров и их смесь.

[0039]

[Формула 18]

[0040]

Соединение с последовательной арициклической структурой (I) по настоящему изобретению содержит основную группу и кислотную группу в молекуле, и его фармацевтически приемлемая соль может представлять собой указанную кислотно-аддитивную соль (например, соль неорганической кислоты, такую как гидрохлорид, сульфат, фосфат, гидробромид и т.д., соль органической кислоты, такую как ацетат, фумарат, малеат, оксалат, цитрат, метансульфонат, бензолсульфонат, толуолсульфонат и т.д.) и соль с основанием (например, соль щелочного металла, такую как натриевая соль, калиевая соль и т.д., соль щелочно-земельного металла, такую как кальциевая соль и т.д., соль органического основания, такую как соль триэтиламина и т.д., соль аминокислоты, такую как соль лизина и т.д.).

ЭФФЕКТЫ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0041]

Соединение с последовательной арициклической структурой (I) или его фармацевтически приемлемая соль по настоящему изобретению обладает превосходной активностью ингибирования DGAT1 и полезно в качестве лекарственного средства для профилактики и/или лечения следующих указанных заболеваний теплокровных животных (предпочтительно млекопитающих, включая человека).

[0042]

(1) Заболевания, связанные с накоплением жира (ожирение): гиперлипидемия, гипертриглицеридемия, нарушение липидного метаболизма, жировая дистрофия печени и т.д.

(2) Заболевания, считающиеся вызванными накоплением жира (ожирением): диабет 2 типа, диабетические осложнения (включая диабетическую периферическую нейропатию, диабетическую нефропатию, диабетическую ретинопатию и диабетические макрососудистые заболевания); артериосклероз, гипертензия, цереброваскулярное заболевание, ишемическая болезнь сердца; одышка, люмбаго, остеоартрит коленного сустава и т.д.

[0043]

Помимо этого, соединение с последовательной арициклической структурой (I) или его фармацевтически приемлемая соль по настоящему изобретению обладает усиливающим секрецию GLP-1 действием, основанным на активности ингибирования DGAT1, таким образом, можно ожидать, что оно обладает стимулирующим секрецию инсулина действием и защитным действием на поджелудочную железу.

НАИЛУЧШИЙ СПОСОБ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0044]

Соединение с последовательной арициклической структурой (I) по настоящему изобретению может быть получено в соответствии со способами, описанными ниже.

[0045]

(Способ A)

[Формула 19]

[0046]

(в вышеуказанных формулах, HAL₁, HAL₂ и HAL₃, каждый, представляет собой атом галогена, PROT₁ представляет собой защитную группу для полярной функциональной группы, PROT₂ представляет собой защитную группу для гидроксильной группы, PROT₃ представляет собой защитную группу для карбоксильной группы, и остальные символы имеют значения, определенные выше.)

[0047]

(Способ B)

[Формула 20]

[0048]

(в вышеуказанных формулах реакций, HAL₄ и HAL₅, каждый представляет собой атом галогена, и остальные символы имеют значения, определенные выше.)

[0049]

(Способ C)

[Формула 21]

[0050]

(в вышеуказанных формулах реакций символы имеют значения, определенные выше.)

(Способ D)

[Формула 22]

[0051]

(в вышеуказанных формулах реакций, HAL₆ представляет собой атом галогена, PROT₄ представляет собой защитную группу для карбоксильной группы, и остальные символы имеют значения, определенные выше.)

[0052]

(Способ A)

Стадия 1A

В качестве Соединения (II) и Соединения (III) можно использовать такие соединения, в которых HAL₁, HAL₂ и HAL₃ представляют собой атом хлора, атом брома или атом йода.

[0053]

Реакцию циклизации Соединения (II) или его соли и Соединения (III) или его соли и аммиака можно осуществить, например, в соответствии с описанием J. J. Baldwin et al., Journal of Medicinal Chemistry, 29(6), 1065-1080, 1986 и т.д., в подходящем растворителе, в присутствии основания. В качестве растворителя можно использовать воду и спиртовой растворитель, такой как метанол, этанол и т.д., отдельно или в смеси. Основание может представлять собой необязательно используемое органическое основание, такое как ацетат щелочного металла (например, ацетат натрия) и т.д. Реакцию можно осуществить, нагревая сначала Соединение (III) или его соль при 90-100°C в присутствии основания и, после охлаждения, добавляя Соединение (II) или его соль и аммиак к смеси при охлаждении льдом до 50°C, предпочтительно при температуре от комнатной до 40°C.

[0054]

Стадия 2A

В качестве соединения (V) можно указать такое, в котором PROT₁ представляет собой, например, защитную группу для полярной функциональной группы, которую обычно используют в химии органического синтеза, как описано в “Protective Groups in Organic Synthesis” T. W. Greene, P. M. G. Wuts, John Wiley and Sons 1991, и в качестве такой защитной группы можно указать, например, 2-(триметилсилил)этоксиметильную группу, трет-бутоксикарбонильную группу, бензилоксикарбонильную группу, бензильную группу, 9-флуоренилметоксикарбонильную группу, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонильную группу и т.д.

[0055]

Реакцию Соединения (IV), образованного на Стадии 1A, с Соединением (V) можно осуществить, в зависимости от типа защитной группы, в соответствии с обычным способом введения защитной группы в полярную функциональную группу. Например, когда PROT₁ представляет собой 2-(триметилсилил)этоксиметильную группу или бензильную группу, это можно осуществить в присутствии сильного основания в апротонном полярном растворителе. Апротонный полярный растворитель может представлять собой, например, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, N-метилпирролидон и т.д., и сильное основание может представлять собой, например, гидрид щелочного металла (гидрид натрия, гидрид лития) или карбонат щелочного металла (карбонат калия). Реакцию можно осуществить при температуре -20-50°C, предпочтительно в условиях от охлаждения льдом до комнатной температуры.

[0056]

Стадия 3A

В качестве соединения (VII) можно указать такое, в котором PROT₂ представляет собой, например, защитную группу для гидроксильной группы, которую обычно используют в химии органического синтеза, как описано в “Protective Groups in Organic Synthesis” T. W. Greene, P. M. G. Wuts, John Wiley and Sons 1991, и в качестве такой защитной группы можно указать, например, бензильную группу, триметилсилильную группу, трет-бутилдиметилсилильную группу и т.д.

[0057]

Реакцию сочетания Соединения (VI) или его соли, образованного на Стадии 2A, и Соединения (VII) или его соли можно осуществить, например, в соответствии со способом, описанным в Advanced Organic Chemistry Part B (F. A. Carey & R. J. Sundberg, Springer) и т.д., в присутствии палладиевого катализатора и основания в подходящем растворителе. Часть -B(OH)₂ Соединения (VII) может быть защищена, если необходимо, и, например, часть -B(OH)₂ может образовывать 4,4,5,5-тетраметил-1,3-диоксаборан-2-ильную группу с защитной группой. Растворитель может представлять собой воду, амидный растворитель, такой как N,N-диметилформамид и т.д., эфирный растворитель, такой как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, диметоксиэтан и т.д., и толуол и т.д., отдельно или в сочетании в виде их смеси. В качестве палладиевого катализатора можно использовать хлорид палладия, ацетат палладия, тетракис(трифенилфосфин)палладий и т.д., и в качестве основания можно использовать соединение щелочного металла, такое как карбонат натрия, карбонат калия, фосфат калия, гидроксид натрия и т.д., и карбонат цезия и т.д. При необходимости можно использовать лиганд, такой как 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен и 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенил и т.д. Реакцию можно осуществить в условиях от комнатной температуры до 150°C, предпочтительно, при 60-120°C.

[0058]

Стадия 4A

Реакцию удаления защитной группы (PROT₂) из Соединения (VIII), образованного на Стадии 3A, можно осуществить методом удаления защиты, используемым для удаления защиты гидроксильной группы, который обычно используют в химии органического синтеза, как описано в “Protective Groups in Organic Synthesis” T. W. Greene, P. M. G. Wuts, John Wiley and Sons 1991, и оптимальный способ можно выбрать произвольно в зависимости от типа защитной группы. Например, когда PROT₂ представляет собой бензильную группу, удаление защитной группы можно осуществить в присутствии палладиевого катализатора, такого как гидроксид палладия, палладий на углероде и т.д., в спиртовом растворителе, таком как метанол, этанол и т.д., или эфирном растворителе, таком как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан и т.д., в атмосфере водорода.

[0059]

Стадия 5A

В качестве соединения (Xa) и (Xb) можно указать такие, соединения, в которых PROT₃ представляет собой, например, защитную группу для карбоксильной группы, которую обычно используют в химии органического синтеза, как описано в “Protective Groups in Organic Synthesis” T.W. Greene, P.M.G. Wuts, John Wiley and Sons 1991, и в качестве такой защитной группы можно указать, например, алкильную группу, такую как метильная группа, этильная группа и т.д., бензильную группу, трет-бутильную группу, аллильную группу и т.д.

[0060]

Реакцию дегидратации Соединения (IX) или его соли, образованного на Стадии 4A, и Соединения (Xa) или его соли можно осуществить, например, в соответствии со способом, описанным в Advanced Organic Chemistry Part B (F.A. Carey & R. J. Sundberg, Springer), Okuda, M.; Tomioka, K.; Tetrahedron Lett [TELEAY] 1994, 35 (26), 4585-4586 и т.д., в присутствии дегидратирующего агента в подходящем растворителе. В качестве растворителя можно использовать эфирный растворителе, такой как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан и т.д., галогенированный алифатический углеводородный растворитель, такой как метиленхлорид и т.д., и толуол, отдельно или в сочетании в виде их смеси. В качестве дегидратирующего агента можно использовать производное азодикарбоновой кислоты, такое как тетраметилазодикарбоксамид, диэтилазодикарбоксилат и т.д., триалкилфосфин, такой как три-н-бутилфосфин и т.д.; и триарилфосфин, такой как трифенилфосфин и т.д. Реакцию можно осуществить при температуре от 0 до 80°C. Реакцию можно также осуществить с использованием соответствующего пара-толуолсульфоната (Xb), полученного из Соединения (Xa), подвергая взаимодействию с Соединением (IX) в условиях реакции, аналогичных описанным на Стадии 2A.

[0061]

Стадия 6A

Реакцию удаления защитной группы (PROT₁) из Соединения (XI), образованного на Стадии 5A, можно осуществить, например, методом удаления защиты, который обычно используют в химии органического синтеза, как описано в “Protective Groups in Organic Synthesis” T. W. Greene, P. M. G. Wuts, John Wiley and Sons 1991, и оптимальный способ можно выбрать произвольно в зависимости от типа защитной группы. Например, когда PROT₁ представляет собой 2-(триметилсилил)этоксиметильную группу, реакцию можно осуществить путем обработки кислотой, такой как хлористоводородная кислота, трифторуксусная кислота, метансульфоновая кислота и т.д., в воде, водорастворимом эфирном растворителе, таком как 1,4-диоксан, тетрагидрофуран и т.д., или спиртовом растворителе, таком как метанол, этанол и т.д., или в отсутствие растворителя. Реакцию можно подходящим образом осуществить при комнатной температуре. Кроме того, когда PROT₁ представляет собой бензильную группу, реакцию можно осуществить путем обработки палладиевым катализатором, таким как гидроксид палладия на угле и т.д., в атмосфере водорода в водорастворимом эфирном растворителе, таком как тетрагидрофуран и т.д., или спиртовом растворителе, таком как метанол, этанол и т.д.

[0062]

Стадия 7A

Реакцию удаления защитной группы (PROT₃) из Соединения (XII) образованного на Стадии 6A, можно осуществить, например, методом удаления защиты карбоксильной группы, который обычно используют в химии органического синтеза, как описано в “Protective Groups in Organic Synthesis” T. W. Greene, P. M. G. Wuts, John Wiley and Sons 1991, и оптимальный способ можно выбрать произвольно в зависимости от типа защитной группы. Например, когда PROT₃ представляет собой алкильную группу, такую как метильная группа, этильная группа и т.д., реакцию можно осуществить в соответствии с обычным способом с использованием сложноэфирного гидролиза, и, например, ее можно осуществить путем обработки гидроксидом щелочного металла, таким как гидроксид калия, гидроксид натрия и т.д., в воде, спиртовом растворителе, таком как метанол, этанол и т.д., или эфирном раств