Пиразолопиримидиновые соединения-ингибиторы jak и способы

Пиразолопиримидиновые соединения-ингибиторы jak и способы

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Пиразолопиримидиновые соединения, ингибиторы JAK киназ, а также композиции, содержащие такие соединения, и способы их применения, включая, но не ограничиваясь этим, in vitro, in situ и in vivo диагностику или лечение клеток млекопитающих.

Предпосылки изобретения

Цитокиновые пути опосредуют широкий ряд биологических функций, включая многие аспекты воспаления и иммунитета. Janus киназы (JAK), включая JAK1, JAK2, JAK3 и TYK2, представляют собой цитоплазматические протеинкиназы, которые ассоциированы с цитокиновыми рецепторыми типа I и типа II и регулируют сигнальную трансдукцию цитокинов. Связывание цитокинов с родственными рецепторами запускает активацию связанных с рецепторами JAKs, и это приводит к JAK-опосредованному фосфорилированию тирозина белков сигнального трансдуктора и активатора транскрипции (STAT) и, в конечном счете, к транскрипционной активации специфических наборов генов (Schindler et al., 2007, J Biol. Chem. 282:20059-63). JAK1, JAK2 и TYK2 демонстрируют широкое разнообразие генной экспрессии, тогда как экспрессия JAK3 ограничена лейкоцитами. Рецепторы цитокинов типично являются функциональными в виде гетеродимеров, и, как результат, более чем один тип JAK киназ обычно связывается с комплексами цитокиновых рецепторов. Специфические JAKs, связанные с различными комплексами цитокиновых рецепторов, были определены во многих случаях через генетические исследования и подтверждены другими экспериментальными данными.

JAK1 изначально была идентифицирована в скрининговом анализе на новые киназы (Wilks A.F., 1989, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 86:1603-1607). Генетические и биохимические исследования показали, что JAK1 функционально и физически связана с комплексами рецепторов интерферона типа I (например, IFNальфа), интерферона типа II (например, IFNгамма), IL-2 и IL-6 цитокина (Kisseleva et al., 2002, gene 285:1-24; Levy et al., 2005, Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 3:651-662; O'Shea et al., 2002, Cell, 109 (suppl):S121-S131). Мыши с JAK1-“нокаутом” умирают перинатально из-за дефектов сигнала LIF рецептора (Kisseleva et al., 2002, gene 285:1-24; O'Shea et al., 2002, Cell, 109 (suppl.):S121-S131). Анализ тканей, полученных от мышей с JAK1-“нокаутом”, показал критическую роль этих киназ в IFN, IL-10, IL-2/IL-4 и IL-6 путях. Гуманизированное моноклональное антитело, мишенью которого является IL-6 путь (Тоцилизумаб), недавно было одобрено Европейской Комиссией для лечения ревматоидного артрита от умеренной до тяжелой формы (Scheinecker et al., 2009, Nat. Rev. Drug Discov. 8:273-274).

Миелопролиферативные расстройства (MPD) происходят из гематопоэтических стволовых клеток и первоначально проявляются в повышенных уровнях в основном нормальных клеток миелоидной линии. Может быть сделано основное разграничение между Philadelphia хромосома-положительными (Ph+) и Philadelphia хромосома-отрицательными (Ph-) расстройствами. Ph+ MPD приводит к хроническому миелогенному лейкозу и приводится в действие bcr-abl гибридным белком, который управляет пролиферацией гематопоэтических клеток. Ph-MPD далее можно подразделить на три отдельных расстройства по соответствующим разновидностям, в именно, истинную полицитемию (PV), эссенциальную тромбоцитемию (ET) и идиопатический миелофиброз (IMF). Dameshek, W., Blood 6(4):372-375 (1951). Пациенты с PV страдают от большого количества эритроцитов, тогда как пациенты с ET имеют высокие уровни циркулирующих тромбоцитов. Если их не лечить, оба заболевания могут привести к угрожающим жизни тромботическим событиям. Пациенты с IMF страдают фиброзом костного мозга с последующим смещением гематопоэза в селезенку и печень. Это, прежде всего, приводит к спленомегалии, с последующей анемией на поздних стадиях этого заболевания, поскольку гематопоэз становится непродуктивным. Эти пациенты имеют плохой прогноз, хотя в определенных условиях их можно вылечить при помощи аллогенного трансплантата костного мозга. Нет никакого известного лечения для Ph-MPD заболеваний.

Активирующую мутацию в тирозиновой киназе JAK2 связывают с с PV, ET, IMF и другими заболеваниями. Практически все пациенты с PV и около 50% пациентов с ET и IMF имеют эту мутацию. Morgan, K.J. and Gilliland, D.G., Ann. Rev. Med. 59:213-222 (2008). Такая мутация представляет собой замену валина фенилаланином в положении 617 в зрелом человеческом JAK2 белке (V617F). Дополнительные мутации в JAK2, обычно присутствующие в экзоне 12 и называемые экзон 12 мутациями, также имеют активирующий эффект и могут приводить к MPD. Кроме того, T875N мутацию связывают с мегакариобластным лейкозом. Наконец, JAK2 гибридные белки были идентифицированы в острых лейкозах.

V617F мутация имеет функциию активации JAK2, что приводит к MPD. В не-мутированной форме, JAK2 связывается с цитокиновыми рецепторами (т.е. EPO-R, TPO-R и другие) и становится активированным только в том случае, когда сам рецептор активируется путем стимуляции родственным цитокиновым лигандом. Гематопоэз в целом затем регулируется через присутствие лигандов. Например, цитокин эритропоэтин (EPO) стимулирует гематопоэтические клетки-предшественники, приводя к образованию эритроцитов. Мутация, которая разобщает JAK2 активацию от EPO, поэтому приводит к повышенным уровням эритроцитов. Аналогично этому, тромбопоэтин (TPO) регулирует рост тромбоцитов путем связывания с TPO-R, который, в свою очередь, также осуществляет передачу сигнала через JAK2. Таким образом, повышенные уровни тромбоцитов также могут быть результатом аберрантной активации JAK2.

Необходимы соединения, которые ингибируют JAK2, что могло бы быть благоприятным для пациентов с JAK2-управляемыми миелопролиферативными расстройствами, а также другими заболеваниями, которые реагируют на ингибирование JAK2. Такие заболевания включают заболевания, при которых JAK2 активируется посредством мутации или амплификации, а также заболевания, при которых активация JAK2 является частью онкогенного каскада. Множество различных линий опухолевых клеток и образцов опухолей имеют высокие уровни фосфо-STAT3, который является геном-мишенью для JAK2.

JAK3 связывается исключительно с гамма цепью, общей для цитокиновых рецепторов, которая присутствует в IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 и IL-21 комплексах цитокиновых рецепторов. JAK3 является критической для развития и пролиферации лимфоидных клеток, и мутации в JAK3 приводят к тяжелому комбинированному иммунодефициту (SCID) (O'Shea et al, 2002, Cell, 109 (suppl):S121-S131). На основании ее роли в регуляции лимфоцитов, JAK3 и JAK3-опосредованные пути являются мишенью при иммуносупрессивных показаниях (например, отторжение трансплантата и ревматоидный артрит) (Baslund et al., 2005, Arthritis & Rheumatism 52:2686-2692; Changelian et al., 2003, Science 302:875-878).

TYK2 связывается с комплексами цитокиновых рецепторов интерферона типа I (например, IFNальфа), IL-6, IL-10, IL-12 и IL-23 (Kisseleva et al., 2002, Gene 285:1-24; Watford, W.T. & O'Shea, J.J., 2006, Immunity 25:695-697). Соответственно этому, первичные клетки, выделенные у человека с дефицитом TYK2, являются дефектными в том, что касается передачи сигналов интерферона типа I, IL-6, IL-10, IL-12 и IL-23. Полностью человеческое моноклональное антитело, мишенью которого является общая p40 субъединица IL-12 и IL-23 цитокинов (Ustekinumab), недавно было одобрено Европейской Комиссией для лечения умеренной до тяжелой формы бляшковидного псориаза (Krueger et al., 2007, N. Engl. J. Med. 356:580-92; Reich et al., 2009, Nat. Rev. Drug Discov. 8:355-356). Кроме того, антитело, прицельно направленное на IL-12 и IL-23 пути, находится в стадии клинических испытаний для лечения болезни Крона (Mannon et al., 2004, N. Engl. J. Med. 351:2069-79).

Сущность изобретения

Один вариант осуществления включает соединение формулы I:

его энантиомеры, диастереомеры или фармацевтически приемлемые соли, где R¹, R², R⁷ и Z имеют значения, определенные в настоящей заявке.

Один вариант осуществления включает соединение формулы I:

его энантиомеры, диастереомеры или фармацевтически приемлемые соли, где R¹, R², и Z имеют значения, определенные в настоящей заявке.

Другой вариант осуществления включает фармацевтическую композицию, которая включает соединение формулы Ia и фармацевтически приемлемый носитель, адъювант или наполнитель.

Другой вариант осуществления включает фармацевтическую композицию, которая включает соединение формулы I и фармацевтически приемлемый носитель, адъювант или наполнитель.

Другой вариант осуществления включает способ лечения или уменьшения тяжести заболевания или состояния, реагирующего на ингибирование активности JAK киназы у пациента, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы Ia.

Другой вариант осуществления включает способ лечения или уменьшения тяжести заболевания или состояния, реагирующего на ингибирование активности JAK киназы у пациента. Способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I.

Другой вариант осуществления включает набор для лечения заболевания или расстройства, реагирующего на ингибирование JAK киназы. Набор включает первую фармацевтическую композицию, включающую соединение формулы I, и инструкции по применению. В другом варианте осуществления, набор включает первую фармацевтическую композицию, включающую соединение формулы Ia, и инструкции по применению.

Подробное описание изобретения

Далее делается подробная ссылка на некоторые варианты осуществления, примеры которых проиллюстрированы в сопровождающих их структурах и формулах. Хотя настоящее изобретение будет описано в связи с различными вариантами осуществления, предполагается, что настоящее изобретение охватывает все альтернативы, модификации и эквиваленты, которые могут быть включены в объем настоящего изобретения, определяемый формулой изобретения. Специалистам в данной области должны быть известны способы и вещества, подобные или эквивалентные тем, которые описаны в настоящей заявке, которые можно было бы использовать при практическом осуществлении настоящего изобретения.

Термин "алкил" относится к насыщенному линейному или разветвленному одновалентному углеводородному радикалу, при этом алкильный радикал, необязательно, может быть замещен независимо одним или несколькими заместителями, описанными в настоящей заявке. В одном примере, алкильный радикал включает от одного до восемнадцати атомов углерода (C₁-C₁₈). В других примерах, алкильный радикал представляет собой C₀-C₆, C₀-C₅, C₀-C₃, C₁-C₁₂, C₁-C_1O, C₁-C₈, C₁-C₆, C₁-C₅, C₁-C₄, или C₁-C₃. Примеры алкильных групп включают метил (Me, -CH₃), этил (Et, -CH₂CH₃), 1-пропил (n-Pr, н-пропил, -CH₂CH₂CH₃), 2-пропил (i-Pr, изопропил, -CH(CH₃)₂), 1-бутил (n-Bu, н-бутил, -CH₂CH₂CH₂CH₃), 2-метил-1-пропил (i-Bu, изобутил, -CH₂CH(CH₃)₂), 2-бутил (s-Bu, втор-бутил, -CH(CH₃)CH₂CH₃), 2-метил-2-пропил (t-Bu, трет-бутил, -C(CH₃)₃), 1-пентил (н-пентил, -CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃), 2-пентил (-CH(CH₃)CH₂CH₂CH₃), 3-пентил (-CH(CH₂CH₃)₂), 2-метил-2-бутил (-C(CH₃)₂CH₂CH₃), 3-метил-2-бутил (-CH(CH₃)CH(CH₃)₂), 3-метил-1-бутил (-CH₂CH₂CH(CH₃)₂), 2-метил-1-бутил (-CH₂CH(CH₃)CH₂CH₃), 1-гексил (-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃), 2-гексил (-CH(CH₃)CH₂CH₂CH₂CH₃), 3-гексил (-CH(CH₂CH₃)(CH₂CH₂CH₃)), 2-метил-2-пентил (-C(CH₃)₂CH₂CH₂CH₃), 3-метил-2-пентил (-CH(CH₃)CH(CH₃)CH₂CH₃), 4-метил-2-пентил (-CH(CH₃)CH₂CH(CH₃)₂), 3-метил-3-пентил (-C(CH₃)(CH₂CH₃)₂), 2-метил-3-пентил (-CH(CH₂CH₃)CH(CH₃)₂), 2,3-диметил-2-бутил (-C(CH₃)₂CH(CH₃)₂), 3,3-диметил-2-бутил (-CH(CH₃)C(CH₃)₃, 1-гептил и 1-октил.

Термин "алкенил" относится к линейному или разветвленному одновалентному углеводородному радикалу, по меньшей мере, с одним участком ненасыщенности, т.е. углерод-углеродной двойной связью, при этом алкенильный радикал, необязательно, может быть замещен независимо одним или несколькими заместителями, описанными в настоящей заявке, и включает радикалы, имеющие "цис" и "транс" ориентации или, альтернативно, "E" и "Z" ориентации. В одном примере, алкенильный радикал включает от двух до восемнадцати атомов углерода (C₂-C₁₈). В других примерах, алкенильный радикал представляет собой C₂-C₁₂, C₂-C_1O, C₂-C₈, C₂-C₆ или C₂-C₃. Примеры включают, но не ограничиваются этим, этенил или винил (-CH=CH₂), проп-1-енил (-CH=CHCH₃), проп-2-енил (-CH₂CH=CH₂), 2-метилпроп-1-енил, бут-1-енил, бут-2-енил, бут-3-енил, бута-1,3-диенил, 2-метилбута-1,3-диен, гекс-1-енил, гекс-2-енил, гекс-3-енил, гекс-4-енил и гекс-1,3-диенил.

Термин "алкинил" относится к линейному или разветвленному одновалентному углеводородному радикалу, по меньшей мере, с одним участком ненасыщенности, т.е. углерод-углеродной тройной связью, при этом алкинильный радикал, необязательно, может быть замещен независимо одним или несколькими заместителями, описанными в настоящей заявке. В одном примере, алкинильный радикал включает от двух до восемнадцати атомов углерода (C₂-C₁₈). В других примерах, алкинильный радикал представляет собой C₂-C₁₂, C₂-C₁₀, C₂-C₈, C₂-C₆ или C₂-C₃. Примеры включают, но не ограничиваются этим, этинил (-C≡CH), проп-1-инил (-C≡CCH₃), проп-2-инил (пропаргил, -CH₂C≡CH), бут-1-инил, бут-2-инил и бут-3-инил.

"Циклоалкил" относится к неароматической насыщенной или частично ненасыщенной углеводородной кольцевой группе, при этом циклоалкильная группа, необязательно, может быть замещена независимо одним или несколькими заместителями, описанными в настоящей заявке. В одном примере циклоалкильная группа включает от 3 до 12 атомов углерода (C₃-C₁₂). В других примерах циклоалкил представляет собой C₃-C₈, C₃-C_1O или C₅-C₁₀. В других примерах, циклоалкильная группа, в качестве моноцикла, представляет собой C₃-C₉, C₃-C₆ или C₅-C₆. В другом примере циклоалкильная группа, в качестве бицикла, представляет собой C₇-C₁₂. В другом примере циклоалкильная группа, в качестве спиросистемы, представляет собой C₅-C₁₂. Примеры моноциклического циклоалкила включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, 1-циклопент-1-енил, 1-циклопент-2-енил, 1-циклопент-3-енил, циклогексил, 1-циклогекс-1-енил, 1-циклогекс-2-енил, 1-циклогекс-3-енил, циклогексадиенил, циклогептил, циклооктил, циклононил, циклодецил, циклоундецил и циклододецил. Иллюстративные структуры бициклических циклоалкилов, содержащих от 7 до 12 кольцевых атомов, включают, но не ограничиваются этим, [4,4], [4,5], [5,5], [5,6] или [6,6] кольцевые системы. Иллюстративные примеры связанных мостиковой связью бициклических циклоалкилов включают, но не ограничиваются этим, бицикло[2.2.1]гептан, бицикло[2.2.2]октан и бицикло[3.2.2]нонан. Примеры спироциклоалкила включают, спиро[2.2]пентан, спиро[2.3]гексан, спиро[2.4]гептан, спиро[2.5]октан и спиро[4.5]декан.

"Арил" относится к циклической ароматической углеводородной группе, необязательно замещенной независимо одним или несколькими заместителями, описанными в настоящей заявке. В одном примере арильная группа включает 6-20 атомов углерода (C₆-C₂₀). В другом примере арильная группа представляет собой C₆-C₁₀. В другом примере, арильная группа представляет собой C₆-C₉. В другом примере арильная группа представляет собой C₆ арильную группу. Арил включает бициклические группы, включающие ароматическое кольцо с конденсированным не-ароматическим или частично насыщенным кольцом. Бициклические арильные группы могут быть присоединены через ароматическое, не-ароматическое или частично насыщенное кольцо, например, как показано ниже:

Примеры арильных групп включают, но не ограничиваются этим, фенил, нафталинил, антраценил, инденил, инданил, 1,2-дигидронафталинил и 1,2,3,4-тетрагидронафтил. В одном примере, арил включает фенил.

"Галоген" относится к F, Cl, Br или I.

"Гетероциклил" относится к насыщенной, частично ненасыщенной (т.е. содержащей один или несколько двойных и/или тройных связей в кольце) или ароматической (гетероарил) циклической группе, в которой, по меньшей мере, один кольцевой атом представляет собой гетероатом, независимо выбранный из азота, кислорода, фосфора и серы, при этом остальные кольцевые атомы представляют собой атомы углерода. Гетероциклильная группа, необязательно, может быть замещена одним или несколькими заместителями, описанными ниже. В одном варианте осуществления гетероциклил включает моноциклы или бициклы, содержащие от 1 до 9 углеродных кольцевых атомов (C₁-C₉), при этом остальные кольцевые атомы представляют собой гетероатомы, выбранные из N, O, S и P. В других примерах гетероциклил включает моноциклы или бициклы, содержащие C₁-C₅, C₃-C₅, C₃-C₉ или C₄-C₅, при этом остальные кольцевые атомы представляют собой гетероатомы, выбранные из N, O, S и P. В другом варианте осуществления, гетероциклил включает моноциклические 3-, 4-, 5-, 6- и 7-членные кольца, содержащие один или несколько гетероатомов, независимо выбранных из N, O и S, при этом остальные кольцевые атомы представляют собой атомы углерода. В другом варианте осуществления гетероциклил включает моноциклические 5-, 6- и 7-членные кольца, содержащие один или несколько гетероатомов, независимо выбранных из N, O, S и P. Примеры бициклических систем включают, но не ограничиваются этим, [3,5], [4,5], [5,5], [3,6], [4,6], [5,6], или [6,6] системы. В другом варианте осуществления гетероциклил включает связанные мостиковой связью кольцевые системы, имеющие [2.2.1], [2.2.2], [3.2.2] и [4.1.0] структуры и содержащие от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, O, S и P. В другом варианте осуществления гетероциклил включает спирогруппы, содержащие от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, O, S и P. Гетероциклильная группа может быть связанной по углероду группой или связанной по гетероатому группой. "Гетероциклил" включает гетероциклильную группу, конденсированную с циклоалкилом. "Гетероциклил" также включает гетероциклильную группу, конденсированную с арильной или гетероарильной группой. Дополнительные примеры гетероциклильных групп включают 2,3-дигидробензофуранил, октагидробензофуранил, 1,3-дигидроизобензофуран, хроманил, изохроманил, тиохроманил, изотиохроманил, 2,3-дигидробензо[b]тиофен, 2,3-дигидробензо[b]тиофен 1,1-диоксид, 1,3-дигидробензо[c]тиофен, 1,3-дигидробензо[c]тиофен 2,2-диоксид, изоиндолинил, индолинил и 2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин.

Иллюстративные гетероциклильные группы включают, но не ограничиваются этим, оксиранил, азиридинил, тииранил, азетидинил, оксетанил, тиетанил, 1,2-дитиетанил, 1,3-дитиетанил, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, тиоксанил, пиперазинил, гомопиперазинил, гомопиперидинил, оксепанил, тиепанил, оксазепинил, диазепинил, тиазепинил, дигидротиенил, дигидропиранил, дигидрофуранил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, тетрагидротиенил 1,1-диоксид, тетрагидротиенил 1-оксид, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, 1-пирролинил, 2-пирролинил, 3-пирролинил, индолинил, 2H-пиранил, 4H-пиранил, диоксанил, 1,3-диоксоланил, пиразолинил, пиразолидинил, дитианил, дитиоланил, пиразолидинилимидазолинил, имидазолидинил, 3-азабицикло[3.1.0]гексанил, 3-азабицикло[4.1.0]гептанил и азабицикло[2.2.2]гексанил. Примерами гетероциклильной группы, где кольцевой атом замещен оксо (=О), являются пиримидинонил и 1,1-диоксо-тиоморфолинил. Гетероциклильные группы в настоящей заявке необязательно замещены независимо одним или несколькими заместителями, описанными в настоящей заявке. Гетероциклы описаны в Paquette, Leo A.; "Principles of Modern Heterocyclic Chemistry" (W. A. Benjamin, New York, 1968), в частности, главы 1, 3, 4, 6, 7 и 9; "The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs" (John Wiley & Sons, New York, 1950 to present), в частности, тома 13, 14, 16, 19 и 28; и J. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566.

Термин "гетероарил" относится к ароматическому карбоциклическому радикалу, в котором, по меньшей мере, один кольцевой атом представляет собой гетероатом, независимо выбранный из азота, кислорода и серы, при этом остальные кольцевые атомы представляют собой атомы углерода. Гетероарильные группы, необязательно, могут быть замещены одним или несколькими заместителями, описанными в настоящей заявке. В одном примере, гетероарильная группа содержит от 1 до 9 углеродных кольцевых атомов (C₁-C₉). В других примерах, гетероарильная группа представляет собой C₁-C₅, C₃-C₅ или C₄-C₅. В одном варианте осуществления иллюстративные гетероарильные группы включают моноциклические ароматические 5-, 6- и 7-членные кольца, содержащие один или несколько гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. В другом варианте осуществления иллюстративные гетероарильные группы включают конденсированные кольцевые системы, включающие до 9 атомов углерода, где, по меньшей мере, одно ароматическое кольцо содержит один или несколько гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислород и серы. "Гетероарил" включает гетероарильные группы, конденсированные с арильной, циклоалкильной или другой гетероциклильной группой. Примеры гетероарильных групп включают, но не ограничиваются этим, пиридинил, имидазолил, имидазопиридинил, пиримидинил, пиразолил, триазолил, пиразинил, тетразолил, фурил, тиенил, изоксазолил, тиазолил, оксазолил, изотиазолил, пирролил, хинолинил, изохинолинил, индолил, бензимидазолил, бензофуранил, циннолинил, индазолил, индолизинил, фталазинил, пиридазинил, триазинил, изоиндолил, птеридинил, пуринил, оксадиазолил, триазолил, тиадиазолил, фуразанил, бензофуразанил, бензотиофенил, бензотиазолил, бензоксазолил, хиназолинил, хиноксалинил, нафтиридинил и фуропиридинил.

В некоторых вариантах осуществления, гетероциклильная или гетероарильная группа является C-присоединенной. В качестве примера, а не ограничения, связанные по углероду гетероциклилы включают связывающиеся структуры в положении 2, 3, 4, 5 или 6 пиридина, положении 3, 4, 5 или 6 пиридазина, положении 2, 4, 5 или 6 пиримидина, положении 2, 3, 5 или 6 пиразина, положении 2, 3, 4 или 5 фурана, тетрагидрофурана, тиофурана, тиофена, пиррола или тетрагидропиррола, положении 2, 4 или 5 оксазола, имидазола или тиазола, положении 3, 4 или 5 изоксазола, пиразола или изотиазола, положении 2 или 3 азиридина, положении 2, 3 или 4 азетидина, положении 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 хинолина или положении 1, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 изохинолина. (2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 5-пиридил, 6-пиридил).

В некоторых вариантах осуществления, гетероциклильная или гетероарильная группа является N-присоединенной. В качестве примера, а не ограничения, связанная по азоту гетероциклильная или гетероарильная группа включает связывающиеся структуры в положении 1 азиридина, азетидина, пиррола, пирролидина, 2-пирролина, 3-пирролина, имидазола, имидазолидина, 2-имидазолина, 3-имидазолина, пиразола, пиразолина, 2-пиразолина, 3-пиразолина, пиперидина, пиперазина, индола, индолина, 1H-индазола, положении 2 изоиндола или изоиндолина, положении 4 морфолина и положении 9 карбазола или β-карболина.

"Лечить" и "лечение" включает как терапевтическое лечение, так и профилактические или превентивные меры, где целью является предотвращение или замедление (уменьшение) нежелательного физиологического изменения или расстройства, такого как развитие или распространение рака. Для целей настоящего изобретения, благоприятные или желательные клинические результаты включают, но не ограничиваются этим, облегчение симптомов, уменьшение степени заболевания, стабилизация (т.е. не ухудшение) состояния заболевания, отсрочка или замедление прогрессирования заболевания, облегчение или временное облегчение болезненного состояния и ремиссию (частичную или полную), независимо от того, являются они определяемые или неопределяемыми. "Лечение" также может означать продление периода выживания по сравнению с ожидаемым периодом выживания, если не принимать лечение. Нуждающиеся в лечении включают тех, у которых уже имеется состояние или расстройство, а также тех, которые предрасположены к развитию такого состояния или расстройства (например, через генетическую мутацию), или тех, у которых следует предотвратить такое состояние или расстройство.

Фраза "терапевтически эффективное количество" означает такое количество соединения по настоящему изобретению, которое (i) лечит или предотвращает конкретное заболевание, состояние или расстройство, (ii) облегчает, уменьшает или устраняет один или несколько симптомов конкретного заболевания, состояния или расстройства или (iii) предотвращает или замедляет возникновение одного или нескольких симптомов конкретного заболевания, состояния или расстройства, описанного в настоящей заявке. В одном варианте осуществления терапевтически эффективное количество представляет собой количество, достаточное для уменьшения или облегчения симптомов расстройства, реагирующего на модуляцию JAK2 киназы. В случае рака, терапевтически эффективное количество лекарственного средства может уменьшать количество раковых клеток; уменьшать размер опухоли; ингибировать (т.е. замедлять до определенной степени и, предпочтительно, останавливать) инфильтрацию раковых клеток в периферийные органы; ингибировать (т.е. замедлять до определенной степени и, предпочтительно, останавливать) метастазы опухоли; ингибировать, до определенной степени, рост опухоли; и/или облегчать до определенной степени один или несколько симптомов, связанных с раком. В той степени, в которой лекарственное средство может предотвращать рост и/или убивать существующие раковые клетки, оно может быть цитостатическим и/или цитотоксичным. Для терапии рака, эффективность можно измерить, например, путем определения времени до прогрессирования заболевания (TTP) и/или определения скорости ответа (RR). В одном варианте осуществления терапевтически эффективное количество представляет собой количество, достаточное для уменьшения или облегчения симптомов расстройства, реагирующего на модуляцию JAK1 TYK2 или JAK3 киназы. В случае иммунологических расстройств, терапевтически эффективное количество представляет собой количество, достаточное для уменьшения или облегчения аллергического расстройства, симптомов аутоиммунного и/или воспалительного заболевания или симптомов острой воспалительной реакции (например, астмы). В некоторых вариантах осуществления, терапевтически эффективное количество представляет собой количество химической структуры, описанной в настоящей заявке, достаточное для существенного снижения активности или количества B-клеток.

Термин "ингибирование" указывает существенное снижение базовой линии биологической активности или процесса. "Ингибирование активности JAK киназы" относится к снижению активности JAK1, JAK2, JAK3 или TYK2 киназы в ответ на присутствие, по меньшей мере, одной химической структуры, описанной в настоящей заявке, по сравнению с активностью JAK1, JAK2, JAK3 или TYK2 киназы в отсутствие, по меньшей мере, одной химической структуры. Ингибирование активности JAK киназы также относится к наблюдаемому ингибированию активности JAK киназы в биохимическом анализе определения активности JAK киназы, таком как анализы, описанные в настоящей заявке.

Термин "биодоступность" относится к системной доступности (т.е. уровням в крови/плазме) данного количества лекарственного средства, вводимого пациенту. Биодоступность является абсолютным термином, который указывает измерение как времени (скорость), так и общего количества (уровень) лекарственного средства, которое достигает общего кровотока из вводимой лекарственной формы.

Термины "рак" и "раковый" относятся к, или описывают, физиологическому состоянию у млекопитающих, которое типично характеризуется нерегулируемым клеточным ростом. "Опухоль" включает одну или несколько раковых клеток. Примеры рака включают, но не ограничиваются этим, карциному, лимфому, бластому, саркому и лейкоз или лимфоидные опухоли. Более конкретные примеры таких типов рака включают сквамозно-клеточный рак (например, эпителиальный сквамозно-клеточный рак), рак легкого, включая мелкоклеточный рак легкого, не-мелкоклеточный рак легкого (“NSCLC”), аденокарциному легкого и сквамозную карциному легкого, рак брюшной полости, гепатоклеточный рак, желудочный рак или рак желудка, включая желудочно-кишечный рак, рак поджелудочной железы, глиобластому, цервикальный рак, рак яичника, рак печени, рак мочевого пузыря, гепатому, рак молочной железы, рак толстой кишки, ректальный рак, колоректальный рак, карциному эндометрия или матки, карциному слюнной железы, рак почки или почечный рак, рак предстательной железы, рак вульвы, рак щитовидной железы, карциному печени, анальную карциному, карциному полового члена, а также рак головы и шеи.

"Химиотерапевтическое средство" представляет собой химическое соединение, полезное для лечения рака. Примеры химиотерапевтических средств включают Эрлотиниб (TARCEVA^®, Genentech, Inc/OSI Pharm.), Трастузумаб (HERCEPTIN^®, Genentech, Inc.); бевацизумаб (AVASTIN^®, Genentech, Inc.); Ритуксимаб (RITUXAN^®, Genentech, Inc./Biogen Idee, Inc.), Бортезомиб (VELCADE^®, Millennium Pharm.), Фулвестрант (FASLODEX^®, AstraZeneca), Сутент (SU11248, Pfizer), Летрозол (FEMARA^®, Novartis), Иматиниб мезилат (GLEEVEC^®, Novartis), PTK787/ZK 222584 (Novartis), Оксалиплатин (Eloxatin^®, Sanofi), 5-FU (5-фторурацил), Лейковорин, Рапамицин (Sirolimus, RAPAMUNE^®, Wyeth), Лапатиниб (GSK572016, Glaxo Smith Kline), Лонафарниб (SCH 66336), Сорафениб (BAY43-9006, Bayer Labs) и Гефитиниб (IRESSA^®, AstraZeneca), AG1478, AG1571 (SU 5271; Sugen), алкилирующие средства, такие как тиотепа и CYTOXAN^® циклосфосфамид; алкилсульфонаты, такие как бусульфан, импросульфан и пипосульфан; азиридины, такие как бензодопа, карбоквон, метуредопа и уредопа; этиленимины и метиламеламины, включая алтретамин, триэтиленмеламин, триэтиленфосфорамид, триэтилентиофосфорамид и триметиломеламин; ацетогенины (в частности, буллатацин и буллатацинон); камптотецин (включая синтетический аналог топотекан); бриостатин; каллистатин; CC-1065 (включая его синтетические аналоги адоцелезин, карцелезин и бицелезин); криптофицины (в частности, криптофицин 1 и криптофицин 8); доластатин; дуокармицин (включая синтетические аналоги, KW-2189 и CB1-TM1); элеутеробин; панкратистатин; саркодиктин; спонгистатин; азотные иприты, такие как хлорамбуцил, хлорнафазин, холофосфамид, эстрамустин, ифосфамид, мехлоретамин, мехлоретамин оксид гидрохлорид, мелфалан, новембихин, фенестерин, преднимустин, трофосфамид, урацилиприт; нитромечевины, такие как кармустин, хлорзотоцин, фотемустин, ломустин, нимустин и ранимнустин; антибиотики, такие как энедииновые антибиотики (например, калихеамицин, в частности, калихеамицин гамма1I и калихеамицин omegaI1 (Angew Chem. Intl. Ed. Engl. (1994) 33:183-186); динемицин, включая динемицин A; бисфосфонаты, такие как клодронат; эсперамицин; а также неокарциностатин хромофор и родственные хромопротеин-энедииновые антибиотические хромофоры), аклациномизины, актиномицин, аутрамицин, азасерин, блеомицины, кактиномицин, карабицин, карминомицин, карцинофилин, хромомицинис, дактиномицин, даунорубицин, деторубицин, 6-диазо-5-оксо-1-норлейцин, АДРИАМИЦИН^® (доксорубицин), морфолино-доксорубицин, цианоморфолино-доксорубицин, 2-пирролино-доксорубицин и деоксидоксорубицин), эпирубицин, эзорубицин, идарубицин, марцелломицин, митомицины, такие как митомицин C, микофеноловую кислоту, ногаламицин, оливомицины, пепломицин, потфиромицин, пуромицин, квеламицин, родорубицин, стрептонигрин, стрептозоцин, туберцидин, убенимекс, зиностатин, зорубицин; анти-метаболиты, такие как метотрексат и 5-фторурацил (5-FU); аналоги фолиевой кислоты, такие как деноптерин, метотрексат, птероптерин, триметрексат; пуриновые аналоги, такие как флударабин, 6-меркаптопурин, тиамиприн, тиогуанин; пиримидиновые аналоги, такие как анцитабин, азацитидин, 6-азауридин, кармофур, цитарабин, дидезоксиуридин, доксифлуридин, эноцитабин, флоксуридин; андрогены, такие как калустерон, дромостанолон пропионат, эпитиостанол, мепитиостан, тестолактон; анти-адреналовые средства, такие как аминоглутетимид, митотан, трилостан; средство, восполняющее недостаток фолиевой кислоты, такое как фролиниловая кислота; ацеглатон; альдофосфамид гликозид; аминолевулиновую кислоту; энилурацил; амсакрин; бестрабуцил; бисантрен; эдатраксат; дефофамин; демеколцин; диазиквон; элфорнитин; эллиптиниум ацетат; эпотилон; этоглуцид; галлий нитрат; гидроксимочевину; лентинан; лонидаинин; майтансиноиды, такие как майтансин и ансамитоцины; митогуазон; митоксантрон; мопиданмол; нитраэрин; пентостатин; фенамет; пирарубицин; лосоксантрон; подофиллиновую кислоту; 2-этилгидразид; прокарбазин; PSK^® полисахаридный комплекс (JHS Natural Products, Eugene, OR); разоксан; ризоксин; сизофиран; спирогерманий; тенуазоновую кислоту; триазиквон; 2,2',2"-трихлортриэтиламин; трихотецены (в частности, Т-2 токсин, верракурин A, роридин A и ангвидин); уретан; виндезин; дакарбазин; манномустин; митобронитол; митолактол; пипоброман; гацитозин; арабинозид ("Ara-C"); циклофосфамид; тиотепа; таксоиды, например, TAXOL^® (паклитаксел; Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.), ABRAXANE^® (без Кремофора), полученные инженерным путем на основе альбумина композиции наночастиц паклитаксела (American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, Illinois) и ТАКСОТЕР^® (доксетаксел; Rhόne-Poulenc Rorer, Antony, France); хлоранбуцил; ГЕМЗАР^® (гемцитабин); 6-тиогуанин; меркаптопурин; метотрексат; аналоги платины, такие как цисплатин и карбоплатин; винбластин; этопозид (VP-16); ифосфамид; митоксантрон; винкристин; НАВЕЛБИН^® (винорелбин); новантрон; тенипозид; эдатрексат; дауномицин; аминоптерин; кселода; ибандронат; CPT-11; ингибитор топоизомеразы RFS 2000; дифторметилорнитин (DMFO); ретиноиды, такие как ретиноевая кислота; капецитабин; и фармацевтически приемлемые соли, кислоты и производные любого из перечисленных выше.

Также включены в определение "химиотерапевтическое средство" следующие:(i) анти-гормональные средства, которые действуют как регулирующие или ингибирующие действие гормонов на опухоли, такие как анти-эстрогены и селективные модуляторы рецепторов эстрогена (SERMs), включая, например, тамоксифен (включая NOLVADEX^®; тамоксифен цитрат), ралоксифен, дролоксифен, 4-гидрокситамоксифен, триоксифен, кеоксифен, LY117018, онапристон и ФАРЕСТОН^® (торемифин цитрат); (ii) ингибиторы ароматазы, которые ингибируют фермент ароматазу, который регулирует продукцию эстрогена в надпочечниках, такие как, например, 4(5)-имидазолы, аминоглутетимид, MEGASE^® (мегестрол ацетат), АРОМАЗИН^® (эксеместан; Pfizer), форместание, фадрозол, РИВИЗОР^® (ворозол), ФЕМАРА^® (летрозол; Novartis) и АРИМИДЕКС^® (анастрозол; AstraZeneca); (iii) анти-адрогены, такие как флутамид, нилутамид, бекалутамид, леупролид и госерелин; а также троксацитабин (1,3-диоксолановый нуклеозидный аналог цитозина); (iv) ингибиторы протеинкиназы; (v) ингибиторы липид-киназы; (vi) антисмысловые олигонуклеотиды, в частности, те, которые ингибируют экспрессию генов в сигнальных путях, вовлеченных в аберрантную клеточную пролиферацию, такие как, например, PKC-альфа, Raf и H-Ras; (vii) рибозимы, такие как ингибиторы VEGF (например, ANGIOZYME^®), и (viii) вакцины, такие как генно-терапевтические вакцины, например, АЛЛОВЕКТИН^®, ЛЕУВЕКТИН^® и ВАКСИД^®; ПРОЛЕЙКИН^® rIL-2; ингибитор топоизомеразы 1, такой как ЛУРТОТЕКАН^®; АБАРЕЛИКС^® rmRH; (ix) анти-ангиогенные средства; и (x) фармацевтически приемлемые соли, кислоты и производные любого из перечисленных выше.

Дополнительные химиотерапевтические средства включают терапевтические антитела, такие как алемтузумаб (Campath), цетуксимаб (ERBITUX®, Imclone), панитумумаб (VECTIBIX®, Amgen), пертузумаб (OMNITARG®, 2C4, Genentech), тозитумумаб (Bexxar, Corixia) и конъюгат антитела и лекарственного средства, гемтузумаб озогамицин (MYLOTARG®, Wyeth). Дополнительные гуманизированные моноклональные антитела с терапевтическим потенциалом в качестве средств в сочетании с соединениями по настоящему изобретению включают: аполизумаб, азелизумаб, атлизумаб, бапинеузумаб, биватузумаб мертанзин, кантузумаб мертанзин, цеделизумаб, цертолизумаб пегол, цидфузитузумаб, цидтузумаб, даклизумаб, экулизумаб, эфализумаб, эпратузумаб, эрлизумаб, фелвизумаб, фонтолизумаб, гемтузумаб озогамицин, инотузумаб озогамицин, ипилимумаб, лабетузумаб, линтузумаб, матузумаб, меполизумаб, мотавизумаб, мотовизумаб, н