Производные имидазолидинона в качестве ингибиторов в 11b-hsd1

Производные имидазолидинона в качестве ингибиторов в 11b-hsd1

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к новым производным имидазолидинона, полезным в качестве ингибиторов 11b-HSD1 (T2D).

Настоящее изобретение особенно относится к соединениям формулы I:

где

R¹ представляет собой

а) борнил, норборнил, бицикло[2.2.2]октанил или адамантил, где борнил, норборнил, бицикло[2.2.2]октанил или адамантил необязательно замещены одним или двумя заместителями, независимо выбранными из гадроксигруппы, алкоксигруппы, галогена, алкила, гидроксиалкила, аминогруппы, аминокарбонила, алкоксикарбонила, гидроксикарбонила, алкилкарбониламиногруппы, алкил-S(O)₂-, алкил -S(O)₂-аминогруппы, галогеналкил-S(O)₂-аминогруппы, алкоксикарбониламино-S(O)₂-аминогруппы, амино-S(O)₂-аминогруппы, гидроксиалкилкарбониламиногруппы, аминокарбониламиногруппы, галогеналкоксигруппы; и где А представляет собой CR⁵R⁶ или карбонил; или

б) фенил, фенилалкил, замещенный фенил или замещенный фенилалкил, где замещенный фенил и замещенный фенилалкил замещены одним или двумя заместителями, независимо выбранными из алкила, галогена, галогеналкила, алкоксигруппы, гидроксигруппы и галогеналкоксигруппы; и где А представляет собой CR⁵R⁶ и ни один из R⁹, R¹⁰, R¹¹ и R¹² не представляет собой гидроксигруппу, и R¹³ и R¹⁴ не представляют собой водород одновременно;

R² и R³ вместе с атомом азота N* и атомом углерода С*, к которому они присоединены, образуют группу В, С, D, Е, F или G:

;

R⁴ представляет собой водород, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, алкоксиалкил, арилалкил, арилалкоксигруппу, арилалкоксиалкил, гидроксиалкил, арил, гетероарилалкил, гетероарилоксиалкил, замещенный арил, замещенный гетероарилалкил или замещенный гетероарилоксиалкил, где замещенный арил, замещенный гетероарилалкил и замещенный гетероарилоксиалкил замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из алкила, циклоалкила, цианогруппы, галогена, галогеналкила, гидроксигруппы и алкоксигруппы;

R⁵ представляет собой водород;

R⁶ представляет собой водород;

один из R⁷ и R⁸ представляет собой водород или галоген, а другой представляет собой водород, галоген, гидроксигруппу, алкоксигруппу или арилалкоксигруппу;

один из R⁹ и R¹⁰ представляет собой водород или галоген, а другой представляет собой водород, галоген, гидроксигруппу, алкоксигруппу или арилалкоксигруппу;

один из R¹¹ и R¹² представляет собой водород или галоген, а другой представляет собой водород, галоген, гидроксигруппу, алкоксигруппу или арилалкоксигруппу;

один из R¹³ и R¹⁴ представляет собой водород или галоген, а другой представляет собой водород, галоген, гидроксигруппу, алкоксигруппу или арилалкоксигруппу;

и их фармацевтически приемлемым солям и сложным эфирам.

Глюкокортикоиды (кортизол у человека, кортикостерон у мыши и крысы) представляют собой важный класс адренокортикостероидов, который регулирует многочисленные метаболические и гомеостатические процессы и составляет ключевой компонент отклика на стресс. Глюкокортикоиды действуют через внутриклеточные глюкокортикоидные рецепторы, и в некоторых тканях через минералкортикоидные рецепторы; оба являются факторами ядерной транскрипции. Глюкокортикоидное действие на целевые ткани зависит не только от циркулирующих концентраций стероида и от клеточной экспрессии рецепторов, но также от внутриклеточных ферментов, которые в основном определяют, в какой степени глюкокортикоиды обеспечивают доступ к рецепторам в активных формах. 11бета-гидроксистероидные дегидрогеназы (11бета-HSD) катализируют внутреннее превращение принципиально активного 11-гидроксиглюкокортикоида (кортизола у человека) и его неактивных 11-кето-метаболитов (кортизона у человека).

Фермент 11бета-гидроксистероидная дегидрогеназа 1 типа (11бета-HSD1) превращает глюкокортикоиды из неактивных в активные, тем самым играя основную роль в местном регулировании клеточной концентрации агониста и активируя кортикостероидные рецепторы в целевых тканях. В последних исследованиях, проведенных F.Hoffmann-La Roche, анализировали различия экспрессии генов у худощавых и полных людей, используя методики набора генов, для идентификации специфических изменений генной экспрессии, которые могли бы быть связаны с инсулиновой резистентностью или измененным метаболизмом. Это исследования показали, что мРНК 11бета-HSD1 примерно в два раза сильнее регулирует в жировой ткани у полных пациентов. Более того, сверхэкспрессия 11бета-HSD1 в адипоцитах мыши приводит к висцеральному ожирению и к синдрому-Х такого фенотипа (статья Masuzaki Н. и др., Science., 2001, Dec 7; 294(5549), сс.2166-70). Все вместе эти данные хорошо подтверждают важную роль 11 бета-HSD1 в вызывании ожирения и ослаблении глюкозного гомеостаза и липидных параметров. Так, селективное ингибирование этого фермента могло бы понизить уровни глюкозы в крови у пациентов с диабетом 2 типа, нормализовать повышенные липидные параметры и/или понизить вес пациентов с ожирением.

Первые фармакологические доказательства того, что ингибирование 11бета-HSD1 у человека могло бы оказать благоприятное действие, были получены с помощью карбеноксолона, противоязвенного лекарственного препарата, который ингибирует как 11бета-HSDl, так и связанный с ним фермент 11бета-HSD2. Лечение карбеноксолоном приводит к повышению чувствительности к инсулину, показывая, что ингибирование 11бета-HSDl может снижать клеточные уровни кортизола и, следовательно, минимизировать некоторые его неблагоприятные действия (статья Walker и др., J. din. Endocrinol. Metab., 1995, 80, сс.31155-3159).

11бета-HSDl экспрессируется в многочисленных тканях, включая печень, жировую ткань, васкулярную гладкую мускулатуру, поджелудочную железу и головной мозг. Его активность зависит от NADP(H), и он имеет относительно низкое сродство с его субстратом (по сравнению с 11бета-HSD2). 11бета-HSD1 в гомогенатах ткани и при очистке является двунаправленным, показывая как реакции 11бета-дегидрогеназы, так и реакции 11бета-редуктазы, с большей стабильностью для активности дегидрогеназы (статья P.M.Stewart и Z.S.Krozowski, Vitam. Horm., 1999, 57, сс.249-324). Однако когда активность фермента тестировалась на интактных клетках, активность 11бета-редуктазы преобладала, что позволяет получить активные глюкокортикоиды из инертных 11-кето-форм. Такая регенерация глюкокортикоида повышает эффективные внутриклеточные глюкокортикоидные уровни и тем самым усиливает глюкокортикоидную активность. Именно эта повышенная клеточная концентрация кортизола могла бы привести к повышению продуцирования глюкозы печенью, дифференциации адипоцитов и инсулиновой резистентности.

Ингибирование 11бета-HSD1 не только снижает обычные симптомы, связанные с синдромом-Х/диабетом, но также является безопасным и не имеет основных побочных эффектов. Исследования с неспецифическим ингибитором карбеноксолона показали важность разработки специфических ингибиторов 11бета-HSD1. Ингибирование фермента 11бета-HSD2 плохо переносится и приводит к повышению кровяного давления. Наоборот, Ингибирование 11бета-HSD1 хорошо переносится, поскольку было обнаружено, что мыши с блокированным 11бета-HSD1 являются здоровыми и устойчивыми к гипергликемии, вызванной ожирением или стрессом (статья Kotelevtsev Y. и др., Proc Nati Acad Sci USA., 1997, Dec 23; 94(26), сс.14924-9). Аналогично, при голодании эти мыши имели ослабленную активацию ключевых ферментов печени, которые участвуют в глюконеогенезе. Кроме того, у этих мышей улучшались липидный и липопротеиновый профили, предполагая, что Ингибирование HSD1 может быть высоко эффективным и безопасным. Последние исследования показали, что ингибиторы 11бета-HSD1 также могли бы быть полезными для снижения высокого кровяного давления (статьи Masuzaki Н. и др., J Clin Invest., 2003, July; 112(1), сс.83-90; Rauz S. и др., QJM., 2003, July; 96(7), cc. 481-90), для улучшение когнитивной способности (статья Sandeep ТС. и др., Proc Nati Acad Sci USA., 2004, Apr. 27; 101(17), сс.6734-9) или для улучшения нарушений, связанных с болезнью Альцгеймера. Ингибирование 11бета-HSD1 могло бы быть безопасным и эффективным подходом для лечения симптомов диабета, ожирения и других заболеваний.

Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры являются новыми и имеют ценные фармакологические свойства. В частности, они являются ингибиторами 11b-HSD1 (T2D), и они проявляют селективность в отношении связанного фермента 11бета-HSD2. Следовательно, соединения, которые являются специфическими ингибиторами 11бета-HSD1 (T2D), особенно подходят, например, для снижения уровней глюкозы в крови и нормализации липидных параметров у пациентов с диабетом 2 типа, путем модулирования локальной концентрации активного глюкокортикоидного кортизола в целевой ткани (печени, жировой ткани).

Соединения настоящего изобретения могут использоваться для профилактики и/или лечения метаболических нарушений, ожирения, дислипидемии и/или диабета, особенно диабета II типа.

Соединения настоящего изобретения далее могут использоваться для профилактики и/или лечения высокого глазного давления, когнитивной способности, гипертензии, болезни Альцгеймера и/или нейродегенерации.

Кроме того, соединения настоящего изобретения могут использоваться для улучшения заживления ран, особенно при местном применении. Более того, соединения настоящего изобретения могут использоваться для улучшения когнитивного ослабления, особенно возрастного ослабления и ослабления памяти.

Объектами настоящего изобретения являются соединения формулы I и их описанные соли и сложные эфиры как таковые и их применение в качестве терапевтически активных веществ, способ получения указанных соединений, промежуточные соединения, фармацевтические композиции, лекарственные средства, содержащие указанные соединения, их фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры, применение указанных соединений, сложных эфиров и солей для профилактики и/или терапии заболеваний, особенно для лечения или профилактики нарушения приема пищи, ожирения, дислипидемии и/или диабета, особенно диабета II типа, и применение указанных соединений, солей и сложных эфиров для изготовления лекарственных средств для лечения или профилактики метаболических нарушений, ожирения, дислипидемии и/или диабета, особенно диабета II типа.

Соединения настоящего изобретения также могут быть объединены с агонистами PPAR (альфа, гамма, дельта), DHEA (дегидроэпиандростерон), ингибиторами DPPIV, инсулином и/или ингибиторами липазы, особенно орлистатом.

В настоящем описании термин "алкил", отдельно или в комбинации, обозначает линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую от 1 до 8 атомов углерода, предпочтительно линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, и особенно предпочтительно линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую 1-4 атома углерода. Примерами линейных и разветвленных C₁-C₈ алкильных групп являются метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, изомерные пентилы, изомерные гексилы, изомерные гептилы и изомерные октилы, предпочтительно метил и этил и наиболее предпочтительно метил.

Термин "циклоалкил", отдельно или в комбинации, обозначает циклоалкильное кольцо, содержащее от 3 до 8 атомов углерода, и предпочтительно циклоалкильное кольцо, содержащее от 3 до 6 атомов углерода. Примерами С₃-C₈ циклоалкила являются циклопропил, метилциклопропил, диметилциклопропил, циклобутил, метилциклобутил, циклопентил, метилциклопентил, циклогексил, метилциклогексил, диметилциклогексил, циклогептил и циклооктил. Предпочтительными циклоалкилами являются циклопропил, метилциклопропил и особенно 1-метилциклопропил. Особенно предпочтительным является циклопропил.

Термин "алкоксигруппа", отдельно или в комбинации, обозначает группу формулы алкил-O-, в которой термин "алкил" имеет описанное выше значение, такую как метоксигруппу, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изопропоксигруппу, н-бутоксигруппу, изобутоксигруппу, втор-бутоксигруппу и трет-бутоксигруппу, предпочтительно метоксигруппу и этоксигруппу и наиболее предпочтительно метоксигруппу.

Термин "гидроксиалкил", отдельно или в комбинации, обозначает алкильную группу, как определено выше, где один или несколько атомов водорода, предпочтительно один атом водорода, замещен гидроксигруппой. Примерами гидроксиалкила являются гидроксиметил и гидроксиэтил.

Термин "арил", отдельно или в комбинации, обозначает фенильную или нафтильную группу, предпочтительно фенильную группу, которая необязательно содержит один или несколько заместителей, предпочтительно от одного до трех, каждый независимо выбран из галогена, трифторметила, трифторметоксигруппы, аминогруппы, алкила, алкоксигруппы, алкилкарбонила, цианогруппы, карбамоила, алкоксикарбамоила, метилендиоксигруппы, карбоксигруппы, алкоксикарбонила, аминокарбонила, алкиламинокарбонила, диалкиламинокарбонила, гидроксигруппы, нитрогруппы, алкил-SO₂-, амино-SO₂-, циклоалкила и им подобных. Примерами являются фенил или нафтил, особенно фенил, необязательно замещенный 1-3, предпочтительно одним или двумя заместителями, независимо выбранными из алкила, галогена, алкоксигруппы, трифторметоксигруппы и трифторметила.

Термин "гетероарил" обозначает ароматическое 5- или 6-членное моноциклическое кольцо или 9- или 10-членное бициклическое кольцо, которое может включать 1, 2 или 3 атома, выбранных из азота, кислорода и/или серы, такое как фурил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, тиенил, изоксазолил, оксазолил, оксадиазолил, имидазолил, пирролил, пиразолил, триазолил, тетразолил, тиазолил, изотиазолил, 1,2,3-тиадиазолил, бензоимидазолил, индолил, индазолил, бензоизотиазолил, бензооксазолил, бензоизоксазолил и хинолинил. Предпочтительными гетероарильными группами являются пиридинил, оксазолил и триазолил, особенно пиридинил. Гетероарильная группа необязательно может содержать заместитель, как описано выше для термина "арил".

Термин "арилоксигруппа", отдельно или в комбинации, обозначает арил-O-группу, в которой термин "арил" имеет приведенное выше значение.

Термин "аминогруппа", отдельно или в комбинации, обозначает первичную, вторичную или третичную аминогруппу, присоединенную через атом азота, где вторичная аминогруппа имеет алкильный или циклоалкильный заместитель, и третичная аминогруппа имеет два одинаковых или различных алкильных или циклоалкильных заместителя, или два заместителя азота вместе образуют кольцо, такое как, например, -NH₃, метиламиногруппа, этиламиногруппа, диметиламиногруппа, диэтиламиногруппа, метилэтиламиногруппа, пирролидин-1-ил или пиперидино и т.д., предпочтительно первичную аминогруппу, диметиламиногруппу и диэтиламиногруппу и особенно диметиламиногруппу.

Термин "галоген", отдельно или в комбинации, обозначает фтор, хлор, бром или йод, предпочтительно фтор или хлор, и наиболее предпочтительно фтор.

Термин "карбонил", отдельно или в комбинации, обозначает -С(O)- группу.

Термины "гидроксикарбонил" или "карбоксигруппа", отдельно или в комбинации, обозначают -С(O)ОН группу.

Термин "оксигруппа", отдельно или в комбинации, обозначает -О- группу.

Термин "нитрогруппа", отдельно или в комбинации, обозначает -NO₂ группу.

Термин "цианогруппа", отдельно или в комбинации, обозначает группу -CN.

Термин "фармацевтически приемлемые соли" обозначает соли, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства свободных оснований или свободных кислот, которые не являются ни биологически, ни иным образом опасными. Соли получают с неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и им подобные, предпочтительно хлористоводородная кислота, и органическими кислотами, такими как уксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, салициловая кислота, N-ацетилцистеин и им подобные. Кроме того, эти соли могут быть получены добавлением неорганического основания или органического основания к свободной кислоте. Соли, полученные с неорганическими основаниями, включают, но не ограничиваются ими, соли натрия, калия, лития, аммония, кальция, магния и им подобных. Соли, полученные с органическими основаниями, включают, но не ограничиваются ими, соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включая природные замещенные амины, циклические амины и основные ионообменные смолы, такие как изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин, этаноламин, лизин, аргинин, N-этилпиперидин, пиперидин, полиминовые смолы и им подобные. Соединение формулы I также может быть представлено в форме цвиттерионов. Особенно предпочтительными фармацевтически приемлемыми солями соединений формулы I являются гидрохлориды.

Соединения формулы I также могут быть сольватированы, например гидратированы. Сольватация может осуществляться в ходе способа получения или может протекать, например, вследствие гигроскопичных свойств изначально безводного соединения формулы I (гидратация). Термин "фармацевтически приемлемые соли" также включает физиологически приемлемые сольваты.

"Фармацевтически приемлемые сложные эфиры" обозначает, что из соединений общей формулы (I) могут быть получены производные по функциональным группам с получением производных, которые способны превращаться обратно в исходные соединения in vivo. Примеры таких соединений включают физиологически приемлемые и метаболически лабильные сложноэфирные производные, такие как метоксиметиловые эфиры, метилтиометиловые эфиры и пивалоилоксиметиловые эфиры. Дополнительно, любые физиологически приемлемые эквиваленты соединений общей формулы (I), аналогичные метаболически лабильным сложным эфирам, которые способны давать исходные соединения общей формулы (I) in vivo, входят в объем настоящего изобретения.

Соединения формулы I могут содержать несколько асимметричных центров и могут присутствовать в форме оптически чистых энантиомеров, смесей энантиомеров, таких как, например, рацематы, оптически чистых диастереоизомеров, смесей диастереоизомеров, диастереоизомерных рацематов или смесей диастереоизомерных рацематов.

Термин "асимметричный атом углерода" обозначает атом углерода с четырьмя различными заместителями. В соответствии с правилом Кана-Ингольда-Прелога, асимметричный атом углерода может находиться в "R-" или "S"-конфигурации.

Предпочтительными являются соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли, особенно соединения формулы I.

Предпочтительными являются соединения формулы I, где R¹ представляет собой бицикло[2.2.2]октанил, адамантил, замещенный бицикло[2.2.2]октанил или замещенный адамантил, где замещенный бицикло[2.2.2]октанил и замещенный адамантил замещены одним или двумя заместителями, независимо выбранными из гидроксигруппы, аминокарбонила, алкоксикарбонила, гидроксикарбонила, алкилкарбониламиногруппы и алкил-S(O)₂-.

Другими предпочтительными являются соединения формулы I, где R¹ представляет собой гидроксиадамантил, метоксикарбониладамантил, карбоксиадамантил, аминокарбониладамантил или аминокарбонилбицикло[2.2.2]октанил.

Другими предпочтительными являются соединения формулы I, где R¹ представляет собой гидроксиадамантил, карбоксиадамантил, аминокарбониладамантил или аминокарбонилбицикло[2.2.2]октанил.

Предпочтительными являются соединения формулы I, где R¹ представляет собой фенил, фенилалкил, замещенный фенил или замещенный фенилалкил, где замещенный фенил и замещенный фенилалкил замещены одним или двумя заместителями, независимо выбранными из алкила, галогена и галогеналкила.

Также предпочтительными являются соединения формулы I, где R¹ представляет собой фенил, хлорбензил, бензил, хлорфенилэтил, фенилэтил, дифторбензил, дихлорфенил, трифторметилфенил или дифторфенилэтил.

Предпочтительными являются соединения формулы I, где А представляет собой CR⁵R⁶.

Предпочтительными являются соединения формулы I, где R² и R³ вместе с атомом азота N* и атомом углерода С*, к которому они присоединены, образуют группу В или С:

Другими предпочтительными являются соединения формулы I, где R² и R³ вместе с атомом азота N* и атомом углерода С*, к которому они присоединены, образуют группы:

, , , , , , , or .

Также предпочтительными являются соединения формулы I, где R² и R³ вместе с атомом азота N* и атомом углерода С*, к которому они присоединены, образуют группу:

и

Также предпочтительными являются соединения формулы I, где R² и R³ вместе с атомом азота N* и атомом углерода С*, к которому они присоединены, образуют группу:

Предпочтительными являются соединения формулы I, где R⁴ представляет собой алкил, циклоалкилалкил, алкоксиалкил, фенилалкил, фенилалкоксигруппу, фенилалкоксиалкил, гидроксиалкил, пиридинилалкил, пиридинилоксиалкил, замещенный фенил, замещенный пиридинилалкил или замещенный пиридинилоксиалкил, где замещенный фенил, замещенный пиридинилалкил и замещенный пиридинилоксиалкил замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из цианогруппы, галогена, галогеналкила и алкоксигруппы.

Также предпочтительными являются соединения формулы I, где R⁴ представляет собой метил, бензилоксиметил, бензил, цианопиридинилоксиметил, гидроксиметил, трифторметилпиридинилоксиметил, метоксиметил, дифторбензилоксиметил, фенил, фенэтил, циклопропилметил, хлорфенил, фторфенил, хлорфенил, дихлорфенил, дифторфенил или метоксифенил.

Также предпочтительными являются соединения формулы I, где R⁴ представляет собой метил, бензилоксиметил, бензил, цианопиридинилоксиметил, гидроксиметил, 5-трифторметилпиридин-2-илоксиметил, метоксиметил, 2,4-дифторбензилоксиметил, фенил, фенэтил, циклопропилметил, 4-хлорфенил, 2-фторфенил, 3-хлорфенил, 4-фторфенил, 2,4-дихлорфенил, 2,4-дифторфенил или 3-метоксифенил.

Предпочтительными являются соединения формулы I, где R⁴ представляет собой метил, цианопиридинилоксиметил, циклопропилметил, фторфенил или хлорфенил.

Другими предпочтительными являются соединения формулы I, где R⁴ представляет собой цианопиридинилоксиметил, циклопропилметил, 3-хлорфенил или 4-фторфенил.

Предпочтительными примерами соединений формулы I являются следующие соединения:

1. (S)-2-((Z)-5-гидроксиадамантан-2-ил)-7а-метилгексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он;

2. (S)-2-((Е)-5-гидроксиадамантан-2-ил)-7а-метилгексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он;

3. (S)-2-((Z)-5-гидроксиадамантан-2-ил)гексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он;

4. (S)-2-((Е)-5-гидроксиадамантан-2-ил)гексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он;

5. (S)-2-фенилгексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он;

6. (S)-2-((Z)-5-гидроксиадамантан-2-ил)гексагидроимидазо[1,5-а]пиридин-3-он;

7. (S)-2-((Е)-5-гидроксиадамантан-2-ил)гексагидроимидазо[1,5-а]пиридин-3-он;

8. метиловый эфир (рац)-(Е/Z)-4-(3-оксотетрагидропирроло[1,2-с]имидазол-2-ил)адамантан-1-карбоновой кислоты;

9. (S)-2-((Z)-5-гидроксиадамантан-2-ил)-1,5,10,10а-тетрагидро-2Н-имидазо[1,5-b]изохинолин-3-он;

10. (S)-2-((Е)-5-гидроксиадамантан-2-ил)-1,5,10,10а-тетрагидро-2Н-имидазо[1,5-b]изохинолин-3-он;

11. (рац)-(Е/Z)-4-(3-оксотетрагидропирроло[1,2-с]имидазол-2-ил)адамантан-1-карбоновая кислота;

12. (рац)-7а-бензилоксиметил-2-((Е/Z)-5-гидроксиадамантан-2-ил)гексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он;

13. (R)-7а-бензил-2-((Z)-5-гидроксиадамантан-2-ил)гексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он;

14. (R)-7а-бензил-2-((Е)-5-гидроксиадамантан-2-ил)гексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он;

15. (R)-7а-бензил-2-((Е/Z)-5-гидроксиадамантан-2-ил)тетрагидропирроло[1,2-с]имидазол-1,3-дион;

16. амид (Е)-4-((S)-3-оксотетрагидропирроло[1,2-с]имидазол-2-ил)адамантан-1-карбоновой кислоты;

17. (рац)-2-((Е/Z)-5-гидроксиадамантан-2-ил)-7а-гидроксиметилгексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он;

18. (рац)-6-[2-((Е/Z)-5-гидроксиадамантан-2-ил)-3-оксотетрагидропирроло[1,2-с]имидазол-7а-илметокси]никотинонитрил;

19. (S)-2-((Z)-5-гидроксиадамантан-2-ил)-1,2,9,9а-тетрагидроимидазо[1,5-а]индол-3-он;

20. (S)-2-((Е)-5-гидроксиадамантан-2-ил)-1,2,9,9а-тетрагидроимидазо[1,5-а]индол-3-он;

21. (R)-2-((Z)-5-гидроксиадамантан-2-ил)гексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он;

22. (R)-2-((Е)-5-гидроксиадамантан-2-ил)гексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он;

23. (рац)-2-((Е/Z)-5-гидроксиадамантан-2-ил)гексагидроимидазо[5,1-с][1,4]оксазин-3-он;

24. (рац)-2-((Е)-5-гидроксиадамантан-2-ил)-7а-гидроксиметилгексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он;

25. (рац)-2-((Z)-5-гидроксиадамантан-2-ил)-8а-метилгексагидроимидазо[1,5-а]пиридин-3-он;

26. (рац)-2-((Е)-5-гидроксиадамантан-2-ил)-8а-метилгексагидроимидазо[1,5-а]пиридин-3-он;

27. 6-[(рац)-2-((Е)-5-гидроксиадамантан-2-ил)-3-оксотетрагидропирроло[1,2-с]имидазол-7а-илметокси]никотинонитрил;

28. (рац)-2-((Z)-5-гидроксиадамантан-2-ил)-7а-(5-трифторметилпиридин-2-илоксиметил)гексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он;

29. (рац)-2-((Е)-5-гидроксиадамантан-2-ил)-7а-(5-трифторметилпиридин-2-илоксиметил)гексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он;

30. (6R,7aS)-6-бензилокси-2-((Z)-5-гидроксиадамантан-2-ил)гексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он;

31. (6R,7aS)-6-бензилокси-2-((Е)-5-гидроксиадамантан-2-ил)гексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он;

32. (6R,7aS)-6-гидрокси-2-((Е)-5-гидроксиадамантан-2-ил)гексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он;

33. (рац)-2-((Е/Z)-5-гидроксиадамантан-2-ил)-7а-метоксиметилгексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он;

34. (рац)-7а-(2,4-дифторбензилоксиметил)-2-((Е)-5-гидроксиадамантан-2-ил)гексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он;

35. (S)-2-((Е)-5-гидроксиадамантан-2-ил)-8а-метилгексагидроимидазо[1,5-а]пиридин-3-он;

36. (R)-2-((Е)-5-гидроксиадамантан-2-ил)-8а-метилгексагидроимидазо[1,5-а]пиридин-3-он;

37. (S)-2-((Е)-5-гидроксиадамантан-2-ил)-7а-гидроксиметилгексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он;

38. (R)-2-((Е)-5-гидроксиадамантан-2-ил)-7а-гидроксиметилгексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он;

39. (рац)-2-((Z)-5-гидроксиадамантан-2-ил)-1,2,5,9b-тетрагидроимидазо[5,1-а]изоиндол-3-он;

40. (рац)-2-((Е)-5-гидроксиадамантан-2-ил)-1,2,5,9b-тетрагидроимидазо[5,1-а]изоиндол-3-он;

41. (рац)-2-((Z)-5-гидроксиадамантан-2-ил)-7а-фенилгексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он;

42. (рац)-2-((Е)-5-гидроксиадамантан-2-ил)-7а-фенилгексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он;

43. 6-[(S)-2-((Е)-5-гидроксиадамантан-2-ил)-3-оксотетрагидропирроло[1,2-с]имидазол-7а-илметокси]никотинонитрил;

44. N-{(Е)-4-[(R)-7а-(4-фторфенил)-3-оксотетрагидропирроло[1,2-с]имидазол-2-ил]адамантан-1-ил}ацетамид;

45. (рац)-8а-Бензилоксиметил-2-((Z)-5-гидроксиадамантан-2-ил)гексагидроимидазо[1,5-а]пиридин-3-он;

46. (рац)-8а-Бензилоксиметил-2-((Е)-5-гидроксиадамантан-2-ил)гексагидроимидазо[1,5-а]пиридин-3-он;

47. метиловый эфир (Е/Z)-4-((рац)-7а-бензилоксиметил-3-оксотетрагидропирроло[1,2-с]имидазол-2-ил)адамантан-1-карбоновой кислоты;

48. (R)-2-((Z)-5-гидроксиадамантан-2-ил)-7а-фенэтилгексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он;

49. (R)-2-((Е)-5-гидроксиадамантан-2-ил)-7а-фенэтилгексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он;

50. (рац)-2-(2-хлорбензил)-7а-метилгексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он;

51. (рац)-2-бензил-7а-метилгексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он;

52. метиловый эфир (Е/Z)-4-((рац)-7а-гидроксиметил-3-оксотетрагидропирроло[1,2-с]имидазол-2-ил)адамантан-1-карбоновой кислоты;

53. (Е/Z)-4-((рац)-7а-бензилоксиметил-3-оксотетрагидропирроло[1,2-с]имидазол-2-ил)адамантан-1-карбоновая кислота;

54. (S)-6,6-дифтор-2-((Z)-5-гидроксиадамантан-2-ил)гексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он;

55. (S)-6,6-дифтор-2-((Е)-5-гидроксиадамантан-2-ил)гексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он;

56. метиловый эфир (Е/Z)-4-[(рац)-7а-(5-цианопиридин-2-илоксиметил)-3-оксотетрагидропирроло[1,2-с]имидазол-2-ил]адамантан-1-карбоновой кислоты;

57. (6R,7aS)-6-(2,4-дифторбензилокси)-2-((Е)-5-гидроксиадамантан-2-ил)гексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он;

58. 6-[(рац)-2-((Е)-5-гидроксиадамантан-2-ил)-3-оксогексагидроимидазо[1,5-а]пиридин-8а-илметокси]никотинонитрил;

59. (рац)-2-[1-(4-хлорфенил)этил]-7а-метилгексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он;

60. (рац)-2-(3-хлорбензил)-7а-метилгексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он;

61. (рац)-7а-метил-2-(1-фенилэтил)гексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он;

62. амид (Е/Z)-4-((рац)-7а-бензилоксиметил-3-оксотетрагидропирроло[1,2-с]имидазол-2-ил)адамантан-1-карбоновой кислоты;

63. амид (Е/Z)-4-[(рац)-7а-(5-цианопиридин-2-илоксиметил)-3-оксотетрагидропирроло[1,2-с]имидазол-2-ил]адамантан-1-карбоновой кислоты;

64. (рац)-7а-циклопропилметил-2-((Z)-5-гидроксиадамантан-2-ил)гексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он;

65. (рац)-7а-циклопропилметил-2-((Е)-5-гидроксиадамантан-2-ил)гексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он;

66. (рац)-6,6-дифтор-2-((Z)-5-гидроксиадамантан-2-ил)-7а-метилгексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он;

67. (рац)-7а-(4-хлорфенил)-2-((Е)-5-гидроксиадамантан-2-ил)гексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он;

68. (рац)-2-(3-хлорфенил)-7а-метилгексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он;

69. (рац)-2-((Е/Z)-5-метансульфониладамантан-2-ил)-7а-фенилгексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он;

70. (рац)-2-(2,4-дифторбензил)-7а-метилгексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он;

71. (рац)-2-(2-хлорфенил)-7а-метилгексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он;

72. (рац)-2-(4-хлорбензил)-7а-метилгексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он;

73. (рац)-2-(2,4-дихлорфенил)-7а-метилгексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он;

74. (рац)-6,6-дифтор-2-((Е)-5-гидроксиадамантан-2-ил)-7а-метилгексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он;

75. (S)-2-(3-хлорфенил)-6,6-дифторгексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он;

76. (рац)-7а-метил-2-(2-трифторметилфенил)гексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он;

77. (рац)-2-(2,5-дихлорфенил)-7а-метилгексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он;

78. (рац)-6-бензилокси-2-((Z)-5-гидроксиадамантан-2-ил)-7а-метилгексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он;

79. (рац)-2-[1-(2-хлорфенил)этил]-7а-метилгексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он;

80. (рац)-2-[1-(2,4-дифторфенил)этил]-7а-метилгексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он;

81. (рац)-2-[1-(3-хлорфенил)этил]-7а-метилгексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он;

82. (рац)-6-бензилокси-2-((Е)-5-гидроксиадамантан-2-ил)-7а-метилгексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он;

83. (рац)-7а-(2-фторфенил)-2-((Z)-5-гидроксиадамантан-2-ил)гексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он;

84. (рац)-7а-(2-фторфенил)-2-((Е)-5-гидроксиадамантан-2-ил)гексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он;

85. (рац)-7а-(3-хлорфенил)-2-((Е)-5-гидроксиадамантан-2-ил)гексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он;

86. (рац)-7а-(4-фторфенил)-2-((Е)-5-гидроксиадамантан-2-ил)гексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он;

87. (рац)-7а-(2,4-дихлорфенил)-2-((Е)-5-гидроксиадамантан-2-ил)гексагидропирроло[1,2-симидазол-3-он;

88. амид (Е)-4-[(R)-7а-(4-фторфенил)-3-оксотетрагидропирроло[1,2-с]имидазол-2-ил]адамантан-1-карбоновой кислоты;

89. амид (Z)-4-((рац)-7а-циклопропилметил-3-оксотетрагидропирроло[1,2-с]имидазол-2-ил)адамантан-1-карбоновой кислоты;

90. амид (Е)-4-((рац)-7а-циклопропилметил-3-оксотетрагидропирроло[1,2-с]имидазол-2-ил)адамантан-1-карбоновой кислоты;

91. амид 4-[(рац)-7а-(4-фторфенил)-3-оксотетрагидропирроло[1,2-с]имидазол-2-ил]бицикло[2.2.2]октан-1-карбоновой кислоты;

92. (S)-7а-(4-фторфенил)-2-((Е)-5-гидроксиадамантан-2-ил)гексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он;

93. (R)-7а-(4-фторфенил)-2-((Е)-5-гидроксиадамантан-2-ил)гексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он;

94. (рац)-7а-(2,4-дифторфенил)-2-((Z)-5-гидроксиадамантан-2-ил)гексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он;

95. (рац)-7а-(2,4-дифторфенил)-2-((Е)-5-гидроксиадамантан-2-ил)гексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он;

96. (рац)-2-((Z)-5-гидроксиадамантан-2-ил)-7а-(3-метоксифенил)гексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он;

97. (рац)-2-((Е)-5-гидроксиадамантан-2-ил)-7а-(3-метоксифенил)гексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он;

98. амид 4-[(рац)-7а-(3-хлорфенил)-3-оксотетрагидропирроло[1,2-с]имидазол-2-ил]бицикло[2.2.2]октан-1-карбоновой кислоты;

99. амид 4-[(S)-7а-(3-хлорфенил)-3-оксотетрагидропирроло[1,2-с]имидазол-2-ил]бицикло[2.2.2]октан-1-карбоновой кислоты;

100. амид 4-[(R)-7а-(3-хлорфенил)-3-оксотетрагидропирроло[1,2-с]имидазол-2-ил]бицикло[2.2.2]октан-1-карбоновой кислоты;

101. амид 4-((рац)-7а-циклопропилметил-3-оксотетрагидропирроло[1,2-с]имидазол-2-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-карбоновой кислоты;

102. амид 4-((S)-7а-циклопропилметил-3-оксотетрагидропирроло[1,2-с]имидазол-2-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-карбоновой кислоты и

103. амид 4-((R)-7а-циклопропилметил-3-оксотетрагидропирроло[1,2-с]имидазол-2-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-карбоновой кислоты.

Особенно предпочтительными примерами соединений формулы I являются следующие соединения:

(S)-2-((Е)-5-гидроксиадамантан-2-ил)-7а-метилгексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он;

(рац)-2-((Е)-5-гидроксиадамантан-2-ил)-8а-метилгексагидроимидазо[1,5-а]пиридин-3-он;

6-[(S)-2-((Е)-5-гидроксиадамантан-2-ил)-3-оксотетрагидропирроло[1,2-с]имидазол-7а-илметокси]никотинонитрил;

амид (Е/Z)-4-[(рац)-7а-(5-цианопиридин-2-илоксиметил)-3-оксотетрагидропирроло[1,2-с]имидазол-2-ил]адамантан-1-карбоновой кислоты;

(рац)-7а-циклопропилметил-2-((Е)-5-гидроксиадамантан-2-ил)гексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он;

(рац)-7а-(3-хлорфенил)-2-((Е)-5-гидроксиадамантан-2-ил)гексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он;

амид (Е)-4-[(R)-7а-(4-фторфенил)-3-оксотетрагидропирроло[1,2-с]имидазол-2-ил]адамантан-1-карбоновой кислоты;

амид (Е)-4-((рац)-7а-циклопропилметил-3-оксотетрагидропирроло[1,2-с]имидазол-2-ил)адамантан-1-карбоновой кислоты;

амид 4-[(рац)-7а-(4-фторфенил)-3-оксотетрагидропирроло[1,2-с]имидазол-2-ил]бицикло[2.2.2]октан-1-карбоновой кислоты и

(R)-7а-(4-фторфенил)-2-((Е)-5-гидроксиадамантан-2-ил)гексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он.

Особенно предпочтительным является соединение формулы (R)-7a-(4-фторфенил)-2-((Е)-5-гидроксиадамантан-2-ил)гексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он.

Способ получения соединений формулы I является объектом изобретения.

Получение соединений формулы I настоящего изобретения может осуществляться последовательными или параллельными схемами синтеза. Синтезы по изобретению показаны на следующих схемах. Инструменты, необходимые для осуществления реакции и очистки полученных продуктов, известны специалисту в данной области техники. Заместители и индексы, используемые в следующем описании способов, имеют приведенное выше значение, если не указано иное.

Используются следующие сокращения:

ВОС: бутоксикарбонил;

CBZ: карбоксибензил;

LDA: литийдиизопропиламид;

LAH: литийалюмогидрид;

ТФУК: трифторуксусная кислота;

DMS: диметилсульфид;

NBS: N-бромсукцинимид;

ДХМ: дихлорметан;

ТГФ: тетрагидрофуран;

ДМФА: диметилформамид;

DMP: периодинан Десса-Мартина (1,1,1-триацетокси-1,1-дигидро-1,2-бензиодоксол-3(1Н)-он);

TEMPO: 2,2,6,6-тетраметилпиперидин-1-оксил;

AIBN: азобисизобутиронитрил;

ТВАВг: бромид тетра-н-бутиламмония;

EDCI: 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид;

НОВТ: гидроксибензотриазол.

Соединения формулы I получают в соответствии со следующей общей схемой 1, исходя из общего исходного материала SM, например SM1 (где R⁴=Н) или А (где R⁴≠H), который является коммерчески доступным или известным из уровня техники, или получается в соответствии с известными из уровня техники методиками. Атом азота в соединении А или SM1 подходящим образом защищают, например, с помощью групп ВОС или CBZ. Соединение А дважды депротонируют в соответствии с известными методиками с помощью LDA (см. статью Tetrahedron Letters, 1992, с.6461) и алкилируют подходящим алкилгалогенидом R⁴-X в основных условиях с получением промежуточного соединения В. Материал В или SM1 затем конденсируют с подходящим