2538965 - Вызывающие апоптоз средства для лечения рака и иммунных и аутоиммунных заболеваний

Вызывающие апоптоз средства для лечения рака и иммунных и аутоиммунных заболеваний

Иллюстрации

Показать все

Изобретение относится к соединению формулы I или его терапевтически приемлемым солям, где А¹ представляет собой фурил, имидазолил, изотиазолил, изоксазолил, пиразолил, пирролил, тиазолил, тиадиазолил, тиенил, триазолил, пиперидинил, морфолинил, дигидро-1,3,4-тиадиазол-2-ил, бензотиен-2-ил, бензотиазол-2-ил, тетрагидротиен-3-ил, [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-2-ил или имидазо[2,1-b][1,3]-тиазол-5-ил; где А¹ незамещен или замещен одним, или двумя, или тремя, или четырьмя или пятью заместителями, независимо выбранными из R¹, OR¹, C(O)OR¹, NHR¹, N(R¹)₂, C(N)C(O)R¹, C(O)NHR¹, NHC(O)R¹, NR¹C(O)R¹, (O), NO₂, F, Cl, Br и CF₃; R¹ представляет собой R², R³, R⁴ или R⁵; R² представляет собой фенил; R³ представляет собой пиразолил или изоксазолил; R⁴ представляет собой пиперидинил; R⁵ представляет собой C₁-C₁₀алкил или C₂-C₁₀алкенил, каждый из которых не замещен или замещен заместителями, выбранными из R⁷, SR⁷, N(R⁷)₂, NHC(O)R⁷, F и Cl; R⁷ представляет собой R⁸, R⁹, R¹⁰ или R¹¹; R⁸ представляет собой фенил; R⁹ представляет собой оксадиазолил; R¹⁰ представляет собой морфолинил, пирролидинил или тетрагидропиранил; R¹¹ представляет собой C₁-C₁₀алкил; Z¹ представляет собой фенилен; Z² представляет собой пиперидин, не замещенный или замещенный OCH₃, или пиперазин; Z^1A и Z^2A оба отсутствуют; L¹ представляет собой C₁-C₁₀алкил или C₂-C₁₀алкенил, каждый из которых не замещен или замещен R^37B; R^37B представляет собой фенил; Z³ представляет собой R³⁸ или R⁴⁰; R³⁸ представляет собой фенил; R⁴⁰ представляет собой циклогексил или циклогексенил; где фенилен, представленный Z¹ не замещен или замещен группой OR⁴¹; R⁴¹ представляет собой R⁴² или R⁴³; R⁴² представляет собой фенил, который не конденсирован или конденсирован с пирролилом, имидазолилом или пиразолом; R⁴³ представляет собой пиридинил, который не конденсирован или конденсирован с пирролилом; где каждый вышеуказанный циклический фрагмент, представленный R², R³, R⁴, R⁸, R⁹, R¹⁰, R³⁸, R⁴⁰, R⁴² и R⁴³, независимо не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R⁵⁷, OR⁵⁷, С(О)OR⁵⁷, F, Cl CF₃ и Br; R⁵⁷ представляет собой R⁵⁸ или R⁶¹; R⁵⁸ представляет собой фенил; R⁶¹ представляет собой C₁-C₁₀алкил; и где фенил, представленный группой R⁵⁸, не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из F и Cl. Также изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей указанные соединения, и к способу лечения заболеваний, при которых экспрессируются антиапоптотические белки Bcl-2. 4 н. и 3 з.п. ф-лы, 2 табл., 48 пр.

Реферат

В настоящей заявке заявляется приоритет предварительной заявки на патент США № 61/145611, поданной 19 января 2009 года, которая во всей своей полноте включена в данное описание посредством ссылки.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к соединениям, которые ингибируют активность антиапоптотических белков Bcl-2, к композициям, содержащим указанные соединения, и к способам лечения заболеваний, при которых экспрессируются антиапоптотические белки Bcl-2.

ПРЕДПОСЫЛКИ К СОЗДАНИЮ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Антиапоптотические белки Bcl-2 связаны с рядом заболеваний. Поэтому в области терапии существует потребность в соединениях, которые ингибируют активность антиапоптотических белков Bcl-2.

Сверхэкспрессия белков Bcl-2 коррелирует со стойкостью к химиотерапии, с клиническими результатами, с развитием заболевания, с общим прогнозом дальнейшего течения болезни или с их сочетанием при различных видах рака и заболеваниях иммунной системы.

Вовлечение белков Bcl-2 в развитие рака мочевого пузыря, рака мозга, рака молочной железы, рака костного мозга, рака шейной области, хронического лимфолейкоза, колоректального рака, рака пищевода, гепатоцеллюлярного рака, лимфобластного лейкоза, фолликулярной лимфомы, лимфолейкоза, вызываемого Т-лимфоцитами или В-клетками, меланомы, миелогенного лейкоза, миеломы, рака полости рта, рака яичников, немелкоклеточного рака легкого или рака простаты, мелкоклеточного рака легкого, рака селезенки и т.п. описано в одновременно находящейся на рассмотрении международной заявке PCT US 2004/36770, опубликованной как WO 2005/049593, и международной заявке PCT US 2004/37911, опубликованной как WO 2005/024636.

Вовлечение белков Bcl-2 в иммунные и аутоиммунные заболевания описано в Current Allergy and Asthma Reports 2003, 3, 378-384; British Journal of Haematology 2000, 110(3), 584-90; Blood 2000, 95(4), 1283-92; и New England Journal of Medicine 2004, 351(14), 1409-1418. Вовлечение белков Bcl-2 в развитие артрита раскрыто в находящейся на рассмотрении предварительной заявке на патент США № 60/988479. Вовлечение белков Bcl-2 в отторжение трансплантата костного мозга раскрыто в находящейся на рассмотрении заявке на патент США № 11/941196.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Таким образом, один вариант осуществления настоящего изобретения касается соединений или их терапевтически приемлемых солей, пролекарств, метаболитов или солей пролекарств указанных соединений, которые пригодны в качестве ингибиторов антиапоптотических белков Bcl-2, при этом указанные соединения имеют формулу I

где

A¹ представляет собой фурил, имидазолил, изотиазолил, изоксазолил, оксадиазолил, оксазолил, пиразинил, пиразолил, пиридазинил, 2-пиридинил, 4-пиридинил, пиримидинил, пирролил, тетразолил, тиазолил, тиадиазолил, тиенил, триазинил, триазолил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил; каждый из которых не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или A^1A; A^1A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

где A¹ не замещен или замещен одним, или двумя, или тремя, или четырьмя, или пятью независимо выбранными заместителями R¹, OR¹, SR¹, S(O)R¹, SO₂R¹, C(O)R¹, C(O)OR¹, OC(O)R¹, NHR¹, N(R¹)₂, C(N)C(O)R¹, C(O)NHR¹, C(O)N(R¹)₂, C(O)NHOH, C(O)NHOR¹, C(O)NHSO₂R¹, NHC(O)R¹, NR¹C(O)R¹, NHC(O)OR¹, NR¹C(O)OR¹, NR¹C(O)NHR¹, NR¹C(O)N(R¹)₂, NHC(O)NH₂, NHC(O)NHR¹, NHC(O)N(R¹)₂, SO₂NH₂, SO₂NHR¹, SO₂N(R¹)₂, NHS(O)R¹, NHSO₂R¹, NR¹SO₂R¹, NHSO₂NHR¹, N(CH₃)SO₂N(CH₃)R¹, (O), NH₂, NO₂, N₃, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF₃, OCF₃, CF₂CF₃, OCF₂CF₃, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH₂, C(N)NHR¹, C(N)N(R¹)₂, CNOH, CNOCH₃, C(O)NH₂ или C(O)OR^1A;

R¹ представляет собой R², R³, R⁴ или R⁵;

R^1A представляет собой циклоалкил, циклоалкенил или циклоалкинил;

R² представляет собой фенил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R^2A; R^2A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R³ представляет собой гетероарил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R^3A; R^3A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R⁴ представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R^4A; R^4A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R⁵ представляет собой алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых не замещен или замещен одним, или двумя, или тремя независимо выбранными заместителями R⁶, NC(R^6A)(R^6B), R⁷, OR⁷, SR⁷, S(O)R⁷, SO₂R⁷, NHR⁷, N(R⁷)₂, C(O)R⁷, C(O)NH₂, C(O)NHR⁷, C(O)N(R⁷)₂, NHC(O)R⁷, NR⁷C(O)R⁷, NHSO₂R⁷, NHC(O)OR⁷, SO₂NH₂, SO₂NHR⁷, SO₂N(R⁷)₂, NHC(O)NH₂, NHC(O)NHR⁷, NHC(O)CH(CH₃)NHC(O)CH(CH₃)NH₂, NHC(O)CH(CH₃)NHC(O)CH(CH₃)NHR¹, OH, (O), C(O)OH, N₃, CN, NH₂, CF₃, CF₂CF₃, F, Cl, Br или I;

R⁶ представляет собой C₂-C₅-спироалкил, каждый из которых не замещен или замещен заместителями OH, (O), N₃, CN, CF₃, CF₂CF₃, F, Cl, Br, I, NH₂, NH(CH₃) или N(CH₃)₂;

R^6A и R^6B независимо выбраны из алкила или вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют R^6C;

R^6C представляет собой азиридин-1-ил, азетидин-1-ил, пирролидин-1-ил или пиперидин-1-ил, каждый из которых имеет один фрагмент CH₂, не замененный или замененный O, C(O), CNOH, CNOCH₃, S, S(O), SO₂ или NH;

R⁷ представляет собой R⁸, R⁹, R¹⁰ или R¹¹;

R⁸ представляет собой фенил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R^8A; R^8A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R⁹ представляет собой гетероарил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R^9A; R^9A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R¹⁰ представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R^10A; R^10A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R¹¹ представляет собой алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых не замещен или замещен одним, или двумя, или тремя независимо выбранными заместителями R¹², OR¹², SR¹², S(O)R¹², SO₂R¹², C(O)R¹², C(O)OR¹², OC(O)R¹², OC(O)OR¹², NH₂, NHR¹², N(R¹²)₂, NHC(O)R¹², NR¹²C(O)R¹², NHS(O)₂R¹², NR¹²S(O)₂R¹², NHC(O)OR¹², NR¹²C(O)OR¹², NHC(O)NH₂, NHC(O)NHR¹², NHC(O)N(R¹²)₂, NR¹²C(O)NHR¹², NR¹²C(O)N(R¹²)₂, C(O)NH₂, C(O)NHR¹², C(O)N(R¹²)₂, C(O)NHOH, C(O)NHOR¹², C(O)NHSO₂R¹², C(O)NR¹²SO₂R¹², SO₂NH₂, SO₂NHR¹², SO₂N(R¹²)₂, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH₂, C(N)NHR¹², C(N)N(R¹²)₂, CNOH, CNOCH₃, OH, (O), CN, N₃, NO₂, CF₃, CF₂CF₃, OCF₃, OCF₂CF₃, F, Cl, Br или I;

R¹² представляет собой R¹³, R¹⁴, R¹⁵ или R¹⁶;

R¹³ представляет собой фенил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R^13A; R^13A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R¹⁴ представляет собой гетероарил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R^14A; R^14A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R¹⁵ представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен, каждый из которых не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R^15A; R^15A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R¹⁶ представляет собой алкил, алкенил или алкинил;

Z¹ представляет собой R²⁶ или R²⁷;

Z² представляет собой R²⁸, R²⁹ или R³⁰;

Z^1A и Z^2A, оба, отсутствуют или вместе образуют CH₂, CH₂CH₂ или Z^12A;

Z^12A представляет собой C₂-C₆-алкен, в котором один или два фрагмента CH₂ заменены NH, N(CH₃), S, S(O) или SO₂;

L¹ представляет собой R³⁷, OR³⁷, SR³⁷, S(O)R³⁷, SO₂R³⁷, C(O)R³⁷, C(O)OR³⁷, OC(O)R³⁷, OC(O)OR³⁷, NHR³⁷, C(O)NH, C(O)NR³⁷, C(O)NHOR³⁷, C(O)NHSO₂R³⁷, SO₂NH, SO₂NHR³⁷, C(N)NH, C(N)NHR³⁷;

R²⁶ представляет собой фенилен, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, или гетероареном, или R^26A; R^26A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R²⁷ представляет собой гетероарилен, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, или гетероареном, или R^27A; R^27A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R²⁸ представляет собой фенилен, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R^28A; R^28A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R²⁹ представляет собой гетероарилен, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, или гетероареном, или R^29A; R^29A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R³⁰ представляет собой циклоалкилен, циклоалкенилен, гетероциклоалкилен или гетероциклоалкенилен, каждый из которых не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R^30A; R^30A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R³⁷ представляет собой простую связь или R^37A;

R^37A представляет собой алкилен, алкенилен или алкинилен, каждый из которых не замещен или замещен одним, или двумя, или тремя независимо выбранными заместителями R^37B, OR^37B, SR^37B, S(O)R^37B SO₂R^37B, C(O)R^37B, C(O)OR^37B, OC(O)R^37B, OC(O)OR^37B, NH₂, NHR^37B, N(R^37B)₂, NHC(O)R^37B, NR^37BC(O)R^37B, NHS(O)₂R^37B, NR^37BS(O)₂R^37B, NHC(O)OR^37B, NR^37BC(O)OR^37B, NHC(O)NH₂, NHC(O)NHR^37B, NHC(O)N(R^37B)₂, NR^37BC(O)NHR^37B, NR^37BC(O)N(R^37B)₂, C(O)NH₂, C(O)NHR^37B, C(O)N(R^37B)₂, C(O)NHOH, C(O)NHOR^37B, C(O)NHSO₂R^37B, C(O)NR^37BSO₂R^37B, SO₂NH₂, SO₂NHR^37B, SO₂N(R^37B)₂, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH₂, C(N)NHR^37B, C(N)N(R^37B)₂, CNOH, CNOCH₃, OH, (O), CN, N₃, NO₂, CF₃, CF₂CF₃, OCF₃, OCF₂CF₃, F, Cl, Br или I;

R^37B представляет собой алкил, алкенил, алкинил, фенил, гетероарил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил;

Z³ представляет собой R³⁸, R³⁹ или R⁴⁰;

R³⁸ представляет собой фенил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R^38A; R^38A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R³⁹ представляет собой гетероарил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R^39A; R^39A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R⁴⁰ представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R^40A; R^40A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

где фрагменты, представленные группами R²⁶ и R²⁷, не замещены или замещены (т.е. если Z^1A и Z^2A отсутствуют) или дополнительно не замещены или дополнительно замещены (т.е. если Z^1A и Z^2A присутствуют) одним или несколькими заместителями R⁴¹, OR⁴¹, SR⁴¹, S(O)R⁴¹, SO₂R⁴¹, C(O)R⁴¹, C(O)OR⁴¹, OC(O)R⁴¹, OC(O)OR⁴¹, NH₂, NHR⁴¹, N(R⁴¹)₂, NHC(O)R⁴¹, NR⁴¹C(O)R⁴¹, NHS(O)₂R⁴¹, NR⁴¹S(O)₂R⁴¹, NHC(O)OR⁴¹, NR⁴¹C(O)OR⁴¹, NHC(O)NH₂, NHC(O)NHR⁴¹, NHC(O)N(R⁴¹)₂, NR⁴¹C(O)NHR⁴¹, NR⁴¹C(O)N(R⁴¹)₂, C(O)NH₂, C(O)NHR⁴¹, C(O)N(R⁴¹)₂, C(O)NHOH, C(O)NHOR⁴¹, C(O)NHSO₂R⁴¹, C(O)NR⁴¹SO₂R⁴¹, SO₂NH₂, SO₂NHR⁴¹, SO₂N(R⁴¹)₂, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH₂, C(N)NHR⁴¹, C(N)N(R⁴¹)₂, CNOH, CNOCH₃, OH, (O), CN, N₃, NO₂, CF₃, CF₂CF₃, OCF₃, OCF₂CF₃, F, Cl, Br или I;

R⁴¹ представляет собой R⁴², R⁴³, R⁴⁴ или R⁴⁵;

R⁴² представляет собой фенил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R^42A; R^42A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R⁴³ представляет собой гетероарил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R^43A; R^43A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R⁴⁴ представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R^44A; R^44A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R⁴⁵ представляет собой алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых не замещен или замещен одним или двумя независимо выбранными заместителями R⁴⁶, OR⁴⁶, SR⁴⁶, S(O)R⁴⁶, SO₂R⁴⁶, C(O)R⁴⁶, C(O)OR⁴⁶, OC(O)R⁴⁶, OC(O)OR⁴⁶, NH₂, NHR⁴⁶, N(R⁴⁶)₂, NHC(O)R⁴⁶, NR⁴⁶C(O)R⁴⁶, NHS(O)₂R⁴⁶, NR⁴⁶S(O)₂R⁴⁶, NHC(O)OR⁴⁶, NR⁴⁶C(O)OR⁴⁶, NHC(O)NH₂, NHC(O)NHR⁴⁶, NHC(O)N(R⁴⁶)₂, NR⁴⁶C(O)NHR⁴⁶, NR⁴⁶C(O)N(R⁴⁶)₂, C(O)NH₂, C(O)NHR⁴⁶, C(O)N(R⁴⁶)₂, C(O)NHOH, C(O)NHOR⁴⁶, C(O)NHSO₂R⁴⁶, C(O)NR⁴⁶SO₂R⁴⁶, SO₂NH₂, SO₂NHR⁴⁶, SO₂N(R⁴⁶)₂, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH₂, C(N)NHR⁴⁶, C(N)N(R⁴⁶)₂, CNOH, CNOCH₃, OH, (O), CN, N₃, NO₂, CF₃, CF₂CF₃, OCF₃, OCF₂CF₃, F, Cl, Br или I;

R⁴⁶ представляет собой алкил, алкенил или алкинил, R⁴⁷, R⁴⁸ или R⁴⁹;

R⁴⁷ представляет собой фенил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R^47A; R^47A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R⁴⁸ представляет собой гетероарил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R^48A; R^48A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R⁴⁹ представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R^49A; R^49A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

где фрагменты, представленные группами R⁴², R⁴³, R⁴⁴, R⁴⁷, R⁴⁸ и R⁴⁹, независимо не замещены или замещены одним или несколькими независимо выбранными заместителями R⁵⁰, OR⁵⁰, SR⁵⁰, S(O)R⁵⁰, SO₂R⁵⁰, C(O)R⁵⁰, C(O)OR⁵⁰, OC(O)R⁵⁰, OC(O)OR⁵⁰, NH₂, NHR⁵⁰, N(R⁵⁰)₂, NHC(O)R⁵⁰, NR⁵⁰C(O)R⁵⁰, NHS(O)₂R⁵⁰, NR⁵⁰S(O)₂R⁵⁰, NHC(O)OR⁵⁰, NR⁵⁰C(O)OR⁵⁰, NHC(O)NH₂, NHC(O)NHR⁵⁰, NHC(O)N(R⁵⁰)₂, NR⁵⁰C(O)NHR⁵⁰, NR⁵⁰C(O)N(R⁵⁰)₂, C(O)NH₂, C(O)NHR⁵⁰, C(O)N(R⁵⁰)₂, C(O)NHOH, C(O)NHOR⁵⁰, C(O)NHSO₂R⁵⁰, C(O)NR⁵⁰SO₂R⁵⁰, SO₂NH₂, SO₂NHR⁵⁰, SO₂N(R⁵⁰)₂, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH₂, C(N)NHR⁵⁰, C(N)N(R⁵⁰)₂, CNOH, CNOCH₃, OH, (O), CN, N₃, NO₂, CF₃, CF₂CF₃, OCF₃, OCF₂CF₃, F, Cl, Br или I;

R⁵⁰ представляет собой R⁵¹, R⁵², R⁵³ или R⁵⁴;

R⁵¹ представляет собой фенил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R^51A; R^51A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R⁵² представляет собой гетероарил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R^52A; R^52A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R⁵³ представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R^53A; R^53A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R⁵⁴ представляет собой алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых не замещен или замещен одним, или двумя, или тремя независимо выбранными заместителями R⁵⁵, OR⁵⁵, SR⁵⁵, S(O)R⁵⁵, SO₂R⁵⁵, C(O)R⁵⁵, C(O)OR⁵⁵, OC(O)R⁵⁵, OC(O)OR⁵⁵, NH₂, NHR⁵⁵, N(R⁵⁵)₂, NHC(O)R⁵⁵, NR⁵⁵C(O)R⁵⁵, NHS(O)₂R⁵⁵, NR⁵⁵S(O)₂R⁵⁵, NHC(O)OR⁵⁵, NR⁵⁵C(O)OR⁵⁵, NHC(O)NH₂, NHC(O)NHR⁵⁵, NHC(O)N(R⁵⁵)₂, NR⁵⁵C(O)NHR⁵⁵, NR⁵⁵C(O)N(R⁵⁵)₂, C(O)NH₂, C(O)NHR⁵⁵, C(O)N(R⁵⁵)₂, C(O)NHOH, C(O)NHOR⁵⁵, C(O)NHSO₂R⁵⁵, C(O)NR⁵⁵SO₂R⁵⁵, SO₂NH₂, SO₂NHR⁵⁵, SO₂N(R⁵⁵)₂, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH₂, C(N)NHR⁵⁵, C(N)N(R⁵⁵)₂, CNOH, CNOCH₃, OH, (O), CN, N₃, NO₂, CF₃, CF₂CF₃, OCF₃, OCF₂CF₃, F, Cl, Br или I;

R⁵⁵ представляет собой алкил, алкенил, алкинил, фенил, гетероарил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил;

где каждый вышеуказанный циклический фрагмент независимо не замещен, дополнительно не замещен, замещен или дополнительно замещен одним или несколькими независимо выбранными заместителями R⁵⁷, OR⁵⁷, SR⁵⁷, S(O)R⁵⁷, SO₂R⁵⁷, C(O)R⁵⁷, C(O)OR⁵⁷, OC(O)R⁵⁷, OC(O)OR⁵⁷, NH₂, NHR⁵⁷, N(R⁵⁷)₂, NHC(O)R⁵⁷, NR⁵⁷C(O)R⁵⁷, NHS(O)₂R⁵⁷, NR⁵⁷S(O)₂R⁵⁷, NHC(O)OR⁵⁷, NR⁵⁷C(O)OR⁵⁷, NHC(O)NH₂, NHC(O)NHR⁵⁷, NHC(O)N(R⁵⁷)₂, NR⁵⁷C(O)NHR⁵⁷, NR⁵⁷C(O)N(R⁵⁷)₂, C(O)NH₂, C(O)NHR⁵⁷, C(O)N(R⁵⁷)₂, C(O)NHOH, C(O)NHOR⁵⁷, C(O)NHSO₂R⁵⁷, C(O)NR⁵⁷SO₂R⁵⁷, SO₂NH₂, SO₂NHR⁵⁷, SO₂N(R⁵⁷)₂, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH₂, C(N)NHR⁵⁷, C(N)N(R⁵⁷)₂, CNOH, CNOCH₃, OH, (O), CN, N₃, NO₂, CF₃, CF₂CF₃, OCF₃, OCF₂CF₃, F, Cl, Br или I;

R⁵⁷ представляет собой R⁵⁸, R⁵⁹, R⁶⁰ или R⁶¹;

R⁵⁸ представляет собой фенил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R^58A; R^58A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R⁵⁹ представляет собой гетероарил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R^59A; R^59A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R⁶⁰ представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R^60A; R^60A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R⁶¹ представляет собой алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых не замещен или замещен одним, или двумя, или тремя независимо выбранными заместителями R⁶², OR⁶², SR⁶², S(O)R⁶², SO₂R⁶², C(O)R⁶², C(O)OR⁶², OC(O)R⁶², OC(O)OR⁶², NH₂, NHR⁶², N(R⁶²)₂, NHC(O)R⁶², NR⁶²C(O)R⁶², NHS(O)₂R⁶², NR⁶²S(O)₂R⁶², NHC(O)OR⁶², NR⁶²C(O)OR⁶², NHC(O)NH₂, NHC(O)NHR⁶², NHC(O)N(R⁶²)₂, NR⁶²C(O)NHR⁶², NR⁶²C(O)N(R⁶²)₂, C(O)NH₂, C(O)NHR⁶², C(O)N(R⁶²)₂, C(O)NHOH, C(O)NHOR⁶², C(O)NHSO₂R⁶², C(O)NR⁶²SO₂R⁶², SO₂NH₂, SO₂NHR⁶², SO₂N(R⁶²)₂, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH₂, C(N)NHR⁶², C(N)N(R⁶²)₂, CNOH, CNOCH₃, OH, (O), CN, N₃, NO₂, CF₃, CF₂CF₃, OCF₃, OCF₂CF₃, F, Cl, Br или I;

R⁶² представляет собой R⁶³, R⁶⁴, R⁶⁵ или R⁶⁶;

R⁶³ представляет собой фенил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R^63A; R^63A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R⁶⁴ представляет собой гетероарил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R^64A; R^64A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R⁶⁵ представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R^65A; R^65A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R⁶⁶ представляет собой алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых не замещен или замещен одним, или двумя, или тремя независимо выбранными заместителями R⁶⁷, OR⁶⁷, SR⁶⁷, S(O)R⁶⁷, SO₂R⁶⁷, C(O)R⁶⁷, C(O)OR⁶⁷, OC(O)R⁶⁷, OC(O)OR⁶⁷, NH₂, NHR⁶⁷, N(R⁶⁷)₂, NHC(O)R⁶⁷, NR⁶⁷C(O)R⁶⁷, NHS(O)₂R⁶⁷, NR⁶⁷S(O)₂R⁶⁷, NHC(O)OR⁶⁷, NR⁶⁷C(O)OR⁶⁷, NHC(O)NH₂, NHC(O)NHR⁶⁷, NHC(O)N(R⁶⁷)₂, NR⁶⁷C(O)NHR⁶⁷, NR⁶⁷C(O)N(R⁶⁷)₂, C(O)NH₂, C(O)NHR⁶⁷, C(O)N(R⁶⁷)₂, C(O)NHOH, C(O)NHOR⁶⁷, C(O)NHSO₂R⁶⁷, C(O)NR⁶⁷SO₂R⁶⁷, SO₂NH₂, SO₂NHR⁶⁷, SO₂N(R⁶⁷)₂, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH₂, C(N)NHR⁶⁷, C(N)N(R⁶⁷)₂, CNOH, CNOCH₃, OH, (O), CN, N₃, NO₂, CF₃, CF₂CF₃, OCF₃, OCF₂CF₃, F, Cl, Br или I;

R⁶⁷ представляет собой алкил, алкенил, алкинил, фенил, гетероарил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил;

где фрагменты, представленные группами R⁵⁸, R⁵⁹, R⁶⁰, R⁶³, R⁶⁴, R⁶⁵ и R⁶⁷, не замещены или замещены одним или несколькими независимо выбранными заместителями R⁶⁸, OR⁶⁸, SR⁶⁸, S(O)R⁶⁸, SO₂R⁶⁸, C(O)R⁶⁸, C(O)OR⁶⁸, OC(O)R⁶⁸, OC(O)OR⁶⁸, NH₂, NHR⁶⁸, N(R⁶⁸)₂, NHC(O)R⁶⁸, NR⁶⁸C(O)R⁶⁸, NHS(O)₂R⁶⁸, NR⁶⁸S(O)₂R⁶⁸, NHC(O)OR⁶⁸, NR⁶⁸C(O)OR⁶⁸, NHC(O)NH₂, NHC(O)NHR⁶⁸, NHC(O)N(R⁶⁸)₂, NR⁶⁸C(O)NHR⁶⁸, NR⁶⁸C(O)N(R⁶⁸)₂, C(O)NH₂, C(O)NHR⁶⁸, C(O)N(R⁶⁸)₂, C(O)NHOH, C(O)NHOR⁶⁸, C(O)NHSO₂R⁶⁸, C(O)NR⁶⁸SO₂R⁶⁸, SO₂NH₂, SO₂NHR⁶⁸, SO₂N(R⁶⁸)₂, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH₂, C(N)NHR⁶⁸, C(N)N(R⁶⁸)₂, CNOH, CNOCH₃, OH, (O), CN, N₃, NO₂, CF₃, CF₂CF₃, OCF₃, OCF₂CF₃, F, Cl, Br или I;

R⁶⁸ представляет собой R⁶⁹, R⁷⁰, R⁷¹ или R⁷²;

R⁶⁹ представляет собой фенил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R^69A; R^69A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R⁷⁰ представляет собой гетероарил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R^70A; R^70A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R⁷¹ представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R^71A; R^71A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R⁷² представляет собой алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых не замещен или замещен одним, или двумя, или тремя независимо выбранными заместителями R⁷³, OR⁷³, SR⁷³, S(O)R⁷³, SO₂R⁷³, C(O)R⁷³, C(O)OR⁷³, OC(O)R⁷³, OC(O)OR⁷³, NH₂, NHR⁷³, N(R⁷³)₂, NHC(O)R⁷³, NR⁷³C(O)R⁷³, NHS(O)₂R⁷³, NR⁷³S(O)₂R⁷³, NHC(O)OR⁷³, NR⁷³C(O)OR⁷³, NHC(O)NH₂, NHC(O)NHR⁷³, NHC(O)N(R⁷³)₂, NR⁷³C(O)NHR⁷³, NR⁷³C(O)N(R⁷³)₂, C(O)NH₂, C(O)NHR⁷³, C(O)N(R⁷³)₂, C(O)NHOH, C(O)NHOR⁷³, C(O)NHSO₂R⁷³, C(O)NR⁷³SO₂R⁷³, SO₂NH₂, SO₂NHR⁷³, SO₂N(R⁷³)₂, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH₂, C(N)NHR⁷³, C(N)N(R⁷³)₂, CNOH, CNOCH₃, OH, (O), CN, N₃, NO₂, CF₃, CF₂CF₃, OCF₃, OCF₂CF₃, F, Cl, Br или I;

R⁷³ представляет собой алкил, алкенил, алкинил, фенил, гетероарил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил; и

фрагменты, представленные группами R⁶⁹, R⁷⁰ и R⁷¹, не замещены или замещены одним или несколькими независимо выбранными заместителями NH₂, C(O)NH₂, C(O)NHOH, SO₂NH₂, CF₃, CF₂CF₃, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH₂, OH, (O), CN, N₃, NO₂, CF₃, CF₂CF₃, OCF₃, OCF₂CF₃, F, Cl, Br или I.

В другом варианте осуществления формулы (I)

A¹ представляет собой фурил, имидазолил, изотиазолил, изоксазолил, пиразолил, пирролил, тиазолил, тиадиазолил, тиенил, триазолил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил; каждый из которых не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или A^1A; A^1A представляет собой гетероциклоалкен;

где A¹ не замещен или замещен одним, или двумя, или тремя, или четырьмя, или пятью независимо выбранными заместителями R¹, OR¹, C(O)OR¹, NHR¹, N(R¹)₂, C(N)C(O)R¹, C(O)NHR¹, NHC(O)R¹, NR¹C(O)R¹, (O), NO₂, F, Cl, Br, I, CF₃;

R¹ представляет собой R², R³, R⁴ или R⁵;

R² представляет собой фенил;

R³ представляет собой гетероарил;

R⁴ представляет собой гетероциклоалкил;

R⁵ представляет собой алкил или алкенил, каждый из которых не замещен или замещен заместителями R⁷, SR⁷, N(R⁷)₂, NHC(O)R⁷, F, Cl, Br или I;

R⁷ представляет собой R⁸, R⁹, R¹⁰ или R¹¹;

R⁸ представляет собой фенил;

R⁹ представляет собой гетероарил;

R¹⁰ представляет собой гетероциклоалкил;

R¹¹ представляет собой алкил;

Z¹ представляет собой R²⁶;

Z² представляет собой R³⁰;

L¹ представляет собой R³⁷;

R²⁶ представляет собой фенилен;

R³⁰ представляет собой гетероциклоалкилен;

R³⁷ представляет собой R^37A;

R^37A представляет собой алкилен или алкенилен, каждый из которых не замещен или замещен R^37B;

R^37B представляет собой фенил;

Z³ представляет собой R³⁸ или R⁴⁰;

R³⁸ представляет собой фенил;

R⁴⁰ представляет собой циклоалкил или циклоалкенил;

где фрагменты, представленные группами R²⁶ и R²⁷, не замещены или замещены группой OR⁴¹;

R⁴¹ представляет собой R⁴² или R⁴³;

R⁴² представляет собой фенил, который не конденсирован или конденсирован с гетероареном;

R⁴³ представляет собой гетероарил, который не конденсирован или конденсирован с гетероареном;

R⁵⁷ представляет собой R⁵⁸ или R⁶¹;

R⁵⁸ представляет собой фенил;

R⁶¹ представляет собой алкил; и

где фрагменты, представленные группой R⁵⁸, не замещены или замещены одним или несколькими независимо выбранными заместителями F, Cl, Br или I.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения касается соединений или их терапевтически приемлемых солей, пролекарств, метаболитов или солей пролекарств указанных соединений, которые пригодны в качестве ингибиторов антиапоптотических белков Bcl-2, при этом указанные соединения имеют формулу II

где

R¹ представляет собой R², R³, R⁴ или R⁵;

R^1A представляет собой циклоалкил, циклоалкенил или циклоалкинил;

R⁵ представляет собой алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых не замещен или замещен одним, или двумя, или тремя независимо выбранными заместителями R⁶, NC(R^6A)(R^6B), R⁷, OR⁷, SR⁷, S(O)R⁷, SO₂R⁷, NHR⁷, N(R⁷)₂, C(O)R⁷, C(O)NH₂, C(O)NHR⁷, C(O)N(R⁷)₂, NHC(O)R⁷, NR⁷C(O)R⁷, NHSO₂R⁷, NHC(O)OR⁷, SO₂NH₂, SO₂NHR⁷, SO₂N(R⁷)₂, NHC(O)NH₂, NHC(O)NHR⁷, NHC(O)CH(CH₃)NHC(O)CH(CH₃)NH₂, NHC(O)CH(CH₃)NHC(O)CH(CH₃)NHR¹, OH, (O), C(O)OH, (O), N₃, CN, NH₂, CF₃, CF₂CF₃, F, Cl, Br или I;

R⁶ представляет собой C₂-C₅-спироалкил, каждый из которых не замещен или замещен группами OH, (O), N₃, CN, CF₃, CF₂CF₃, F, Cl, Br, I, NH₂, NH(CH₃) или N(CH₃)₂;

R^6A и R^6B независимо выбраны из алкила или вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют R^6C;

R⁷ представляет собой R⁸, R⁹, R¹⁰ или R¹¹;

R¹² представляет собой R¹³, R¹⁴, R¹⁵ или R¹⁶;

R¹⁶ представляет собой алкил, алкенил или алкинил;

где фрагмент, представленный группой R¹⁰¹, представляет собой заместители H, R⁴¹, OR⁴¹, SR⁴¹, S(O)R⁴¹, SO₂R⁴¹, C(O)R⁴¹, C(O)OR⁴¹, OC(O)R⁴¹, OC(O)OR⁴¹, NH₂, NHR⁴¹, N(R⁴¹)₂, NHC(O)R⁴¹, NR⁴¹C(O)R⁴¹, NHS(O)₂R⁴¹, NR⁴¹S(O)₂R⁴¹, NHC(O)OR⁴¹, NR⁴¹C(O)OR⁴¹, NHC(O)NH₂, NHC(O)NHR⁴¹, NHC(O)N(R⁴¹)₂, NR⁴¹C(O)NHR⁴¹, NR⁴¹C(O)N(R⁴¹)₂, C(O)NH₂, C(O)NHR⁴¹, C(O)N(R⁴¹)₂, C(O)NHOH, C(O)NHOR⁴¹, C(O)NHSO₂R⁴¹, C(O)NR⁴¹SO₂R⁴¹, SO₂NH₂, SO₂NHR⁴¹, SO₂N(R⁴¹)₂, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH₂, C(N)NHR⁴¹, C(N)N(R⁴¹)₂, CNOH, CNOCH₃, OH, (O), CN, N₃, NO₂, CF₃, CF₂CF₃, OCF₃, OCF₂CF₃, F, Cl, Br или I;

R⁴¹ представляет собой R⁴², R⁴³, R⁴⁴ или R⁴⁵;

Вызывающие апоптоз средства для лечения рака и иммунных и аутоиммунных заболеваний

Патент 2538965