2539587 - Индуцирующие апоптоз средства для лечения рака и иммунных и аутоиммунных заболеваний

Индуцирующие апоптоз средства для лечения рака и иммунных и аутоиммунных заболеваний

Иллюстрации

Показать все

Изобретение относится к конкретным соединениям или их терапевтически приемлемым солям, приведенным в формуле изобретения и представляющим производные сульфонилбензамида. Также изобретение относится к фармацевтической композиции и способу лечения рака мочевого пузыря, рака мозга, рака молочной железы, рака костного мозга, рака шейки матки, хронического лимфоцитарного лейкоза, колоректального рака, рака желудка, гепатоцеллюлярного рака, лимфобластного лейкоза, фолликулярной лимфомы, лимфоидного злокачественного процесса Т-клеточного или В-клеточного происхождения, меланомы, миелогенного лейкоза, миеломы, рака полости рта, рака яичника, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы, мелкоклеточного рака легкого, рака селезенки, причем указанная композиция включает эксципиент и терапевтически эффективное количество производного сульфонилбензамида или его терапевтически приемлемую соль. 3 н.п. ф-лы, 2 табл., 45 пр.

Реферат

По этой заявке испрашивается приоритет временной заявки на патент США 61/145627, поданной 19 января 2009, которая полностью включена в настоящее описание путем ссылки.

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Это изобретение относится к соединениям, которые ингибируют активность антиапоптотических белков Bcl-2, композициям, содержащим эти соединения, и способам лечения заболеваний, в ходе которых экспрессируются антиапоптотические белки Bcl-2.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Антиапоптотические белки Bcl-2 связаны с множеством заболеваний. Поэтому в области терапии сохраняется потребность в соединениях, которые ингибируют активность антиапоптотических белков Bcl-2.

Суперэкспрессия белков Bcl-2 коррелирует с резистентностью к химиотерапии, клиническим последствиям, развитиям заболевания, общим прогнозам или их комбинациям в различных видах рака и нарушениям иммунной системы.

Участие белков Bcl-2 в раке мочевого пузыря, раке мозга, раке молочной железы, раке костного мозга, раке шейки матки, хроническом лимфоцитарном лейкозе, колоректальном раке, раке желудка, гепатоцеллюлярном раке, лимфобластном лейкозе, фолликулярной лимфоме, лимфоидных злокачественных процессах Т-клеточного или В-клеточного происхождения, меланоме, миелогенном лейкозе, миеломе, раке полости рта, раке яичника, немелкоклеточном раке легкого, раке предстательной железы, мелкоклеточном раке легкого, раке селезенки и т.п. описано в совместной заявке PCT US 2004/36770, опубликованной как WO2005/049593, и PCT US 2004/37911, опубликованной как WO2005/024636.

Участие белков Bcl-2 в иммунных и аутоиммунных заболеваниях описано в Current Allergy and Asthma Reports 2003, 3, 378-384; British Journal of Haematology 2000, 110(3), 584-90; Blood 2000, 95(4), 1283-92; и New England Journal of Medicine 2004, 351(14), 1409-1418. Участие белков Bcl-2 в артрите раскрыто в совместной временной заявке на патент США 60/988479. Участие белков Bcl-2 в отторжении трансплантата костного мозга раскрыто в совместной заявке на патент США 11/941196.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Один вариант осуществления этого изобретения относится к соединениям или их терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, метаболитам или солям пролекарств, которые могут быть использованы в качестве ингибиторов антиапоптотических белков Bcl-2, причем эти соединения имеют Формулу I

в которой

A¹ обозначает N или C(A²);

A², B¹, D¹, E¹ и Y¹ независимо выбраны из H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF₃, C(O)OH, C(O)NH₂, C(O)OR^1A; NO₂, OCF₃, CF₂CF₃, OCF₂CF₃, NH₂, C(O)NH₂, NR¹C(O)R¹, NR¹S(O)₂R¹, NR¹C(O)OR¹, NHC(O)NH₂, NHC(O)NHR¹, NHC(O)N(R¹)₂, C(O)NHOH, C(O)NHOR¹, C(O)NHSO₂R¹, SO₂NH₂, C(O)H, C(N)NH₂, C(N)NHR¹, C(N)N(R¹)₂, CNOH, CNOCH₃, N₃ или NHS(O)R¹;

или

E¹ и Y¹, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой бензол, нафтилен, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен; и

A², B¹ и D¹ независимо выбраны из H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF₃, C(O)OH, C(O)NH₂, C(O)OR^1A, NO₂, OCF₃, CF₂CF₃, OCF₂CF₃, NH₂, C(O)NH₂, NR¹C(O)R¹, NR¹S(O)₂R¹, NR¹C(O)OR¹, NHC(O)NH₂, NHC(O)NHR¹, NHC(O)N(R¹)₂, C(O)NHOH, C(O)NHOR¹, C(O)NHSO₂R¹, SO₂NH₂, C(O)H, C(N)NH₂, C(N)NHR¹, C(N)N(R¹)₂, CNOH, CNOCH₃, N₃ или NHS(O)R¹;

или

Y¹ и B¹, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой бензол, нафтилен, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен; и

A², D¹ и E¹ независимо выбраны из H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF₃, C(O)OH, C(O)NH₂, C(O)OR^1A, NO₂, OCF₃, CF₂CF₃, OCF₂CF₃, NH₂, C(O)NH₂, NR¹C(O)R¹, NR¹S(O)₂R¹, NR¹C(O)OR¹, NHC(O)NH₂, NHC(O)NHR¹, NHC(O)N(R¹)₂, C(O)NHOH, C(O)NHOR¹, C(O)NHSO₂R¹, SO₂NH₂, C(O)H, C(N)NH₂, C(N)NHR¹, C(N)N(R¹)₂, CNOH, CNOCH₃, N₃ или NHS(O)R¹;

или

A² и B¹, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой бензол, нафтилен, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен; и

D¹, E¹ и Y¹ независимо выбраны из H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF₃, C(O)OH, C(O)NH₂, C(O)OR^1A, NO₂, OCF₃, CF₂CF₃, OCF₂CF₃, NH₂, C(O)NH₂, NR¹C(O)R¹, NR¹S(O)₂R¹, NR¹C(O)OR¹, NHC(O)NH₂, NHC(O)NHR¹, NHC(O)N(R¹)₂, C(O)NHOH, C(O)NHOR¹, C(O)NHSO₂R¹, SO₂NH₂, C(O)H, C(N)NH₂, C(N)NHR¹, C(N)N(R¹)₂, CNOH, CNOCH₃, N₃ или NHS(O)R¹;

или

A² и D¹, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой бензол, нафталин, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен; и

B¹, E¹ и Y¹ независимо выбраны из H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF₃, C(O)OH, C(O)NH₂, C(O)OR^1A, NO₂, OCF₃, CF₂CF₃, OCF₂CF₃, NH₂, C(O)NH₂, NR¹C(O)R¹, NR¹S(O)₂R¹, NR¹C(O)OR¹, NHC(O)NH₂, NHC(O)NHR¹, NHC(O)N(R¹)₂, C(O)NHOH, C(O)NHOR¹, C(O)NHSO₂R¹, SO₂NH₂, C(O)H, C(N)NH₂, C(N)NHR¹, C(N)N(R¹)₂, CNOH, CNOCH₃, N₃ или NHS(O)R¹;

R¹ обозачает R², R³, R⁴ или R⁵;

R^1A обозначает циклоалкил, циклоалкенил или циклоалкинил;

R² обозначает фенил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R^2A; R^2A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R³ обозначает гетероарил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R^3A; R^3A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R⁴ обозначает циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R^4A; R^4A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R⁵ обозначает алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых незамещен или замещен одним, или двумя, или тремя независимо выбранными заместителями R⁶, NC(R^6A)(R^6B), R⁷, OR⁷, SR⁷, S(O)R⁷, SO₂R⁷, NHR⁷, N(R⁷)₂, C(O)R⁷, C(O)NH₂,C(O)NHR⁷, C(O)N(R⁷)₂, NHC(O)R⁷, NR⁷C(O)R⁷, NHSO₂R⁷, NHC(O)OR⁷, SO₂NH₂, SO₂NHR⁷, SO₂N(R⁷)₂, NHC(O)NH₂, NHC(O)NHR⁷, NHC(O)CH(CH₃)NHC(O)CH(CH₃)NH₂, NHC(O)CH(CH₃)NHC(O)CH(CH₃)NHR¹, OH, (O), C(O)OH, (O), N₃, CN, NH₂, CF₃, CF₂CF₃, F, Cl, Br или I;

R⁶ обозначаетC₂-C₅-спироалкил, каждый из которых является незамещенным или замещенным OH, (O), N₃, CN, CF₃, CF₂CF₃, F, Cl, Br, I, NH₂, NH(CH₃) или N(CH₃)₂;

R^6A и R^6B обозначают независимо выбранный алкил или, вместе с N, к которому они присоединены, R^6C;

R^6C обозначает азиридин-1-ил, азетидин-1-ил, пирролидин-1-ил или пиперидин-1-ил, каждый из которых имеет одну группу CH₂, незамененную или замененную группами O, C(O), CNOH, CNOCH₃, S, S(O), SO₂ или NH;

R⁷ обозначает R⁸, R⁹, R¹⁰ или R¹¹;

R⁸ обозначает фенил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R^8A; R^8A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R⁹ обозначает гетероарил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R^9A; R^9A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R¹⁰ обозначает циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R^10A; R^10A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R¹¹ обозначает алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых незамещен или замещен одним, или двумя, или тремя независимо выбранными заместителями R¹², OR¹², SR¹², S(O)R¹², SO₂R¹², C(O)R¹², CO(O)R¹², OC(O)R¹², OC(O)OR¹², NH₂, NHR¹², N(R¹²)₂, NHC(O)R¹², NR¹²C(O)R¹², NHS(O)₂R¹², NR¹²S(O)₂R¹², NHC(O)OR¹², NR¹²C(O)OR¹², NHC(O)NH₂, NHC(O)NHR¹², NHC(O)N(R¹²)₂, NR¹²C(O)NHR¹², NR¹²C(O)N(R¹²)₂, C(O)NH₂, C(O)NHR¹², C(O)N(R¹²)₂, C(O)NHOH, C(O)NHOR¹², C(O)NHSO₂R¹², C(O)NR¹²SO₂R¹², SO₂NH₂, SO₂NHR¹², SO₂N(R¹²)₂, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH₂, C(N)NHR¹², C(N)N(R¹²)₂, CNOH, CNOCH₃,OH, (O), CN, N₃, NO₂, CF₃, CF₂CF₃, OCF₃, OCF₂CF₃, F, Cl, Br или I;

R¹² обозначает R¹³, R¹⁴, R¹⁵ или R¹⁶;

R¹³ обозначает фенил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R^13A; R^13A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R¹⁴ обозначает гетероарил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R^14A; R^14A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R¹⁵ обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен, каждый из которых не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R^15A; R^15A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R¹⁶ обозначает алкил, алкенил или алкинил;

Z¹ обозначает R²⁶ или R²⁷;

Z² обозначает R²⁸, R²⁹ или R³⁰;

Z^1A и Z^2A оба отсутствуют или вместе образуют CH₂, CH₂CH₂ или Z^12A;

Z^12A обозначаетC₂-C₆-алкилен, имеющий одну или две группыCH₂, замененные группами NH, N(CH₃), S, S(O) или SO₂;

L¹ обозначает R³⁷, OR³⁷, SR³⁷, S(O)R³⁷, SO₂R³⁷, C(O)R³⁷, CO(O)R³⁷, OC(O)R³⁷, OC(O)OR³⁷, NHR³⁷, C(O)NH, C(O)NR³⁷, C(O)NHOR³⁷, C(O)NHSO₂R³⁷, SO₂NH, SO₂NHR³⁷, C(N)NH, C(N)NHR³⁷;

R²⁶ обозначает фенилен, который не конденсирован или конденсирован с бензолом или гетероареном или R^26A; R^26A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R²⁷ обозначает гетероарилен, который не конденсирован или конденсирован с бензолом или гетероареном или R^27A; R^27A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R²⁸ обозначает фенилен, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R^28A; R^28A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R²⁹ обозначает гетероарилен, который не конденсирован или конденсирован с бензолом или гетероареном или R^29A; R^29A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R³⁰ обозначает циклоалкилен, циклоалкенилен, гетероциклоалкилен или гетероциклоалкенилен, каждый из которых не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R^30A; R^30A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R³⁷ обозначает связь или R^37A;

R^37A обозначает алкилен, алкенилен или алкинилен, каждый из которых незамещен или замещен одним или двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из R^37B, OR^37B, SR^37B, S(O)R^37B, SO₂R^37B, C(O)R^37B, CO(O)R^37B, OC(O)R^37B, OC(O)OR^37B, NH₂, NHR^37B, N(R^37B)₂, NHC(O)R^37B, NR^37BC(O)R^37B, NHS(O)₂R^37B, NR^37BS(O)₂R^37B, NHC(O)OR^37B, NR^37BC(O)OR^37B, NHC(O)NH₂, NHC(O)NHR^37B, NHC(O)N(R^37B)₂, NR^37BC(O)NHR^37B, NR^37BC(O)N(R^37B)₂, C(O)NH₂, C(O)NHR^37B, C(O)N(R^37B)₂, C(O)NHOH, C(O)NHOR^37B, C(O)NHSO₂R^37B, C(O)NR^37BSO₂R^37B, SO₂NH₂, SO₂NHR^37B, SO₂N(R^37B)₂, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH₂, C(N)NHR^37B, C(N)N(R^37B)₂, CNOH, CNOCH₃,OH, (O), CN, N₃, NO₂, CF₃, CF₂CF₃, OCF₃, OCF₂CF₃, F, Cl, Br или I;

R^37B обозначает алкил, алкенил, алкинил, фенил, гетероарил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил;

Z³ обозначает R³⁸, R³⁹ или R⁴⁰;

R³⁸ обозначает фенил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R^38A; R^38A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R³⁹ обозначает гетероарил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R^39A; R^39A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R⁴⁰ обозначает циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил, или гетероциклоалкенил, каждый из которых не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R^40A; R^40A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

причем группы, представленные R²⁶ и R²⁷, не замещены или замещены (то есть, если Z^1A и Z^2A отсутствуют) или дополнительно не замещены или дополнительно замещены (то есть, если Z^1A и Z^2A присутствуют) одним или более заместителями R⁴¹, OR⁴¹, SR⁴¹, S(O)R⁴¹, SO₂R⁴¹, C(O)R⁴¹, CO(O)R⁴¹, OC(O)R⁴¹, OC(O)OR⁴¹, NH₂, NHR⁴¹, N(R⁴¹)₂, NHC(O)R⁴¹, NR⁴¹C(O)R⁴¹, NHS(O)₂R⁴¹, NR⁴¹S(O)₂R⁴¹, NHC(O)OR⁴¹, NR⁴¹C(O)OR⁴¹, NHC(O)NH₂, NHC(O)NHR⁴¹, NHC(O)N(R⁴¹)₂, NR⁴¹C(O)NHR⁴¹, NR⁴¹C(O)N(R⁴¹)₂, C(O)NH₂, C(O)NHR⁴¹, C(O)N(R⁴¹)₂, C(O)NHOH, C(O)NHOR⁴¹, C(O)NHSO₂R⁴¹, C(O)NR⁴¹SO₂R⁴¹, SO₂NH₂, SO₂NHR⁴¹, SO₂N(R⁴¹)₂, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH₂, C(N)NHR⁴¹, C(N)N(R⁴¹)₂, CNOH, CNOCH₃, OH, (O), CN, N₃, NO₂, CF₃, CF₂CF₃, OCF₃, OCF₂CF₃, F, Cl, Br или I;

R⁴¹ обозначает R⁴², R⁴³, R⁴⁴ или R⁴⁵;

R⁴² обозначает фенил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R^42A; R^42A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R⁴³ обозначает гетероарил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом или R^43A; R^43A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R⁴⁴ обозначает циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R^44A; R^44A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R⁴⁵ обозначает алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых незамещен или замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из R⁴⁶, OR⁴⁶, SR⁴⁶, S(O)R⁴⁶, SO₂R⁴⁶, C(O)R⁴⁶, CO(O)R⁴⁶, OC(O)R⁴⁶, OC(O)OR⁴⁶, NH₂, NHR⁴⁶, N(R⁴⁶)₂, NHC(O)R⁴⁶, NR⁴⁶C(O)R⁴⁶, NHS(O)₂R⁴⁶, NR⁴⁶S(O)₂R⁴⁶, NHC(O)OR⁴⁶, NR⁴⁶C(O)OR⁴⁶, NHC(O)NH₂, NHC(O)NHR⁴⁶, NHC(O)N(R⁴⁶)₂, NR⁴⁶C(O)NHR⁴⁶, NR⁴⁶C(O)N(R⁴⁶)₂, C(O)NH₂, C(O)NHR⁴⁶, C(O)N(R⁴⁶)₂, C(O)NHOH, C(O)NHOR⁴⁶, C(O)NHSO₂R⁴⁶, C(O)NR⁴⁶SO₂R⁴⁶, SO₂NH₂, SO₂NHR⁴⁶, SO₂N(R⁴⁶)₂, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH₂, C(N)NHR⁴⁶, C(N)N(R⁴⁶)₂, CNOH, CNOCH₃,OH, (O), CN, N₃, NO₂, CF₃, CF₂CF₃, OCF₃, OCF₂CF₃, F, Cl, Br или I;

R⁴⁶ обозначает алкил, алкенил, алкинил, R⁴⁷, R⁴⁸ или R⁴⁹;

R⁴⁷ обозначает фенил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R^47A; R^47A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R⁴⁸ обозначает гетероарил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R^48A; R^48A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R⁴⁹ обозначает циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R^49A; R^49A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

причем циклические группы, представленные E¹ и Y¹ вместе, Y¹ и B¹ вместе, A² и B¹ вместе, A² и D¹ вместе, R^1A, R², R^2A, R³, R^3A, R⁴, R^4A, R⁶, R^6C, R⁸, R^8A, R⁹, R^9A, R¹⁰, R^10A, R¹³, R^13A, R¹⁴, R^14A, R¹⁵, R^15A, R²⁸, R^28A, R²⁹, R^29A, R³⁰, R^30A, R^37B, R³⁸, R^38A, R³⁹, R^39A, R⁴⁰ и R^40A независимо не замещены, дополнительно не замещены, замещены или дополнительно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из R⁵⁷, OR⁵⁷, SR⁵⁷, S(O)R⁵⁷, SO₂R⁵⁷, C(O)R⁵⁷, CO(O)R⁵⁷, OC(O)R⁵⁷, OC(O)OR⁵⁷, NH₂, NHR⁵⁷, N(R⁵⁷)₂, NHC(O)R⁵⁷, NR⁵⁷C(O)R⁵⁷, NHS(O)₂R⁵⁷, NR⁵⁷S(O)₂R⁵⁷, NHC(O)OR⁵⁷, NR⁵⁷C(O)OR⁵⁷, NHC(O)NH₂, NHC(O)NHR⁵⁷, NHC(O)N(R⁵⁷)₂, NR⁵⁷C(O)NHR⁵⁷, NR⁵⁷C(O)N(R⁵⁷)₂, C(O)NH₂, C(O)NHR⁵⁷, C(O)N(R⁵⁷)₂, C(O)NHOH, C(O)NHOR⁵⁷, C(O)NHSO₂R⁵⁷, C(O)NR⁵⁷SO₂R⁵⁷, SO₂NH₂, SO₂NHR⁵⁷, SO₂N(R⁵⁷)₂, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH₂, C(N)NHR⁵⁷, C(N)N(R⁵⁷)₂, CNOH, CNOCH₃,OH, (O), CN, N₃, NO₂, CF₃, CF₂CF₃, OCF₃, OCF₂CF₃, F, Cl, Br или I;

R⁵⁷ обозначает R⁵⁸, R⁵⁹, R⁶⁰ или R⁶¹;

R⁵⁸ обозначает фенил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R^58A; R^58A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R⁵⁹ обозначает гетероарил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R^59A; R^59A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R⁶⁰ обозначает циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R^60A; R^60A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R⁶¹ обозначает алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых незамещен или замещен одним, или двумя, или тремя заместителями, независимо выбранными из R⁶², OR⁶², SR⁶², S(O)R⁶², SO₂R⁶², C(O)R⁶², CO(O)R⁶², OC(O)R⁶², OC(O)OR⁶², NH₂, NHR⁶², N(R⁶²)₂, NHC(O)R⁶², NR⁶²C(O)R⁶², NHS(O)₂R⁶², NR⁶²S(O)₂R⁶², NHC(O)OR⁶², NR⁶²C(O)OR⁶², NHC(O)NH₂, NHC(O)NHR⁶², NHC(O)N(R⁶²)₂, NR⁶²C(O)NHR⁶², NR⁶²C(O)N(R⁶²)₂, C(O)NH₂, C(O)NHR⁶², C(O)N(R⁶²)₂, C(O)NHOH, C(O)NHOR⁶², C(O)NHSO₂R⁶², C(O)NR⁶²SO₂R⁶², SO₂NH₂, SO₂NHR⁶², SO₂N(R⁶²)₂, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH₂, C(N)NHR⁶², C(N)N(R⁶²)₂, CNOH, CNOCH₃,OH, (O), CN, N₃, NO₂, CF₃, CF₂CF₃, OCF₃, OCF₂CF₃, F, Cl, Br или I;

R⁶² обозначает R⁶³, R⁶⁴, R⁶⁵ или R⁶⁶;

R⁶³ обозначает фенил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R^63A; R^63A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R⁶⁴ обозначает гетероарил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R^64A; R^64A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R⁶⁵ обозначает циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R^65A; R^65A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R⁶⁶ обозначает алкил, алкенил или алкенил, каждый из которых незамещен или замещен одним, или двумя, или тремя заместителями, независимо выбранными из R⁶⁷, OR⁶⁷, SR⁶⁷, S(O)R⁶⁷, SO₂R⁶⁷, C(O)R⁶⁷, CO(O)R⁶⁷, OC(O)R⁶⁷, OC(O)OR⁶⁷, NH₂, NHR⁶⁷, N(R⁶⁷)₂, NHC(O)R⁶⁷, NR⁶⁷C(O)R⁶⁷, NHS(O)₂R⁶⁷, NR⁶⁷S(O)₂R⁶⁷, NHC(O)OR⁶⁷, NR⁶⁷C(O)OR⁶⁷, NHC(O)NH₂, NHC(O)NHR⁶⁷, NHC(O)N(R⁶⁷)₂, NR⁶⁷C(O)NHR⁶⁷, NR⁶⁷C(O)N(R⁶⁷)₂, C(O)NH₂, C(O)NHR⁶⁷, C(O)N(R⁶⁷)₂, C(O)NHOH, C(O)NHOR⁶⁷, C(O)NHSO₂R⁶⁷, C(O)NR⁶⁷SO₂R⁶⁷, SO₂NH₂, SO₂NHR⁶⁷, SO₂N(R⁶⁷)₂, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH₂, C(N)NHR⁶⁷, C(N)N(R⁶⁷)₂, CNOH, CNOCH₃,OH, (O), CN, N₃, NO₂, CF₃, CF₂CF₃, OCF₃, OCF₂CF₃, F, Cl, Br или I;

R⁶⁷ обозначает алкил, алкенил, алкинил, фенил, гетероарил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил;

причем циклические группы, представленные R⁵⁸, R⁵⁹, R⁶⁰, R⁶³, R⁶⁴, R⁶⁵ и R⁶⁷, не замещены или замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из R⁶⁸, OR⁶⁸, SR⁶⁸, S(O)R⁶⁸, SO₂R⁶⁸, C(O)R⁶⁸, CO(O)R⁶⁸, OC(O)R⁶⁸, OC(O)OR⁶⁸, NH₂, NHR⁶⁸, N(R⁶⁸)₂, NHC(O)R⁶⁸, NR⁶⁸C(O)R⁶⁸, NHS(O)₂R⁶⁸, NR⁶⁸S(O)₂R⁶⁸, NHC(O)OR⁶⁸, NR⁶⁸C(O)OR⁶⁸, NHC(O)NH₂, NHC(O)NHR⁶⁸, NHC(O)N(R⁶⁸)₂, NR⁶⁸C(O)NHR⁶⁸, NR⁶⁸C(O)N(R⁶⁸)₂, C(O)NH₂, C(O)NHR⁶⁸, C(O)N(R⁶⁸)₂, C(O)NHOH, C(O)NHOR⁶⁸, C(O)NHSO₂R⁶⁸, C(O)NR⁶⁸SO₂R⁶⁸, SO₂NH₂, SO₂NHR⁶⁸, SO₂N(R⁶⁸)₂, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH₂, C(N)NHR⁶⁸, C(N)N(R⁶⁸)₂, CNOH, CNOCH₃,OH, (O), CN, N₃, NO₂, CF₃, CF₂CF₃, OCF₃, OCF₂CF₃, F, Cl, Br или I;

R⁶⁸ обозначает R⁶⁹, R⁷⁰, R⁷¹ или R⁷²;

R⁶⁹ обозначает фенил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R^69A; R^69A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R⁷⁰ обозначает гетероарил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R^70A; R^70A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R⁷¹ обозначает циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R^71A; R^71A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R⁷² обозначает алкил, алкенил или алкенил, каждый из которых незамещен или замещен одним, или двумя, или тремя заместителями, независимо выбранными из R⁷³, OR⁷³, SR⁷³, S(O)R⁷³, SO₂R⁷³, C(O)R⁷³, CO(O)R⁷³, OC(O)R⁷³, OC(O)OR⁷³, NH₂, NHR⁷³, N(R⁷³)₂, NHC(O)R⁷³, NR⁷³C(O)R⁷³, NHS(O)₂R⁷³, NR⁷³S(O)₂R⁷³, NHC(O)OR⁷³, NR⁷³C(O)OR⁷³, NHC(O)NH₂, NHC(O)NHR⁷³, NHC(O)N(R⁷³)₂, NR⁷³C(O)NHR⁷³, NR⁷³C(O)N(R⁷³)₂, C(O)NH₂, C(O)NHR⁷³, C(O)N(R⁷³)₂, C(O)NHOH, C(O)NHOR⁷³, C(O)NHSO₂R⁷³, C(O)NR⁷³SO₂R⁷³, SO₂NH₂, SO₂NHR⁷³, SO₂N(R⁷³)₂, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH₂, C(N)NHR⁷³, C(N)N(R⁷³)₂, CNOH, CNOCH₃,OH, (O), CN, N₃, NO₂, CF₃, CF₂CF₃, OCF₃, OCF₂CF₃, F, Cl, Br или I;

R⁷³ обозначает алкил, алкенил, алкенил, фенил, гетероарил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил; и

группы, представленные R⁶⁹, R⁷⁰ и R⁷¹, не замещены или замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из NH₂, C(O)NH₂, C(O)NHOH, SO₂NH₂, CF₃, CF₂CF₃, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH₂, OH, (O), CN, N₃, NO₂, CF₃, CF₂CF₃, OCF₃, OCF₂CF₃, F, Cl, Br или I.

В другом варианте Формулы (I)

A¹ обозначает N или C(A²);

A², B¹, D¹, E¹ и Y¹ независимо выбраны из H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF₃ или NO₂;

или

E¹ и Y¹, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой бензол или гетероарен, и

A², B¹ и D¹ независимо выбраны из H;

или

Y¹ и B¹, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой бензол, и

A², D¹ и E¹ независимо выбраны из H;

или

A² и B¹, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой гетероарен, циклоалкан, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен; и

D¹, E¹ и Y¹ независимо выбраны из H, F, Cl, Br, I или NO₂;

Z¹ обозначает R²⁶;

Z² обозначает R³⁰;

Z^1A и Z^2A оба отсутствуют;

L¹ обозначает R³⁷;

R²⁶ обозначает фенилен;

R³⁰ обозначает гетероциклоалкилен;

R³⁷ обозначает R^37A;

R^37A обозначает алкилен или алкенилен, каждый из которых незамещен или замещен R^37B;

R^37B обозначает фенил;

Z³ обозначает R³⁸ или R⁴⁰;

R³⁸ обозначает фенил;

R⁴⁰ обозначает циклоалкенил;

R⁴¹ обозначает R⁴² или R⁴⁵;

R⁴² обозначает фенил, который не конденсирован или конденсирован с гетероареном;

R⁴⁵ обозначает алкил, который является незамещенным или замещенным одним или двумя независимо выбранными R⁴⁶;

R⁴⁶ обозначает R⁴⁷;

R⁴⁷ обозначает фенил;

причем циклические группы, представленные E¹ и Y¹ вместе, Y¹ и B¹ вместе, A² и B¹ вместе, R³⁰, R³⁰A, R³⁷B, R³⁸ и R⁴⁰ независимо не замещены, дополнительно не замещены, замещены или дополнительно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из R⁵⁷, OR⁵⁷, NR⁵⁷C(O)R⁵⁷ или (O);

R⁵⁷ обозначает R⁵⁸ или R⁶¹;

R⁵⁸ обозначает фенил,

R⁶¹ обозначает алкил, который является незамещенным или замещенным одним, или двумя, или тремя заместителями, независимо выбранными из N(R⁶²)₂ или F, Cl, Br или I;

R⁶² обозначает R⁶⁶;

R⁶⁶ обозначает алкил; и

причем циклическая группа, представленная R⁵⁸, незамещена или замещена одним или более заместителями, независимо выбранными из F, Cl, Br или I.

В другом варианте Формулы (I),

A¹ обозначает N или C(A²);

A², B¹, D¹, E¹ и Y¹ независимо выбраны из H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF₃ или NO₂;

или

E¹ и Y¹, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой бензол или гетероарен, и

A², B¹ и D¹ независимо выбраны из H;

или

Y¹ и B¹, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой бензол, и

A², D¹ и E¹ независимо выбраны из H;

или

D¹, E¹ и Y¹ независимо выбраны из H, F, Cl, Br, I или NO₂;

Z¹ обозначает R²⁶;

Z² обозначает R³⁰;

Z^1A и Z^2A оба отсутствуют;

L¹ обозначает R³⁷;

R²⁶ обозначает фенилен;

R³⁰ обозначает гетероциклоалкилен;

R³⁷ обозначает R^37A;

R^37A обозначает алкилен или алкенилен, каждый из которых незамещен или замещен R^37B;

R^37B обозначает фенил;

Z³ обозначает R³⁸ или R⁴⁰;

R³⁸ обозначает фенил;

R⁴⁰ обозначает циклоалкенил;

R⁴¹ обозначает R⁴² или R⁴⁵;

R⁴² обозначает фенил, который не конденсирован или конденсирован с гетероареном;

R⁴⁶ обозначает R⁴⁷;

R⁴⁷ обозначает фенил;

причем циклические группы, представленные E¹ и Y¹ вместе, Y¹ и B¹ вместе, A² и B¹ вместе, R³⁰, R^30A, R^37B, R³⁸ и R⁴⁰ независимо не замещены, дополнительно не замещены, замещены или дополнительно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из R⁵⁷, OR⁵⁷, NR⁵⁷C(O)R⁵⁷ или (O);

R⁵⁷ обозначает R⁵⁸ или R⁶¹;

R⁵⁸ обозначает фенил,

R⁶¹ обозначает алкил, который является незамещенным или замещенным одним, или двумя, или тремя заместителями, независимо выбранными из N(R⁶²)₂, или F, Cl, Br или I;

R⁶² обозначает R⁶⁶;

R⁶⁶ обозначает алкил; и

Другой вариант осуществления этого изобретения относится к соединениям или их терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, метаболитам или солям пролекарств, которые могут быть использованы в качестве ингибиторов антиапоптотических белков Bcl-2, причем соединения имеют Формулу IV,

в которой

A¹ обозначает N или C(A²);

или

R¹ обозначает R², R³, R⁴ или R⁵;

R^1A обозначает циклоалкил, циклоалкенил или циклоалкинил;

R⁵ обозначает алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых незамещен или замещен одним, или двумя, или тремя заместителями, независимо выбранными из R⁶, NC(R^6A)(R^6B), R⁷, OR⁷, SR⁷, S(O)R⁷, SO₂R⁷, NHR⁷, N(R⁷)₂, C(O)R⁷, C(O)NH₂,C(O)NHR⁷, C(O)N(R⁷)₂, NHC(O)R⁷, NR⁷C(O)R⁷, NHSO₂R⁷, NHC(O)OR⁷, SO₂NH₂, SO₂NHR⁷, SO₂N(R⁷)₂, NHC(O)NH₂, NHC(O)NHR⁷, NHC(O)CH(CH₃)NHC(O)CH(CH₃)NH₂, NHC(O)CH(CH₃)NHC(O)CH(CH₃)NHR¹, OH, (O), C(O)OH, (O), N₃, CN, NH₂, CF₃, CF₂CF₃, F, Cl, Br или I;

R⁶ обозначает C₂-C₅-спироалкил, каждый из которых является незамещенным или замещенным группами OH, (O), N₃, CN, CF₃, CF₂CF₃, F, Cl, Br, I, NH₂, NH(CH₃) или N(CH₃)₂;

R^6A и R^6B обозначают независимо выбранный алкил или, вместе с N, к которому они присоединены, обозначают R^6C;

R^6C обозначает азиридин-1-ил, азетидин-1-ил, пирролидин-1-ил или пиперидин-1-ил, каждый из которых имеет одну группу CH₂, незамененную или замененную группой O, C(O), CNOH, CNOCH₃, S, S(O), SO₂ или NH;

R⁷ обозначает R⁸, R⁹, R¹⁰ или R¹¹;

R¹¹ обозначает алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых незамещен или замещен одним или двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из R¹², OR¹², SR¹², S(O)R¹², SO₂R¹², C(O)R¹², CO(O)R¹², OC(O)R¹², OC(O)OR¹², NH₂, NHR¹², N(R¹²)₂, NHC(O)R¹², NR¹²C(O)R¹², NHS(O)₂R¹², NR¹²S(O)₂R¹², NHC(O)OR¹², NR¹²C(O)OR¹², NHC(O)NH₂, NHC(O)NHR¹², NHC(O)N(R¹²)₂, NR¹²C(O)NHR¹², NR¹²C(O)N(R¹²)₂, C(O)NH₂, C(O)NHR¹², C(O)N(R¹²)₂, C(O)NHOH, C(O)NHOR¹², C(O)NHSO₂R¹², C(O)NR¹²SO₂R¹², SO₂NH₂, SO₂NHR¹², SO₂N(R¹²)₂, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH₂, C(N)NHR¹², C(N)N(R¹²)₂, CNOH, CNOCH₃,OH, (O), CN, N₃, NO₂, CF₃, CF₂CF₃, OCF₃, OCF₂CF₃, F, Cl, Br или I;

R¹² обозначает R¹³, R¹⁴, R¹⁵ или R¹⁶;

Индуцирующие апоптоз средства для лечения рака и иммунных и аутоиммунных заболеваний

Патент 2539587