2539185 - Нафтилуксусные кислоты

Нафтилуксусные кислоты

Иллюстрации

Показать все

Группа изобретений относится к области органической химии, а именно к соединению формулы I и к их фармацевтически приемлемой соли или сложному эфиру, в которой W обозначает C(H)₂, C(H)₂-C(H)₂ или C(H)(CH₃); X выбран из группы, включающей: (1) O, (2) N(H), (4) S, (5) S(O) и (6) S(O)₂; Y обозначает углерод или азот; R¹ выбран из группы, включающей: (1) водород, (2) галоген, (3) метил, необязательно замещенный фтором, (4) C_1-7алкоксигруппу, необязательно замещенную фтором, (5) цианогруппу и (6) C_1-7алкилсульфонил; R² обозначает водород, фтор, хлор или C_1-7алкоксигруппу; R³ обозначает водород, фтор, хлор, бром или метил; R⁴ выбран из группы, включающей: (1) водород, (2) галоген, (3) C_1-7алкил, необязательно замещенный фтором, (4) C_3-7циклоалкил, и (5) этенил; R⁵ и R⁶ независимо друг от друга выбраны из группы, включающей: (1) водород, (2) галоген, (3) C_1-7алкил, (4) цианогруппу и (5) C_3-7циклоалкил; R⁷ обозначает цианогруппу или S(O)₂-R⁸, где R⁸ выбран из группы, включающей: (1) C_1-7алкил, (2) C_3-7циклоалкил, (4) С_1-7алкиламиногруппу, (5) С_1-7диалкиламиногруппу, (6) низш. гетероциклоалкил, необязательно замещенный галогеном, C_1-7алкил, или C_1-7алкоксикарбонил и (7) 2-окса-6-азаспиро[3.3]гепт-6-ил, где ″низш. гетероциклоалкил″ означает насыщенный или частично ненасыщенный неароматический кольцевой фрагмент, содержащий от 3 до 7 атомов, связанных вместе с образованием кольцевой структуры, в которой один, два или три кольцевых атома являются гетероатомами, тогда как остальные кольцевые атомы являются атомами углерода; и фармацевтически приемлемые сложные эфиры представляют собой метиловые и этиловые эфиры кислот формулы I применимые в качестве пролекарств. Также изобретение относится к фармацевтической композиции на основе соединения формулы I. Технический результат: получены новые соединения, обладающие активностью в качестве антагонистов или частичных агонистов рецептора CRTH2. 2 н. и 21 з.п. ф-лы, 90 пр.

Реферат

Группа изобретений относится к новым замещенным нафталин-2-илуксусным кислотам, к их получению, к содержащим их фармацевтическим композициям и к их применению в качестве антагонистов или частичных агонистов CRTH2.

Простагландин D₂ (PGD₂) является главным простаноидом, продуцирующимся активированными мастоцитами, и участвует в патогенезе аллергических заболеваний, таких как аллергическая астма и атопический дерматит. Хемотактический рецептор-гомологическая молекула, экспрессирующийся в Т-клетках хелперного типа (CRTH2), является одним из рецепторов простагландина d₂ и он экспрессируется в клетках-эффекторах, участвующих в аллергическом воспалении, таких как хелперные Т-клетки типа 2 (Th2), эозинофилы и базофилы (Nagata et al., FEBS Lett 459: 195-199, 1999). Показано, что он опосредует стимулируемый посредством PGD₂ хемотаксис клеток Th2, эозинофилов и базофилов (Hirai et al., J Exp Med 193: 255-261, 2001).

Кроме того, CRTH2 опосредует респираторный бурст и дегрануляцию эозинофилов (Gervais et al., S Allergy din Immunol 108: 982-988, 2001), вызывает продуцирование провоспалительных цитокинов в клетках Th2 (Xue et al., J Immunol 175: 6531-6536) и усиливает выделение гистамина из базофилов (Yoshimura-Uchiyama et al., dm Exp Allergy 34:1283-1290). Показано, что варианты последовательностей гена, кодирующего CRTH2, которые по-разному влияют на стабильность его мРНК, связаны с астмой (Huang et al., Hum Mol Genet 13, 2691-2697, 2004). Также обнаружена корреляция увеличения в кровотоке количества Т-клеток, экспрессирующих CRTH2, с тяжестью атопического дерматита (Cosmi et al., Eur J Immunol 30, 2972-2979, 2000). Эти данные свидетельствуют о том, что CRTH2 оказывает провоспалительное воздействие при аллергических заболеваниях. Поэтому полагают, что антагонисты CRTH2 применимы для лечения нарушений, таких как астма, аллергическое воспаление, ХОЗЛ (хроническое обструктивное заболевание легких), аллергический ринит и атопический дерматит.

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы I:

и их фармацевтически приемлемым солям и сложным эфирам, в которой W, X, Y, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ определены в подробном описании и формуле изобретения. Кроме того, настоящее изобретение относится к способам получения и применению соединений формулы I, а также к фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения. Соединения формулы I являются антагонистами или частичными агонистами рецептора CRTH2, и их можно применять для лечения заболеваний и нарушений, связанных с этим рецептором, таких как астма.

Если не указано иное, то приведенные ниже специальные термины и выражения, которые использованы в описании и формуле изобретения, определены следующим образом:

Термин "фрагмент" означает атом или группу химически связанных атомов, которая присоединена к другому атому или молекуле с помощью одной или большего количества химических связей, образуя таким образом часть молекулы. Например, переменные R¹-R⁷ в формуле I означают фрагменты, которые присоединены к ядру структуры формулы I с помощью ковалентной связи.

Применительно к конкретному фрагменту, содержащему один или большее количество атомов водорода, термин "замещенный" означает, что по меньшей мере один из атомов водорода этого фрагмента замещен другим заместителем или фрагментом. Например, термин "низш. алкил, замещенный галогеном" означает, что один или большее количество атомов водорода низш. алкила (определен ниже) замещены одним или большим количеством атомов галогенов (например, трифторметил, дифторметил, фторметил, хлорметил и т.п.).

Термин "необязательно замещенный" означает, что один или большее количество атомов водорода фрагмента (содержащего один или большее количество атомов водорода) могут быть, но не обязательно замещены другим заместителем.

Термин "алкил" означает обладающей линейной цепью или разветвленной цепью алифатический насыщенный углеводородный фрагмент, содержащий от 1 до 20 атомов углерода. В предпочтительных вариантах осуществления алкил содержит от 1 до 10 атомов углерода.

Термин "низш. алкил" означает алкильный фрагмент, содержащий от 1 до 7 атомов углерода. В предпочтительных вариантах осуществления низш. алкил содержит от 1 до 4 атомов углерода и в других предпочтительных вариантах осуществления низш. алкил содержит от 1 до 3 атомов углерода. Примеры низш. алкилов включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил.

Термин "низш. циклоалкил" означает насыщенный или частично ненасыщенный неароматический углеводородный кольцевой фрагмент, содержащий от 3 до 7 атомов углерода, связанных вместе с образованием кольцевой структуры. Примеры циклоалкилов включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил.

Термин "низш. алкоксигруппа" означает фрагмент -O-R, в котором R обозначает низш. алкил, определенный выше. Примеры низш. алкоксигрупп включают метоксигруппу, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изопропоксигруппу, н-бутоксигруппу, изобутоксигруппу, втор-бутоксигруппу и трет-бутоксигруппу.

Термин "низш. алкоксикарбонил" означает фрагмент -C(O)-O-R, в котором R обозначает низш. алкил, определенный выше. Примеры низш. алкоксикарбонильных фрагментов включают метоксикарбонил и этоксикарбонил.

Термин "гетероатом" означает азот, кислород или серу.

Термин "низш. гетероциклоалкил" означает насыщенный или частично ненасыщенный неароматический кольцевой фрагмент, содержащий от 3 до 7 атомов, связанных вместе с образованием кольцевой структуры, в которой один, два или три кольцевых атома являются гетероатомами, тогда как остальные кольцевые атомы являются атомами углерода. Примеры низш. гетероциклоалкилов включают пиперидинил, пиперазинил, пирролидинил и морфолинил.

Термин "низш. алкиламиногруппа" означает фрагмент -N(R), в котором R обозначает низш. алкил, определенный выше. Примером низш. алкиламиногруппы является метиламиногруппа.

Термин "низш. диалкиламиногруппа" означает фрагмент -N(R)(R'), в котором R и R' обозначают низш. алкил, определенный выше. Примером низш. диалкиламиногруппы является диметиламиногруппа.

Термин "низш. алкилсульфонил" означает фрагмент -S(O)₂-R, в котором R обозначает низш. алкил, определенный выше. Примеры низш. алкилсульфонилов включают метилсульфонил и этилсульфонил.

Термин "галоген" означает фтор, хлор, бром или йод.

Если не указано иное, то термин "водород" или "гидро" означает атом водорода (-Н), а не H₂.

Если не указано иное, то термин "соединение формулы" или "соединения формулы" означает любое соединение, выбранное из рода соединений, определенных формулой (включая любые фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры такого соединения, если не указано иное).

Термин "фармацевтически приемлемые соли" означает такие соли, которые сохраняют биологическую эффективность и характеристики свободных оснований или свободных кислот и которые не являются нежелательными в биологическом или другом отношении. Эти соли образуются с неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.п., предпочтительно с хлористоводородной кислотой, и органическими кислотами, такими как уксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, салициловая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, N-ацетилцистеин и т.п. Кроме того, эти соли можно получить путем прибавления неорганического основания или органического основания к свободной кислоте. Соли, образованные из неорганического основания, включают, но не ограничиваются только ими, соли натрия, калия, лития, аммония, кальция, магния и т.п. Соли, образованные из органических оснований, включают, но не ограничиваются только ими, соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включая природные замещенные амины, циклические амины и основные ионообменные смолы, такие как изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин, этаноламин, лизин, аргинин, N-этилпиперидин, пиперидин, полиаминные смолы и т.п.

Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, могут существовать в форме фармацевтически приемлемых солей. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, также могут существовать в форме фармацевтически приемлемых сложных эфиров (например, метиловые и этиловые эфиры кислот формулы I применяют в качестве пролекарств). Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, также могут быть сольватированы, например, гидратированы. Сольватация может происходить во время приготовления или может происходить, например, вследствие гигроскопичности исходного безводного соединения формулы I (гидратация).

Соединения, которые обладают одинаковыми молекулярными формулами, но различаются по природе и последовательности связывания атомов или по расположению атомов в пространстве, называются "изомерами". Изомеры, которые различаются по расположению атомов в пространстве, называются "стереоизомерами". Диастереоизомерами являются стереоизомеры, которые обладают противоположной конфигурацией одного или большего количества хиральных центров, и которые не являются энантиомерами. Стереоизомеры, содержащие один или большее количество асимметрических центров, зеркальные отображения которых не налагаются друг на друга, называются "энантиомерами". Если соединение содержит асимметрический центр, например, если атом углерода связан с четырьмя разными группами, возможно образование пары энантиомеров. Энантиомер можно охарактеризовать абсолютной конфигурацией его асимметрического центра или центров и она описывается с помощью правил последовательности R- и S-конфигураций Кана, Ингольда и Прелога или путем указания того, как молекула вращает плоскость поляризованного света, т.е. является ли она правовращающей или левовращающей (т.е. указываются (+) или (-)-изомеры соответственно). Хиральное соединение может существовать в виде отдельных энантиомеров или в виде их смеси. Смесь, содержащая одинаковые количества энантиомеров, называется "рацемической смесью".

Термин "терапевтически эффективное количество" соединения означает количество соединения, которое эффективно для предупреждения, ослабления или улучшения протекания симптомов заболевания или увеличения продолжительности жизни субъекта, подвергающегося лечению. Определение терапевтически эффективного количества входит в компетенцию специалистов в данной области техники. Терапевтически эффективное количество или доза соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, может меняться в широких пределах и их можно определить по методикам, известным в данной области техники. Такую дозу следует подбирать в соответствии с индивидуальными требованиями в каждом конкретном случае, включая то, какое конкретное соединение (соединения) вводится, путь введения, подвергающееся лечению патологическое состояние, а также подвергающегося лечению пациента. Обычно в случае перорального или парентерального введения взрослым людям массой примерно 70 кг подходящей является суточная доза, составляющая от примерно 0,1 до примерно 5000 мг, от 1 до примерно 1000 мг или от 1 до 100 мг, хотя при наличии показаний можно выйти за границы нижнего и верхнего предельных значений. Суточную дозу можно вводить в виде одной дозы, или разделенных доз, или, в случае парентерального введения, ее можно вводить путем непрерывного вливания.

Подразумевается, что термин "фармацевтически приемлемый носитель" включает любой и все материалы, пригодные для введения в качестве лекарственных средств, включая растворители, диспергирующие среды, покрытия, антибактериальные и фунгицидные средства, изотонические и задерживающие всасывание средства, и другие материалы и соединения, пригодные для введения в качестве лекарственных средств. Предполагается их применение в композициях, предлагаемых в настоящем изобретении, за исключением стандартных сред или средств, несовместимых с активным соединением. В композиции также можно включать дополнительные активные соединения.

Фармацевтические носители, пригодные для приготовления композиций, могут быть твердыми, жидкими или газообразными; таким образом, композиции могут представлять собой таблетки, пилюли, капсулы, суппозитории, порошки, обладающие энтеросолюбильным покрытием, или другим образом защищенные препараты (например, связанные с ионообменными смолами или помещенные в липидно-белковые везикулы), препараты пролонгированного действия, растворы, суспензии, эликсиры, аэрозоли и т.п. Носитель можно выбрать из числа различных масел, включая полученные из нефти и животного, растительного или синтетического происхождения, например арахисовое масло, соевое масло, минеральное масло, кунжутное масло и т.п. Вода, солевой раствор, водный раствор декстрозы и гликоли являются предпочтительными жидкими носителями, в особенности (изотонические по отношению к крови) для растворов для инъекции. Например, препараты для внутривенного введения включают стерильные водные растворы активного ингредиента (ингредиентов), которые готовят путем растворения твердого активного ингредиента (ингредиентов) в воде с получением водного раствора и стерилизации раствора. Подходящие фармацевтические инертные наполнители включают крахмал, целлюлозу, тальк, глюкозу, лактозу, желатин, мальтозу, рисовую муку, муку, мел, диоксид кремния, стеарат магния, стеарат натрия, глицеринмоностеарат, хлорид натрия, сухое обезжиренное молоко, глицерин, пропиленгликоль, воду, этанол и т.п. В композиции можно ввести обычные фармацевтические добавки, такие как консерванты, стабилизирующие агенты, смачивающие или эмульгирующие агенты, соли для регулирования осмотического давления, буферы и т.п. Подходящие фармацевтические носители и приготовленные с их использованием композиции описаны в публикации Remington's Pharmaceutical Sciences by E.W.Martin. Такие композиции в любом случае содержат активное соединение в эффективном количестве вместе с подходящим носителем, так чтобы получилась надлежащая дозированная форма, пригодная для введения реципиенту.

При осуществлении способа, предлагаемого в настоящем изобретении, любое из активных соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, в эффективном количестве, или комбинации любого из соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, или его фармацевтически приемлемой соли или сложного эфира вводят любым из обычных и приемлемых путей, известных в данной области техники, по отдельности или в комбинации. Таким образом, соединения или композиции можно вводить перорально (например, в защечную полость), сублингвально, парентерально (например, внутримышечно, внутривенно или подкожно), ректально (например, с помощью суппозиториев или спринцевания), чрескожно (например, с помощью кожной электропорации) или путем ингаляции (например, с помощью аэрозоля), и в твердой, жидкой или газообразной дозированной форме, включая таблетки и суспензии. Введение можно проводить в виде разовой дозированной формы при непрерывной терапии или виде разовой дозированной формы по потребности. Терапевтическая композиция также может представлять собой масляную эмульсию или дисперсию совместно с липофильной солью, такой как соль памоевой кислоты, или биологически разлагающуюся композицию пролонгированного действия для подкожного или внутримышечного введения.

Точнее, настоящее изобретение относится к соединениям формулы I:

и к их фармацевтически приемлемым солям и сложным эфирам, в которой:

W обозначает СН₂, СН₂-СН₂, С(Н)(СН₃), СН₂-С(Н)(СН₃) или С(Н)(СН₃)-СН₂;

X выбран из группы, включающей:

(1) О, (2) N(H), (3) Н(СН₃), (4) S, (5) S(O) и (6) S(O)₂;

Y обозначает углерод или азот;

R¹ выбран из группы, включающей:

(1) водород, (2) галоген, (3) метил, необязательно замещенный фтором, (4) низш. алкоксигруппу, необязательно замещенную фтором, (5) цианогруппу и (6) низш. алкилсульфонил;

R² обозначает водород, фтор, хлор, низш. алкил или низш. алкоксигруппу;

R³ обозначает водород, фтор, хлор, бром или метил;

R⁴ выбран из группы, включающей:

(1) водород, (2) галоген, (3) низш. алкил, необязательно замещенный фтором, (4) низш. циклоалкил и (5) этенил;

R⁵ и R⁶ независимо друг от друга выбраны из группы, включающей:

(1) водород, (2) галоген, (3) низш. алкил, (4) цианогруппу, и (5) низш. циклоалкил;

R⁷ обозначает цианогруппу или S(O)₂-R⁸, где R⁸ выбран из группы, включающей:

(1) низш. алкил, (2) низш. циклоалкил, (3) необязательно замещенный (а) галогеном, (b) низш. алкилом, необязательно замещенным фтором, или (с) низш. алкоксигруппу,

(4) низш. алкиламиногруппу, (5) низш. диалкиламиногруппу, (6) низш. гетероциклоалкил, необязательно замещенный галогеном, низш. алкил или низш. алкоксикарбонил, и

(7) 2-окса-6-азаспиро[3.3]гепт-6-ил.

Если не указано иное, то фрагмент R² в формуле I (или в любой субродовой формуле формулы I) связан с атомом углерода нафталинового ядра в положениях 5, 7 или 8 вместо атома водорода, который в противном случае был бы присоединен к этому атому углерода (при отсутствии замещения с помощью R²), где такие положения определены следующим образом:

В одном предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы I или субродовой формулы формулы I (и к их фармацевтически приемлемым солям и сложным эфирам), в которой R² связан с нафталиновым ядром в положении 5 или 7 (где эти положения являются такими, как указано выше).

Если не указано иное, то фрагменты R⁵ и R⁶ (независимо друг от друга) связаны с одним из кольцевых атомов углерода кольца, содержащего Y в формуле I (или в любой субродовой формуле формулы I) в положениях 2, 3, 5, или 6 вместо атома водорода, который в противном случае был бы присоединен к этому атому углерода (при отсутствии замещения с помощью R⁵ или R⁶), где такие положения определены следующим образом, при условии, что R⁵ и R⁶ не связаны одновременно с одним и тем же атомом углерода и не связаны с Y, если Y обозначает азот:

Таким образом, если не указано иное в отношении формулы I или подрода формулы I, термины "Y обозначает углерод или азот" или "Y обозначает углерод" или "Y обозначает азот" означают, что, если Y обозначает углерод, то он связан с атомом водорода, R⁵ или R⁶; и если Y обозначает азот, то он не связан с атомом водорода, R⁵ или R⁶.

В одном предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы I или субродовой формулы формулы I (и к их фармацевтически приемлемым солям и сложным эфирам), в которой по меньшей мере один из R⁵ или R⁶ связан с атомом углерода кольца, содержащего Y в положении 2 (где положение 2 является таким, как указано выше).

В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы I или субродовой формулы формулы I (и к их фармацевтически приемлемым солям и сложным эфирам), в которой по меньшей мере один из R⁵ или R⁶ связан с атомом углерода кольца, содержащего Y в положении 2 и 6, где Y обозначает углерод (где положения 2 и 6 являются такими, как указано выше).

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы I или субродовой формулы формулы I (и к их фармацевтически приемлемым солям и сложным эфирам), в которой R⁵ и R⁶связаны с атомами углерода кольца, содержащего Y в положении 2 и 6, где Y обозначает углерод (где положения 2 и 6 являются такими, как указано выше).

Если не указано иное, то род формулы I и ее любой подрод включает все возможные стереоизомеры (т.е. (R)-энантиомеры, (S)-энантиомеры, диастереоизомеры), а также их рацемические и нерацемические смеси.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы I или к их фармацевтически приемлемым солям или сложным эфирам, в которой W обозначает С(Н)₂.

В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы I или к их фармацевтически приемлемым солям или сложным эфирам, в которой Y обозначает углерод, которые представлены формулой IA (подрод формулы I):

в которой W, Х и R¹-R⁷ являются такими, как определено для формулы I.

В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы I или к их фармацевтически приемлемым солям или сложным эфирам, в которой Y обозначает азот, которые представлены формулой IB (подрод формулы I):

в которой W, Х и R¹-R⁷ являются такими, как определено для формулы I.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы I или к их фармацевтически приемлемым солям или сложным эфирам, в которой R¹ обозначает водород, фтор, хлор, бром, цианогруппу, метил, трифторметил, метоксигруппу, трифторметоксигруппу или метилсульфонил.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы I или к их фармацевтически приемлемым солям или сложным эфирам, в которой R¹ обозначает галоген, метил или метоксигруппу.

В более предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы I или к их фармацевтически приемлемым солям или сложным эфирам, в которой R¹ обозначает галоген.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы I или к их фармацевтически приемлемым солям или сложным эфирам, в которой R² обозначает водород.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы I или к их фармацевтически приемлемым солям или сложным эфирам, в которой R³ обозначает водород, фтор или метил.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы I или к их фармацевтически приемлемым солям или сложным эфирам, в которой R⁴ обозначает водород, фтор, метил, этил, этенил или циклопропил.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы I или к их фармацевтически приемлемым солям или сложным эфирам, в которой R⁵ и R⁶ независимо друг от друга выбраны из группы, включающей: (1) водород, (2) галоген, (3) низш. алкил и (4) цианогруппу.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы I или к их фармацевтически приемлемым солям или сложным эфирам, в которой R⁵ и R⁶ независимо друг от друга выбраны из группы, включающей: (1) водород, (2) фтор, (3) хлор, (4) метил, (5) этил, (6) циклопропил и (7) цианогруппу.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы I или к их фармацевтически приемлемым солям или сложным эфирам, в которой R⁵ и R⁶ независимо друг от друга выбраны из группы, включающей: (1) водород, (2) фтор, (3) хлор, (4) метил и (5) цианогруппу.

В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы I или к их фармацевтически приемлемым солям или сложным эфирам, в которой по меньшей мере один из R⁵ или R⁶ обозначает водород и другой обозначает фтор, хлор или бром.

В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы I или к их фармацевтически приемлемым солям или сложным эфирам, в которой по меньшей мере один из R⁵или R⁶ обозначает водород и другой обозначает метил.

В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы I или к их фармацевтически приемлемым солям или сложным эфирам, в которой по меньшей мере один из R⁵или R⁶ обозначает водород и другой обозначает цианогруппу.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы I или к их фармацевтически приемлемым солям или сложным эфирам, в которой R⁷ обозначает S(O)₂-R⁸ и R⁸ выбран из группы, включающей:

(1) метил, (2) этил, (3) пропил, (4) изопропил, (5) бутил, (6) втор-бутил, (7) трет-бутил, (8) циклопропил, (9) циклобутил, (10) циклопентил, (11) циклогексил, (12) фенил, необязательно замещенный галогеном, метил или метоксигруппу, (13) диметиламиногруппу, (14) диэтиламиногруппу, (15) пирролидин-1-ил, (16) морфолин-4-ил, (17) пиперидин-1-ил, необязательно замещенный галогеном, (18) пиперазин-1-ил, необязательно замещенный метилом, и (19) 2-окса-6-азаспиро[3.3]гепт-6-ил.

(1) метил, (2) этил, (3) пропил, (4) изопропил, (5) бутил, (6) циклопропил, (7) циклобутил, (8) циклопентил, (9) диметиламиногруппу, (10) диэтиламиногруппу, (11) пирролидин-1-ил, (12) морфолин-4-ил, (13) 4,4-дифторпиперидин-1-ил, (14) 4-метилпиперазин-1-ил и (15) 2-окса-6-азаспиро[3.3]гепт-6-ил.

метил, (2) этил, (3) пропил, (4) изопропил, (5) бутил, (6) циклопропил, (7) циклопентил, (8) диметиламиногруппу, (9) диэтиламиногруппу, (10) пирролидин-1-ил, (11) морфолин-4-ил, (12) 4,4-дифторпиперидин-1-ил, (13) 4-метилпиперазин-1-ил и (14) 2-окса-6-азаспиро[3.3]гепт-6-ил.

(1) метил, (2) этил, (3) изопропил, (4) бутил, (5) диметиламиногруппу, (6) диэтиламиногруппу, (7) пирролидин-1-ил, (8) 4-метилпиперазин-1-ил и (9) 2-окса-6-азаспиро[3.3]гепт-6-ил.

(1) этил, (2) пропил, (3) изопропил, (4) циклопропил, (5) бутил и (6) циклопентил.

В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы I или к их фармацевтически приемлемым солям или сложным эфирам, в которой W обозначает С(Н)₂, Х обозначает О, R² обозначает водород и R⁷ обозначает S(O)₂-R⁸, которые представлены формулой IC (подрод формулы I):