Бициклическое соединение и его применение для медицинских целей

Бициклическое соединение и его применение для медицинских целей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к соединению, представленному общей формулой (I)

(где все символы имеют значения, указанные ниже), его соли или его сольвату или его пролекарству (далее в некоторых случаях сокращенно указано как соединение по настоящему изобретению).

Предпосылки создания изобретения

Глаукома представляет собой глазное заболевание, характеризующееся как функциональное расстройство зрения, которое вызывает транзиторный или перманентный дефект поля зрения и ухудшение зрения. Это происходит потому, что внутриглазная жидкость аккумулируется в результате нарушения циркуляции внутриглазной жидкости, и внутриглазное давление постоянно повышается, зрительный нерв сдавливается. Снижение внутриглазного давления является эффективным для лечения глаукомы, и для снижения внутриглазного давления применяют, например, лекарственное лечение (глазные капли, лекарственные средства для внутреннего введения, инфузии), лазерное лечение или операционное лечение.

Ранее, из простагландинов (PG), которые представляют собой физиологически активные вещества, как вещества, которые снижают внутриглазное давление, были известны PGF и PGI. Разработка лекарственных средств для лечения глаукомы или повышенного внутриглазного давления продолжается с использованием их производных, и существуют лекарственные средства, которые действительно имеются в продаже (например, латанопрост и т.п.). Однако существующее лекарственное средство для лечения глаукомы, используемое отдельно, является недостаточным для действия, снижающего внутриглазное давление, и поддержания устойчивой эффективности лекарственного средства, и при лечении глаукомы, поскольку в настоящее время используют частое введение или введение с использованием высокой концентрации или терапию, включающую совместное использование лекарственных средств, имеющих разные механизмы действия, в целях достижения более сильного действия по снижению внутриглазного давления, есть опасения, что могут возникать побочные эффекты. По этой причине желательны лекарственные средства, обладающие более сильным и устойчивым действием по снижению внутриглазного давления и высокой безопасностью.

При этом в качестве аналогов предшествующего уровня соединения по настоящему изобретению представлены следующие PG производные.

В качестве PG производного, имеющего бициклический скелет, известно, например, соединение общей формулы (a):

(где,

представляет собой

и т.п., L^a представляет собой -(CH₂)_da-C(R^2a)₂- (где da имеет значение от 0 до 5, и R^2a представляет собой водород, метил или фтор, и являются одинаковыми или отличными друг от друга) и т.п., Q^a представляет собой атом кислорода и т.п., R^1a представляет собой COOR^3a (где R^3a представляет собой водород, алкил, состоящий из 1-12 атомов углерода, и т.п.) и т.п., R^4a представляет собой:

(где R^5a и R^6a представляют собой водород, алкил, состоящий из 1-4 атомов углерода, или фтор, и являются одинаковыми или отличными друг от друга, Z^a представляет собой атом кислорода и т.п., T^a представляет собой алкил, состоящий из 1-4 атомов углерода, фтор, хлор и т.п., и sa имеет значение от 0 до 3) и т.п., V^a представляет собой валентную связь или -CH₂, W^a представляет собой -(CH₂)_h, h имеет значение 1 или 2, X^a представляет собой транс-CH=CH- и т.п. (указана только часть определений групп) (см. патентную литературу 1).

Кроме того, известно соединение, представленное общей формулой (b):

(где L^b представляет собой -(CH₂)_db- (где db имеет значение от 1 до 5) и т.п., Q^2b представляет собой O и т.п., R^1b представляет собой -COOR^19b (где R^19b представляет собой C1-C12 алкильную группу или атом водорода и т.п.) и т.п., кольцо R^22b представляет собой:

(где R^4b представляет собой атом водорода и т.п.) и т.п., R^25b представляет собой:

(где R^5b и R^6b представляют собой атом водорода и т.п., Z^b представляет собой -O- и т.п., T^b представляет собой C1-4 алкильную группу, фтор, хлор, трифторметил или -OR^7b- (где R^7b представляет собой C1-4 алкил), sb имеет значение 0, 1, 2 или 3, и X^b представляет собой:

(указана только часть определений групп)) (см. патентную литературу 2).

Кроме того, известен способ получения соединения, представленного общей формулой (c):

(где A^c представляет собой C1-2 алкиленовую группу, B^c представляет собой C2-6 алкиленовую группу, X^c представляет собой C(O) и т.п., и Z^c представляет собой C1-4 алкиленовую группу и т.п. (указана только часть определений групп)) (см. патентную литературу 3).

В то же время, сообщалось о том, что агонистическая активность в отношении IP рецептора из множества PG рецепторов вызывает гиперемию и повышает уровень белка во внутриглазной жидкости, и опасаются индукции раздражения глаз (см. непатентную литературу 1 и 2). По этой причине, поскольку соединение, описанное в патентной литературе 2, которое представляет собой PGI2 производное, обладает агонистической активностью в отношении IP рецептора, существует вероятность, что это может вызвать раздражение глаз и т.п.

Кроме того, также известно, что агонистическая активность в отношении EP1 рецептора из множества подтипов PGE рецепторов вызывает зуд глаз (см. непатентную литературу 3).

Соединение по настоящему изобретению представляет собой соединение, которое обладает низкой агонистической активностью в отношении IP рецептора и EP1 рецептора, и обладает селективной агонистической активностью в отношении FP рецептора, но нет никакого описания или предположения, касающегося такой характеристики (селективность) в документах предшествующего уровня техники.

Документы предшествующего уровня техники

Патентная литература

Патентная литература 1: JP-A No.52-95644 официальное издание

Патентная литература 2: Патент США № 4490548

Патентная литература 3: JP-A No. 50-37780 официальное издание

Непатентная литература

Непатентная литература 1: Investigative Ophthalmology & Visual Science, Vol. 28, p.470-476, 1987

Непатентная литература 2: Investigative Ophthalmology & Visual Science, Vol.23, p.383-392, 1982

Непатентная литература 3: The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Vol.279, No.1, p.137-142, 1996

Краткое описание изобретения

Задачи, решаемые настоящим изобретением

Необходимо соединение, которое обладает сильным и устойчивым действием снижения внутриглазного давления и, кроме того, без опасения возникновения побочных эффектов на глаза.

Средства решения задач

Для решения указанных выше задач авторы настоящего изобретения провели всесторонние исследования по выявлению соединения, которое обладает улучшенной селективностью в отношении подтипа PG рецептора, то есть соединения, которое обладает низкой агонистической активностью в отношении IP рецептора и EP1 рецептора, и обладает селективной агонистической активностью в отношении FP рецептора, и, как результат, было создано настоящее изобретение.

Таким образом, настоящее изобретение относится к:

1. Соединению, представленному общей формулой (I):

(где R¹ представляет собой (1) COOH, (2) COOR², (3) CH₂OH или (4) CONR³R⁴, R² представляет собой C1-C6 алкильную группу, необязательно замещенную гидроксигруппой, ONO₂ или C1-4 алкоксигруппой, R³ и R⁴ каждый независимо представляет собой атом водорода или C1-4 алкильную группу, необязательно замещенную группой ONO₂, R⁵ представляет собой атом галогена, гидроксигруппу или C1-4 алкоксигруппу, Z представляет собой (1)-(CH₂)_m-, (2)-(CH₂)_n-CH=CH-, (3)-(CH₂)_p-A-CH₂- или (4) кольцо 1, А представляет собой атом кислорода или атом серы, W представляет собой C1-6 алкильную группу, необязательно замещенную 1-5 заместителями, выбранными из группы, включающей (1) гидроксигруппу, (2) оксогруппу, (3) атом галогена, (4) C1-4 алкильную группу, (5) C1-4 алкоксигруппу, (6) кольцо 2, (7) -O-кольцо 2, и (8) -S-кольцо 2, кольцо 1 и кольцо 2, каждое независимо представляет собой C3-10 карбоцикл или 3-10-членный гетероцикл, необязательно замещенный 1-5 заместителями, выбранными из группы, включающей (1) атом галогена, (2) CF₃, (3) OCF₃, (4) C1-4 алкоксигруппу, (5) C1-4 алкильную группу, (6) гидроксигруппу, и (7) нитрильную группу, m представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до 6, n представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до 4, p представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до 4,

представляет собой простую связь или двойную связь,

представляет собой α конфигурацию,

представляет собой β конфигурацию,

представляет собой α конфигурацию, β конфигурацию или их произвольную смесь),

или его соли, его сольвату или его пролекарству.

2. Соединению в соответствии с п.1, представленном общей формулой (I-1):

(где все символы имеют значения, указанные в п.1),

или его соли, его сольвату или его пролекарству.

3. Соединению в соответствии с п.2, представленному общей формулой (I-2):

(где R⁶ и R⁷ каждый независимо представляет собой атом водорода, гидроксигруппу, атом галогена, C1-4 алкильную группу или C1-4 алкоксигруппу, R⁶ и R⁷ могут быть взяты вместе с образованием оксогруппы, Y представляет собой -CH₂-, -O- или -S-, и другие символы имеют значения, указанные в п.1),

или его соли, его сольвату или его пролекарству.

4. Соединению в соответствии с п.3, где кольцо 2 представляет собой C3-7 карбоцикл, или его соли, его сольвату или его пролекарству.

5. Соединению в соответствии с п.3, где Z представляет собой (1)-(CH₂)_m- или (2)-(CH₂)_p-A-CH₂- (все символы имеют значения, указанные в п.1), или его соли, его сольвату или его пролекарству.

6. Соединению в соответствии с п.3, где соединение, представленное общей формулой (I-2), представляет собой соединение, выбранное из:

(1) 4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-7-гидрокси-6-[(1E,3R)-3-гидрокси-4-фенокси-1-бутен-1-ил]октагидро-2H-циклопента[b]оксепин-3-ил}бутановой кислоты,

(2) этил 4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-7-гидрокси-6-[(1E,3R)-3-гидрокси-4-фенокси-1-бутен-1-ил]октагидро-2H-циклопента[b]оксепин-3-ил}бутаноата,

(3) 2-пропанил 4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-7-гидрокси-6-[(1E,3R)-3-гидрокси-4-фенокси-1-бутен-1-ил]октагидро-2H-циклопента[b]оксепин-3-ил}бутаноата,

(4) 4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E, 3R)-4-(3-хлорфенокси)-3-гидрокси-1-бутен-1-ил]-7-гидроксиоктагидро-2H-циклопента[b]оксепин-3-ил}бутановой кислоты,

(5) 2-пропанил 4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-4-(3-хлорфенокси)-3-гидрокси-1-бутен-1-ил]-7-гидроксиоктагидро-2H-циклопента[b]оксепин-3-ил}бутаноата,

(6) 4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-4-(2,5-дифторфенокси)-3-гидрокси-1-бутен-1-ил]-7-гидроксиоктагидро-2H-циклопента[b]оксепин-3-ил}бутановой кислоты, и

(7) 2-пропанил 4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-4-(2,5-дифторфенокси)-3-гидрокси-1-бутен-1-ил]-7-гидроксиоктагидро-2H-циклопента[b]оксепин-3-ил}бутаноата, или его соль, его сольват или его пролекарство.

7. Фармацевтической композиции, содержащей соединение, представленное общей формулой (I) в соответствии с п.1, или его соль, его сольват или его пролекарство.

8. Фармацевтической композиции в соответствии с п.7, которая представляет собой агонист FP.

9. Фармацевтической композиции в соответствии с п.7, которая представляет собой средство для профилактики и/или лечения глазного заболевания.

10. Фармацевтической композиции в соответствии с п.9, где глазное заболевание представляет собой глаукому, повышенное внутриглазное давление, макулярный отек, дегенерацию желтого пятна, повышение силы растяжения сетчатки и зрительного нерва, близорукость, дальнозоркость, астигматизм, синдром сухих глаз, отслоение сетчатки, катаракту, повышение внутриглазного давления в результате травмы или воспаления, повышение внутриглазного давления, вызванное лекарственным средством, или повышение внутриглазного давления после операции.

11. Способу профилактики и лечения глазного заболевания, включающему введение эффективного количества соединения, представленного общей формулой (I) в соответствии с п.1, или его соли, его сольвата или его пролекарства млекопитающему.

12. Соединению, представленному общей формулой (I) в соответствии с п.1, или его соли, его сольвату или его пролекарству для профилактики и/или лечения глазного заболевания.

13. Соединению, представленному общей формулой (I) в соответствии с п.1, или его соли, его сольвату или его пролекарству для получения средства для профилактики и/или лечения глазного заболевания.

Эффект настоящего изобретения

Соединение по настоящему изобретению обладает сильным и устойчивым действием снижения внутриглазного давления и является полезным в качестве терапевтического средства для лечения глаукомы, не обладает никакими побочными эффектами на глаза, такими как свойства, связанные с раздражением глаз (гиперемия, помутнение роговицы и т.п.), повышением уровня белка во внутриглазной жидкости и т.п.

[Краткое описание рисунков]

[Фиг. 1] Представляет график, отображающий изменение свойства раздражения глаз на основании оценки по методу Дрейза после закапывания в глаз соединения по настоящему изобретению и сравнительного соединения.

[Фиг. 2] Представляет график, отображающий изменение концентрации белка во внутриглазной жидкости после закапывания в глаз соединения по настоящему изобретению и сравнительного соединения.

[Фиг. 3] Представляет порошковую рентгеновскую дифрактограмму кристалла соединения по настоящему изобретению (Пример A).

[Фиг. 4] Представляет картину дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) кристалла соединения по настоящему изобретению (Пример A).

[Фиг. 5] Представляет порошковую рентгеновскую дифрактограмму кристалла соединения по настоящему изобретению (Пример B).

[Фиг. 6] Представляет картину дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) кристалла соединения по настоящему изобретению (Пример B).

[Фиг. 7] Представляет порошковую рентгеновскую дифрактограмму кристалла соединения по настоящему изобретению (Пример C).

[Фиг. 8] Представляет порошковую рентгеновскую дифрактограмму кристалла соединения по настоящему изобретению (Пример D).

[Фиг. 9] Представляет картину дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) кристалла соединения по настоящему изобретению (Пример D).

[Фиг. 10] Представляет порошковую рентгеновскую дифрактограмму кристалла соединения по настоящему изобретению (Пример E).

[Фиг. 11] Представляет картину дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) кристалла соединения по настоящему изобретению (Пример E).

[Фиг. 12] Представляет порошковую рентгеновскую дифрактограмму кристалла соединения по настоящему изобретению (Пример F).

[Фиг. 13] Представляет картину дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) кристалла соединения по настоящему изобретению (Пример F).

Способ осуществления настоящего изобретения

Настоящее изобретение объясняется подробно ниже.

В настоящем изобретении, C1-6 алкильная группа означает линейную или разветвленную C1-6 алкильную группу, такую как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, трет-пентил, неопентил, гексил и т.п.

В настоящем изобретении, C1-4 алкильная группа означает линейную или разветвленную C1-4 алкильную группу, такую как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор-бутил, трет-бутил и т.п.

В настоящем изобретении, C1-4 алкоксигруппа означает линейную или разветвленную C1-4 алкоксигруппу, такую как метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутилокси, трет-бутокси и т.п.

В настоящем изобретении, атом галогена означает фтор, хлор, бром и иод.

В настоящем изобретении, C3-10 карбоцикл означает C3-10 моноциклический или бициклический карбоцикл, часть которого или весь может быть насыщенным, и примеры включают циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклогексан, циклогептан, циклооктан, циклононан, циклодекан, циклопентен, циклогексен, циклогептен, циклооктен, циклопентадиен, циклогексадиен, циклогептадиен, циклооктадиен, бензол, пентален, пергидропентален, азулен, пергидроазулен, инден, пергидроинден, индан, пергидроиндан, нафталин, дигидронафталин, тетрагидронафталин, пергидронафталин и т.п.

В настоящем изобретении, C3-7 карбоцикл означает C3-7 моноциклический карбоцикл, часть которого или весь может быть насыщенным, и примеры включают циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклогексан, циклогептан, циклопентен, циклогексен, циклогептен, циклопентадиен, циклогексадиен, циклогептадиен, бензол, и т.п.

В настоящем изобретении, 3-10-членный гетероцикл означает 3-10-членный моноциклический или бициклический гетероцикл, часть которого или весь может быть насыщенным, включающий от 1 до 5 гетероатомов, выбранных из атома кислорода, атома азота и атома серы, и примеры включают пиррол, имидазол, триазол, тетразол, пиразол, пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин, азепин, диазепин, фуран, пиран, оксепин, тиофен, тиопиран, тиепин, оксазол, изоксазол, тиазол, изотиазол, фуразан, оксадиазол, оксазин, оксадиазин, оксазепин, оксадиазепин, тиадиазол, тиазин, тиадиазин, тиазепин, тиадиазепин, азиридин, азетидин, пирролин, пирролидин, имидазолин, имидазолидин, триазолин, триазолидин, тетразолин, тетразолидин, пиразолин, пиразолидин, дигидропиридин, тетрагидропиридин, пиперидин, дигидропиразин, тетрагидропиразин, пиперазин, дигидропиримидин, тетрагидропиримидин, пергидропиримидин, дигидропиридазин, тетрагидропиридазин, пергидропиридазин, дигидроазепин, тетрагидроазепин, пергидроазепин, дигидродиазепин, тетрагидродиазепин, пергидродиазепин, оксиран, оксетан, дигидрофуран, тетрагидрофуран, дигидропиран, тетрагидропиран, дигидрооксепин, тетрагидрооксепин, пергидрооксепин, тииран, тиетан, дигидротиофен, тетрагидротиофен, дигидротиопиран, тетрагидротиопиран, дигидротиепин, тетрагидротиепин, пергидротиепин, дигидрооксазол, тетрагидрооксазол (оксазолидин), дигидроизоксазол, тетрагидроизоксазол (изоксазолидин), дигидротиазол, тетрагидротиазол (тиазолидин), дигидроизотиазол, тетрагидроизотиазол (изотиазолидин), дигидрофуразан, тетрагидрофуразан, дигидрооксадиазол, тетрагидрооксадиазол (оксадиазолидин), дигидрооксазин, тетрагидрооксазин, дигидрооксадиазин, тетрагидрооксадиазин, дигидрооксазепин, тетрагидрооксазепин, пергидрооксазепин, дигидрооксадиазепин, тетрагидрооксадиазепин, пергидрооксадиазепин, дигидротиадиазол, тетрагидротиадиазол (тиадиазолидин), дигидротиазин, тетрагидротиазин, дигидротиадиазин, тетрагидротиадиазин, дигидротиазепин, тетрагидротиазепин, пергидротиазепин, дигидротиадиазепин, тетрагидротиадиазепин, пергидротиадиазепин, морфолин, тиоморфолин, оксатиан, диоксолан, диоксан, дитиолан, дитиан, индол, изоиндол, индолизин, бензофуран, изобензофуран, бензотиофен, изобензотиофен, дитианафталин, индазол, хинолин, изохинолин, хинолизин, пурин, фталазин, птеридин, нафтиридин, хиноксалин, хиназолин, циннолин, пирролопиридин, бензоксазол, бензотиазол, бензимидазол, хромен, индолин, изоиндолин, дигидробензофуран, пергидробензофуран, дигидроизобензофуран, пергидроизобензофуран, дигидробензотиофен, пергидробензотиофен, дигидроизобензотиофен, пергидроизобензотиофен, дигидроиндазол, пергидроиндазол, дигидрохинолин, тетрагидрохинолин, пергидрохинолин, дигидроизохинолин, тетрагидроизохинолин, пергидроизохинолин, дигидрофталазин, тетрагидрофталазин, пергидрофталазин, дигидронафтиридин, тетрагидронафтиридин, пергидронафтиридин, дигидрохиноксалин, тетрагидрохиноксалин, пергидрохиноксалин, дигидрохиназолин, тетрагидрохиназолин, пергидрохиназолин, тетрагидропирролопиридин, дигидроциннолин, тетрагидроциннолин, пергидроциннолин, бензоксатиан, дигидробензоксазин, дигидробензотиазин, пиразиноморфолин, дигидробензоксазол, пергидробензоксазол, дигидробензотиазол, пергидробензотиазол, дигидробензимидазол и пергидробензимидазол.

В настоящем изобретении, атом серы в А включает окисленный атом серы, то есть -SO- или -SO₂- в дополнение к -S-.

В настоящем изобретении, в качестве R² предпочтительным является метил, этил, пропил или изопропил.

В настоящем изобретении, в качестве R⁵ предпочтительными являются гидроксигруппа или атом галогена.

В настоящем изобретении, в качестве Z предпочтительным является -(CH₂)_m-, -(CH₂)_n-CH=CH-, -(CH₂)_p-A-CH₂- или кольцо 1, и более предпочтительным является -(CH₂)_m- или -(CH₂)_p-A-CH₂-. В этом случае, в качестве A предпочтительным является атом кислорода.

В настоящем изобретении, в качестве “C1-6 алкильной группы”, представленной символом W, предпочтительной является этильная группа или пропильная группа. В этом случае, в качестве заместителя “C1-6 алкильной группы” предпочтительной является гидроксигруппа, оксогруппа, атом галогена, C1-4 алкильная группа, C1-4 алкоксигруппа, -O-кольцо 2 или кольцо 2.

В настоящем изобретении, в качестве кольца 1 предпочтительным является бензольное или тиазольное кольцо.

В настоящем изобретении, в качестве кольца 2 предпочтительным является C3-C7-членный карбоцикл, и более предпочтительным является бензольное или циклогексаное кольцо. В этом случае, в качестве заместителя кольца 2 предпочтительной является C1-4 алкильная группа, C1-4 алкоксигруппа, CF₃, OCF₃ или атом галогена, и более предпочтительной является C1-4 алкильная группа, CF₃, OCF₃ или атом галогена.

В настоящем изобретении, в качестве m предпочтительным является целое число, имеющее значение от 2 до 4.

В настоящем изобретении, в качестве n предпочтительным является значение 1.

В настоящем изобретении, α цепь означает боковую цепь, связывающуюся с 7-членным кольцом, и ω цепь означает боковую цепь, связывающуюся с 5-членным кольцом, в каждой общей формуле.

В настоящем изобретении, из соединения, представленного общей формулой (I), предпочтительным является соединение, представленное общей формулой (I-1):

(где все символы имеют значения, указанные выше), или соединение, представленное общей формулой (I-1-1):

(где все символы имеют значения, указанные выше), более предпочтительным является соединение, представленное общей формулой (I-2):

(где все символы имеют значения, указанные выше), или соединение, представленное общей формулой (I-2-1)

(где все символы имеют значения, указанные выше). В этом случае, в качестве R⁶ и R⁷ предпочтительным является атом водорода, атом галогена или гидроксигруппа, и в качестве Y предпочтительным является -O-.

[Изомер]

В настоящем изобретении изомер включает все изомеры, если не указано иное. Например, алкильная группа включает линейную алкильную группу и разветвленную алкильную группу. Кроме того, в настоящее изобретение включены все из нижеследующих: изомер по двойной связи, кольцу или конденсированному кольцу (E изомер, Z изомер, цис изомер, транс изомер), изомер вследствие присутствия асимметрического углерода и т.п. (R, S изомер, α, β конфигурация, энантиомер, диастереомер), оптически активное вещество, имеющее оптическое вращение (D, L, d, l изомер), полярное вещество, выделенное в результате хроматографического разделения (высокополярное соединение, низкополярное соединение), уравновешенное соединение, поворотный изомер, их смесь при произвольном соотношении и рацемическая смесь. Кроме того, в настоящем изобретении изомер включает все изомеры, образованные из таутомеров.

Кроме того, оптически активное соединение в настоящем изобретении может включать не только 100% чистые соединения, но также другие оптические изомеры или диастереомеры, имеющие чистоту менее чем 50%.

В настоящем изобретении, если не указано иное, как должно быть понятно специалистам в данной области,

символ:

означает, что группа связана с другой стороной плоскости (т.е. α конфигурация),

означает, что группа связана с передней стороной плоскости (т.е. β конфигурация),

представляет α конфигурацию, β конфигурацию или их смесь, и

представляет смесь α конфигурации и β конфигурации.

Соединение, представленное общей формулой (I), преобразуют в соответствующую соль известным способом. В качестве соли предпочтительной является водорастворимая соль. Примеры подходящей соли включают соли щелочных металлов (калия, натрия и т.п.), соли щелочно-земельных металлов (кальция, магния и т.п.), соли аммония, соли фармацевтически приемлемого органического амина (тетраметиламмония, триэтиламина, метиламина, диметиламина, циклопентиламина, бензиламина, фенетиламина, пиперидина, моноэтаноламина, диэтаноламина, трис(гидроксиметил)аминометана, лизина, аргинина, N-метил-D-глюкамина и т.п.) и т.п.

Соединение, представленное общей формулой (I), и его соль также могут быть преобразованы в сольват. Предпочтительно, когда сольват является низкотоксичным и водорастворимым. Примеры подходящего сольвата включают сольваты, образованные, например, с водными или спиртовыми растворителями (например, этанолом и т.п.).

Кроме того, пролекарство соединения, представленного общей формулой (I), относится к соединению, которое преобразуется в соединение, представленное общей формулой (I), путем взаимодействия с ферментом или желудочной кислотой в живом организме. Примеры пролекарства соединения, представленного общей формулой (I), когда соединение, представленное общей формулой (I), содержит гидроксигруппу, включают соединения, в которых гидроксигруппа является ацилированной, алкилированной, фосфорилированной или борированной (например, соединения, в которых гидроксигруппа соединения по настоящему изобретению является ацетилированной, пальмитоилированной, пропаноилированной, пивалоилированной, сукцинилированной, фумарилированной, аланилированной или диметиламинометилкарбонизированной и т.п.); соединения, в которых карбоксильная группа соединения, представленного общей формулой (I), является этерифицированной или амидированной (например, соединения, в которых карбоксильная группа соединения, представленного общей формулой (I), является этил-этерифицированой, изопропил-этерифицированной, фенил-этерифицированной, карбоксиметил-этерифицированной, диметиламинометил-этерифицированной, пивалоилоксиметил-этерифицированной, этокскарбонилоксиэтил-этерифицированной, фталидин-этерифицированной, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил-этерифицированной, циклогексилоксикарбонилэтил-этерифицированной или метиламидированной) и т.п. Эти соединения можно получить известным способом. Кроме того, пролекарство соединения, представленного общей формулой (I), может быть в форме гидрата и не-гидрата. Кроме того, пролекарство соединения, представленного общей формулой (I), может представлять собой пролекарство, которое изменяется до соединения, представленного общей формулой (I), в физиологических условиях, как описано в “Development of Medicaments”, опубликованном в 1990 Hirokawa-Shoten Ltd., том 7, “Molecular Design”, стр. 163-198. Кроме того, соединение, представленное общей формулой (I), может быть изотопно меченным (например, ²H, ³H, ¹¹C, ¹³C, ¹⁴C, ¹³N, ¹⁵N, ¹⁵O, ¹⁷O, ¹⁸O, ³⁵S, ¹⁸F, ³⁶Cl, ¹²³I, ¹²⁵I и т.п.) и т.п.

В частности, примеры предпочтительного пролекарства соединения, представленного общей формулой (I), при введении путем закапывания в глаз соединения, представленного общей формулой (I), включают соединения, в которых карбоксильная группа, присутствующая в соединении, представленном общей формулой (I), является метил-этерифицированной, этил-этерифицированной, пропил-этерифицированной, изопропил-этерифицированной, бутил-этерифицированной, изобутил-этерифицированной, втор-бутил-этерифицированной, трет-бутил-этерифицированной, пентил-этерифицированной, изопентил-этерифицированной, неопентил-этерифицированной, циклопентил-этерифицированной, гексил-этерифицированной, циклогексил-этерифицированной, трифторэтил-этерифицированной, фенил-этерифицированной, карбоксиметил-этерифицированной, диметиламинометил-этерифицированной, пивалоилоксиметил-этерифицированной, этоксикарбонилоксиэтил-этерифицированной, фталидин-этерифицированной, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил-этерифицированной, циклогексилоксикарбонилэтил-этерифицированной или метиламидированной и т.п.

[Способ получения соединения по настоящему изобретению]

Соединение по настоящему изобретению можно получить известным способом, например, способом, описанным в Comprehensive Organic Трансformations: Guide to Functional Group Preparations 2^nd Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999), или его можно получить с использованием соответствующей модификации способов, представленных в Примерах, и с использованием сочетания таких способов.

Из соединений, представленных общей формулой (I), соединение, в котором

имеют значения, описанные ниже, соответственно, α цепь представляет собой β конфигурацию, R¹ представляет собой COOR², R⁵ представляет собой гидроксигруппу, и один из R⁶ и R⁷ представляет собой водород, а другой представляет собой гидроксигруппу, в соединении, представленном общей формулой (I-2), то есть соединение, представленное общей формулой (I-2-a):

(где все символы имеют значения, указанные выше)

можно получить с использованием соединения, представленного общей формулой (II):

(где T¹ представляет собой защитную группу для гидроксигруппы (например, 2-тетрагидропиранильную (THP) группу, п-фенилбензоильную группу и т.п.), и другие символы имеют значения, указанные выше) в качестве исходного вещества, в соответствии со следующей формулой реакций 1.

(где R¹⁰¹ представляет собой C1-6 алкильную группу, и другие символы имеют значения, указанные выше)

В формуле реакций 1, реакция 1 является известной, и ее осуществляют, например, путем взаимодействия соединения, представленного общей формулой (II), и соединения, представленного общей формулой (III), при температуре в пределах от -20 до 70°C, в органическом растворителе (например, тетрагидрофуране (ТГФ), диметилформамиде (DMF), диметоксиэтане (DME), диоксане, ацетонитриле, этаноле, дихлорметане и т.п.) или в воде, или в смешанном растворе из таких растворителей, в присутствии основания (например, гидрида натрия, гидроксида натрия, гидроксида калия, фосфата калия, трет-бутоксида калия, карбоната калия, третичного амина+хлорид лития и т.п.).

В формуле реакций 1, реакция 2 является известной, и ее осуществляют путем взаимодействия соединения, представленного общей формулой (IV), полученного в реакции 1, при температуре в пределах от -20 до 50°C, в органическом растворителе (например, ТГФ, DME, толуоле, дихлорметане, диэтиловом эфире, диоксане и т.п.), в присутствии или в отсутствие хлорида церия, с использованием восстановителя (например, борогидрида натрия, борогидрида цинка и т.п.). Кроме того, когда только один из пространственных изомеров получают селективным способом, реакцию осуществляют при температуре в пределах от -100 до 50°C с использованием асимметрического восстановителя (например, хлордиизопинокамфенилборана и т.п.) или сочетания асимметрического вспомогательного вещества и восстановителя ((R)-2-метил-CBS-оксазаборолидина и комплекса гидрид бора·тетрагидрофуран или комплекса боран·диметилсульфид, (S)-(-)-бинафтола и литийалюминийгидрида и т.п.).

В формуле реакций 1, реакция удаления защитной группы является известной, и ее можно осуществить с использованием следующей стадии. Примеры включают (1) реакцию удаления защиты посредством щелочного гидролиза, (2) реакцию удаления защиты в кислотных условиях, (3) реакцию удаления защиты посредством гидрогенизационного разложения, (4) реакцию удаления защитной силильной группы, (5) реакцию удаления защиты с использованием металла, (6) реакцию удаления защиты с использованием комплекса металла и т.п.

Для более точного объяснения этих способов,

(1) Реакцию удаления защиты посредством щелочного гидролиза осуществляют, например, при температуре в пределах от 0 до 40°C, в органическом растворителе (например, метаноле, тетрагидрофуране, диоксане и т.п.), с использованием гидроксида щелочного металла (например, гидроксида натрия, гидроксида калия, гидроксида лития и т.п.), гидроксида щелочно-земельного металла (например, гидроксида бария, гидроксида кальция и т.п.) или карбоната (например, карбоната натрия, карбоната калия и т.п.) или их водного раствора или их смеси.

(2) Реакцию удаления защиты в кислотных условиях осуществляют, например, при температуре в пределах от 0 до 100°C, в органическом растворителе (например, дихлорметане, хлороформе, диоксане, этилацетате, метаноле, изопропиловом спирте, тетрагидрофуране, анизоле и т.п.), в органической кислоте (например, уксусной кислоте, трифторуксусной кислоте, метансульфоновой кислоте, п-тозилате и т.п.) или неорганической кислоте (например, хлористоводородной кислоте, серной кислоте и т.п.) или их смеси (например, бромистый водород/уксусная кислота и т.п.), в присутствии или в отсутствие 2,2,2-трифторэтанола.

(3) Реакцию удаления защиты посредством гидрогенизационного разложения осуществляют, например, при температуре в пределах от 0 до 200°C, в растворителе (например, эфирном растворителе (например, тетрагидрофуране, диоксане, диметоксиэтане, диэтиловом эфире и т.п.), спиртовом растворителе (например, метаноле, этаноле и т.п.), бензольном растворителе (например, бензоле, толуоле и т.п.), кетоновом растворителе (например, ацетоне, метилэтилкетоне и т.п.), нитрильном растворителе (например, ацетонитриле и т.п.), амидном растворителе (например, N,N-диметилформамиде и т.п.), воде, этилацетате, уксусной кислоте или в смешанном растворителе, состоящем из двух или более таких веществ, и т.п.), в присутствии катализатора (например, палладия на углероде, палладиевой черни, гидроксида палладия на углероде, оксида платины, никеля Ренея и т.п.), в атмосфере водорода, при нормальном давлении или при повышенном давлении, или в присутстви формиата аммония.

(4) Реакцию удаления защитной силильной группы осуществляют, например, при температуре в пределах от 0 до 40°C, в органическом растворителе, который является смешиваемым с водой (например, тетрагидрофуран, ацетонитрил и т.п.), с использованием тетрабутиламмонийфторида. Альтернативно, реакцию осуществляют, например, при температуре в пределах от -10 до 100°C, в органической кислоте (например, уксусной кислоте, трифторуксусной кислоте, метансульфоновой кислоте, п-тозилате и т.п.) или неорганической кислоте (например, хлористоводородной кислоте, серной кислоте и т.п.) или их смеси (например, бромистый водород /уксусная кислота и т.п.).

(5) Реакцию удаления защиты с использованием металла осуществляют, например, при температуре в пределах от 0 до 40°C, в кислотном растворителе (например, в уксусной кислоте, буфере с pH от 4,2 до 7,2 или в см