Противовирусные соединения

Противовирусные соединения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

По настоящей заявке испрашивается приоритет на основании предварительной патентной заявки США № 61/169449, поданной 15 апреля 2009 года, и предварительной патентной заявки США № 61/222591, поданной 2 июля 2009 года, содержание которых полностью включено в настоящую заявку в качестве ссылки.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к соединениям, эффективным для ингибирования репликации вируса гепатита С ("HCV"). Настоящее изобретение также относится к композициям, содержащим эти соединения, и способам применения этих соединений для лечения HCV инфекции.

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

HCV представляет собой РНК вирус, относящийся к роду Hepacivirus семейства Flaviviridae. HCV заключает в себе вирионы, которые содержат прямоцепочечный РНК геном, кодирующий все известные вирус-специфические белки в одной единственной непрерываемой открытой рамке считывания. Открытая рамка считывания включает приблизительно 9500 нуклеотидов, кодирующих один большой полипротеин, состоящий из около 3000 аминокислот. Полипротеин включает белок сердцевины, белки оболочки E1 и E2, мембраносвязанный белок p7 и неструктурные белки NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A и NS5B.

Инфекция HCV связана с прогрессирующей патологией печени, включая цирроз и гепатоцеллюлярную карциному. Хронический гепатит C можно лечить при помощи пэгинтерферона-альфа в сочетании с рибавирином. Остаются существенные ограничения в том, что касается эффективности и переносимости этого средства, поскольку многие пользователи страдают от побочных эффектов, и выведение вируса из организма часто является неадекватным. Поэтому существует необходимость в новых лекарственных средствах для лечения HCV инфекции.

КРАТКОЕ СОДЕРЖАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение включает соединения формул I, I_A, I_B и I_c и их фармацевтически приемлемые соли. Эти соединения и соли способны к ингибированию репликации HCV, и поэтому их можно использовать для лечения HCV инфекции.

Настоящее изобретение также включает композиции, содержащие соединения или соли по настоящему изобретению. Композиции также могут включать другие терапевтические средства, такие как ингибиторы HCV геликазы, ингибиторы HCV полимеразы, ингибиторы HCV протеазы, ингибиторы HCV NS5A, ингибиторы CD81, ингибиторы циклофилина или ингибиторы сайта проникновения внутрь рибосомы (IRES).

Настоящее изобретение также включает способы применения соединений или солей по настоящему изобретению для ингибирования репликации HCV. Способы включают контактирование клеток, инфицированных HCV вирусом, с соединением или солью по настоящему изобретению, с осуществлением, таким образом, ингибирования репликации HCV вируса в клетках.

Кроме того, настоящее изобретение включает способы применения соединений или солей по настоящему изобретению или композиций, включающих такие соединения или соли, для лечения HCV инфекции. Способы включают введение соединения или соли по настоящему изобретению или фармацевтической композиции, включающей такое соединение или соль, нуждающемуся в этом пациенту, снижая, таким образом, уровень HCV вируса в крови или ткани пациента.

Настоящее изобретение также включает применение соединений или солей по настоящему изобретению для получения лекарственных средств для лечения HCV инфекции.

Кроме того, настоящее изобретение включает способы получения соединений или солей по настоящему изобретению.

Другие характерные признаки, задачи и преимущества настоящего изобретения очевидны из подробного описания, представленного ниже. Однако должно быть понятно, что подробное описание, хотя оно и представляет предпочтительные варианты воплощения настоящего изобретения, представлено исключительно в иллюстративных целях, а не для ограничения. Различные изменения и модификации, не выходящие за рамки объема настоящего изобретения, должны быть очевидны для специалистов в данной области на основании подробного описания изобретения.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение включает соединения, имеющие формулу I, и их фармацевтически приемлемые соли,

,

где:

A и B, каждый независимо, представляют собой C₃-C₁₀карбоцикл или 3-10-членный гетероцикл и, каждый независимо, необязательно замещены одним или несколькими заместителями R_A;

D представляет собой C₃-C₁₀карбоцикл или 3-10-членный гетероцикл и необязательно замещен одним или несколькими заместителями R_A; или D представляет собой R_D;

X представляет собой C(R_C) или N;

L₁ и L₂, каждый независимо, выбраны из связи; или С₁-C₆алкилена, C₂-C₆алкенилена или C₂-C₆алкинилена, каждый из которых, независимо, необязательно замещен в каждом случае одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, R_T, -O-R_S, -S-R_S, -N(R_SR_S'), -OC(O)R_S, -C(O)OR_S, нитро, оксо, фосфонокси, фосфоно, тиоксо, формила или циано;

L₃ представляет собой связь или -L_S-K-L_S'-, где K выбран из связи, -O-, -S-, -N(R_B)-, -C(O)-, -S(O)₂-, -S(O)-, -OS(O)-, -OS(O)₂-, -S(O)₂O-, -S(O)O-, -C(O)O-, -OC(O)-, -OC(O)O-, -C(O)N(R_B)-, -N(R_B)C(O)-, -N(R_B)C(O)O-, -OC(O)N(R_B)-, -N(R_B)S(O)-, -N(R_B)S(O)₂-, -S(O)N(R_B)-, -S(O)₂N(R_B)-, -C(O)N(R_B)C(O)-, -N(R_B)C(O)N(R_B')-, -N(R_B)SO₂N(R_B')- или -N(R_B)S(O)N(R_B')-;

Y выбран из -T'-C(R₁R₂)N(R₅)-T-R_D, -T'-C(R₃R₄)C(R₆R₇)-T-R_D, -L_K-T-R_D или -L_K-E;

R₁ и R₂, каждый независимо, представляют собой R_c, и R₅ представляет собой R_B; или R₁ представляет собой R_c, и R₂ и R₅, взятые вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 3-8-членное гетероциклическое кольцо, которое необязательно замещено одним или несколькими заместителями R_A;

R₃, R₄, R₆ и R₇, каждый независимо, представляют собой R_c; или R₃ и R₆, каждый независимо, представляют собой R_c, и R₄ и R₇, взятые вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 3-8-членное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, которое необязательно замещено одним или несколькими заместителями R_A;

Z выбран из -T'-C(R₈R₉)N(R₁₂)-T-R_D, -T'-C(R₁₀R₁₁)C(R₁₃R₁₄)-T-R_D, -L_K-T-R_D или -L_K-E;

R₈ и R₉, каждый независимо, представляют собой R_c, и R₁₂ представляет собой R_B; или R₈ представляет собой R_c, и R₉ и R₁₂, взятые вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 3-8-членное гетероциклическое кольцо, которое необязательно замещено одним или несколькими заместителями R_A;

R₁₀, R₁₁, R₁₃ и R₁₄, каждый независимо, представляют собой R_c; или R₁₀ и R₁₃, каждый независимо, представляют собой R_c, и R₁₁ и R₁₄, взятые вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 3-8-членное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, которое необязательно замещено одним или несколькими заместителями R_A;

L_K независимо выбран, в каждом случае, из связи; -N(R_B)C(О)-L_S-; -C(O)N(R_B)-L_S-; или С₁-C₆алкилена, C₂-C₆алкенилена, C₂-C₆алкинилена, C₃-C₁₀карбоцикла или 3-10-членного гетероцикла, каждый из которых, независимо, необязательно замещен в каждом случае одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, R_T, -О-R_S, -S-R_S, -N(R_SR_S'), -OC(O)R_S, -C(O)OR_S, нитро, оксо, фосфонокси, фосфоно, тиоксо, формила или циано;

E независимо выбран, в каждом случае, из C₃-C₁₀карбоцикла или 3-10-членного гетероцикла и является, независимо, необязательно замещенным в каждом случае одним или несколькими заместителями R_A;

T и T', каждый независимо, в каждом случае выбраны из связи, -L_S-, -L_S-M-L_S'-, -L_s-M-L_s'-M'-L_s"-, где M и M', каждый независимо, в каждом случае выбраны из связи, -O-, -S-, -N(R_B)-, -C(O)-, -S(O)₂-, -S(O)-, -OS(O)-, -OS(O)₂-, -S(O)₂O-, -S(O)O-, -C(O)O-, -OC(O)-, -OC(O)O-, -C(O)N(R_B)-, -N(R_B)C(O)-, -N(R_B)C(O)O-, -OC(O)N(R_B)-, -N(R_B)S(O)-, -N(R_B)S(O)₂-, -S(O)N(R_B)-, -S(O)₂N(R_B)-, -C(O)N(R_B)C(O)-, -N(R_B)C(O)N(R_B')-, N(R_B)SO₂N(R_B')-, -N(R_B)S(O)N(R_B')-, C₃-C₁₀карбоцикла или 3-10-членного гетероцикла, и где указанный C₃-C₁₀карбоцикл и 3-10-членный гетероцикл, каждый независимо, необязательно замещены в каждом случае одним или несколькими заместителями R_A;

R_A независимо выбран, в каждом случае, из галогена, гидрокси, меркапто, амино, карбокси, нитро, оксо, фосфонокси, фосфоно, тиоксо, формила, циано, -L_A или -L_S-R_E, где две смежные группы R_A, взятые вместе с атомами, к которым они присоединены, и любыми атомами, расположенными между атомами, к которым они присоединены, необязательно образуют C₃-C₁₀карбоцикл или 3-10-членный гетероцикл;

R_B и R_B', каждый независимо, в каждом случае выбраны из водорода или R_F;

R_C независимо выбран, в каждом случае, из водорода, галогена, гидрокси, меркапто, амино, карбокси, нитро, оксо, фосфонокси, фосфоно, тиоксо, формила, циано или R_F;

R_D, каждый независимо, выбран в каждом случае из водорода или R_A:

R_E независимо выбран, в каждом случае, из -О-R_S, -S-R_S, -C(O)R_S, -OC(O)R_S, -C(O)OR_S, -N(R_SR_S'), -S(O)R_S, -SO₂R_S, -C(O)N(R_SR_S'), -N(R_S)C(O)R_S'_, -N(R_S)C(O)N(R_S'R_S"), -N(R_S)SO₂R_S', -SO₂N(R_SR_S'), -N(R_S)SO₂N(R_S'R_S"), -N(R_S)S(O)N(R_S'R_S"), -OS(O)-R_S, -OS(O)₂-R_S, -S(O)₂OR_S, -S(O)OR_S, -OC(O)OR_S, -N(R_S)C(O)OR_S', -OC(O)N(R_SR_S'), -N(R_S)S(O)-R_S', -S(O)N(R_SR_S'), -C(O)N(R_S)C(O)-R_S', C₃-C₁₀карбоциклила или 3-10-членного гетероциклила, где указанный C₃-C₁₀карбоциклил и 3-10-членный гетероциклил, каждый независимо, необязательно замещены в каждом случае одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, R_T, -O-R_B, -S-R_B, -N(R_BR_B'), -OC(O)R_B, -C(O)OR_B, нитро, фосфонокси, фосфоно, оксо, тиоксо, формила или циано;

R_F независимо выбран, в каждом случае, из С₁-C₆алкила, C₂-C₆алкенила, C₂-C₆алкинила, C₃-C₆карбоциклила, C₃-C₆карбоциклилС₁-C₆алкила, 3-6-членного гетероциклила или (3- или 6-членный гетероциклил)С₁-C₆алкила, каждый из которых, независимо, необязательно замещен в каждом случае одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, меркапто, амино, карбокси, нитро, оксо, фосфонокси, фосфоно, тиоксо, формила или циано;

L_A независимо выбран, в каждом случае, из С₁-C₆алкила, C₂-C₆алкенила или C₂-C₆алкинила, каждый из которых, независимо, необязательно замещен в каждом случае одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, R_T, -O-R_s, -S-R_s, -N(R_SR_S'), -OC(O)R_S, -C(O)OR_S, нитро, фосфонокси, фосфоно, оксо, тиоксо, формила или циано;

L_S, L_S' и L_S", каждый независимо, выбраны в каждом случае из связи; или С₁-C₆лкилена, C₂-C₆алкенилена или C₂-C₆алкинилена, каждый из которых, независимо, необязательно замещен в каждом случае одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, R_T, -О-R_S, -S-R_S, -N(R_SR_S'), -OC(O)R_S, -C(O)OR_S, нитро, фосфонокси, фосфоно, оксо, тиоксо, формила или циано;

R_S, R_S' и R_S", каждый независимо, выбраны в каждом случае из водорода или R_T;

R_T независимо выбран, в каждом случае, из С₁-C₆алкила, C₂-C₆алкенила, C₂-C₆алкинила, C₃-C₆карбоциклила, C₃-C₆карбоциклилС₁-C₆алкила, 3-6-членного гетероциклила или (3- или 6-членный гетероциклил)С₁-C₆алкила, каждый из которых, независимо, необязательно замещен в каждом случае одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, R_F, -O-R_B, -S-R_B, -N(R_BR_B'), -OC(O)R_B, -C(O)OR_B, нитро, оксо, фосфонокси, фосфоно, тиоксо, формила или циано.

A и B предпочтительно независимо выбраны из С₅-C₆карбоцикла, 5-6-членного гетероцикла или 8-10-членных бициклов, таких как

где Z₁ независимо выбран в каждом случае из O, S, NH или CH₂, Z₂ независимо выбран в каждом случае из N или CH, Z₃ независимо выбран в каждом случае из N или CH, Z₄ независимо выбран в каждом случае из O, S, NH или CH₂, и W₁, W₂, W₃, W₄, W₅ и W₆, каждый независимо, выбраны в каждом случае из CH или N. A и B, каждый независимо, необязательно замещены одним или несколькими заместителями R_A.

Более предпочтительно, A выбран из С₅-C₆карбоцикла, 5-6-членного гетероцикла и необязательно замещен одним или несколькими заместителями R_A; B выбран из С₅-C₆карбоцикла, 5-6-членного гетероцикла, или и необязательно замещен одним или несколькими заместителями R_A, где Z₁, Z₂, Z₃, Z₄, W₁, W₂, W₃, W₄, W₅, W₆ имеют значения, определенные выше. Предпочтительно, Z₃ представляет собой N, и Z₄ представляет собой NH. Например, A может быть выбран из фенила (например, и необязательно замещен одним или несколькими заместителями R_A; и В может быть выбран из фенила (например,

и необязательно замещен одним или несколькими заместителями R_A.

D предпочтительно выбран из C₅-C₆карбоцикла, 5-6-членного гетероцикла или 8-10-членных бициклов и необязательно замещен одним или несколькими заместителями R_A. D также может быть предпочтительно выбран из С₁-C₆алкила, C₂-C₆алкенила или C₂-C₆алкинила и необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, R_T, -O-R_S, -S-R_S, -N(R_SR_S'), -OC(O)R_S, -C(O)OR_S, нитро, фосфонокси, фосфоно, оксо, тиоксо, формила или циано. Более предпочтительно, D представляет собой C₅-C₆карбоцикл, 5-6-членный гетероцикл или 6-10-членные бициклы и замещен одним или несколькими заместителями R_M, где R_M представляет собой галоген, нитро, оксо, фосфонокси, фосфоно, тиоксо, циано или -L_S-R_E. Также предпочтительно, D представляет собой фенил и необязательно замещен одним или несколькими заместителями R_A. Более предпочтительно, D представляет собой фенил и замещен одним или несколькими заместителями R_M, где R_M имеет значение, определенное выше. Наиболее предпочтительно, D представляет собой где R_M имеет значение, определенное выше, и каждый R_N независимо выбран из R_D и предпочтительно представляет собой водород.

Предпочтительно, R_M представляет собой галоген, гидрокси, меркапто, амино, карбокси, нитро, оксо, фосфонокси, фосфоно, тиоксо, циано; или С₁-C₆алкил, C₂-C₆алкенил или C₂-C₆алкинил, каждый из которых, независимо, необязательно замещен в каждом случае одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, меркапто, амино, карбокси, нитро, оксо, фосфонокси, фосфоно, тиоксо, формила или циано; или C₃-C₆карбоцикл или 3-6-членный гетероцикл, каждый из которых, независимо, необязательно замещен в каждом случае одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, меркапто, амино, карбокси, нитро, оксо, фосфонокси, фосфоно, тиоксо, формила, циано, С₁-C₆алкила, C₂-C₆алкенила, C₂-C₆алкинила, С₁-C₆галогеналкила, C₂-C₆галогеналкенила или C₂-C₆галогеналкинила. Более предпочтительно, R_M представляет собой галоген, гидрокси, меркапто, амино, карбокси; или С₁-C₆алкил, C₂-C₆алкенил или C₂-C₆алкинил, каждый из которых, независимо, необязательно замещен в каждом случае одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, меркапто, амино или карбокси. Наиболее предпочтительно, R_M представляет собой С₁-C₆алкил, который необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, меркапто, амино или карбокси.

X предпочтительно представляет собой N.

L₁ и L₂ предпочтительно представляют собой представляют собой, независимо, С₁-C₆алкилен, и L₃ предпочтительно выбран из связи, С₁-C₆алкилена или -C(O)-. L₁, L₂ и L₃, каждый независимо, необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, R_T, -O-R_S, -S-R_S, -N(R_SR_S'), -OC(O)R_S, -C(O)OR_S, нитро, фосфонокси, фосфоно, оксо, тиоксо, формила или циано. Более предпочтительно, L₁ и L₂ представляют собой -(CH₂)- и, каждый независимо, необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, R_T, -O-R_S, -S-R_S, -N(R_SR_S'), -OC(O)R_S, -C(O)OR_S, нитро, фосфонокси, фосфоно, оксо, тиоксо, формила или циано; и L₃ представляет собой связь или -C(O)-.

Y предпочтительно выбран из -L_S-C(R₁R₂)N(R₅)-T-R_D, -L_S-C(R₃R₄)C(R₆R₇)-T-R_D, -G-C(R₁R₂)N(R₅)-T-R_D, -G-C(R₃R₄)C(R₆R₇)-T-R_D, -N(R_B)C(O)C(R₁R₂)N(R₅)-T-R_D, -N(R_B)C(O)C(R₃R₄)C(R₆R₇)-T-R_D, -C(O)N(R_B)C(R₁R₂)N(R₅)-T-R_D, -C(O)N(R_B)C(R₃R₄)C(R₆R₇)-T-R_D, -N(R_B)C(O)-L_S-E или -C(О)N(R_B)-L_S-E. G представляет собой C₅-C₆карбоцикл или 5-6-членный гетероцикл, такой как где R_D имеет значение, определенное выше. E предпочтительно представляет собой 8-12-членный бицикл (например, 8-10-членный бицикл, такой как где U независимо выбран в каждом случае из -(CH₂)- или -(NH)-; где V и Z₂₀, каждый независимо, выбраны из C₁-C₄алкилена, C₂-C₄алкенилена или C₂-C₄алкинилена, где, по меньшей мере, один атом углерода, независимо, необязательно замещен атомом O, S или N) и необязательно замещен одним или несколькими заместителями R_A. Более предпочтительно, R₁ представляет собой R_c, и R₂ и R₅, взятые вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-6-членное гетероциклическое кольцо или 6-10-членный бицикл (например, или 6-8-членный бицикл; предпочтительно ,

который необязательно замещен одним или несколькими заместителями R_A (такими как, но не ограничиваясь этим, гидрокси, галоген (например, фтор), С₁-C₆алкил (например, метил) или С₂-C₆алкенил (например, аллил)); и R₃ и R₆, каждый независимо, представляют собой R_c, и R₄ и R₇, взятые вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-6-членное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо или 6-10-членный бицикл (например, или 6-8-членный бицикл), который необязательно замещен одним или несколькими заместителями R_A (такими как, но не ограничиваясь этим, гидрокси, галоген (например, фтор), С₁-C₆алкил (например, метил) или C₂-C₆алкенил (например, аллил)). Неограничивающие примеры предпочтительного значения Y включают

, где T и R_D имеют значения, указанные выше и далее в настоящей заявке.

Y также может быть выбран из -M-C(R₁R₂)N(R₅)-C(O)-L_Y'-M'-R_D, -M-C(R₁R₂)N(R₅)-L_y'-M'-R_D, -L_s-C(R₁R₂)N(R₅)-C(O)-L_Y'-M'-R_D, -L_s-C(R₁R₂)N(R₅)-L_Y'-M'-R_D, -M-C(R₃R₄)C(R₆R₇)-C(O)-L_Y'-M'-R_D, -M-C(R₃R₄)C(R₆R₇)-L_Y'-M'-R_D, -L_S-C(R₃R₄)C(R₆R₇)-С(O)-L_Y'-M'-R_D или -L_S-C(R₃R₄)C(R₆R₇)-L_Y'-M'-R_D, где M предпочтительно представляет собой связь, -C(O)N(R_B)- или -N(R_B)C(O)-, M' предпочтительно представляет собой связь, -C(O)N(R_B)-, -N(R_B)C(O)-, -N(R_B)C(O)O-, N(R_B)C(O)N(R_B')-, -N(R_B)S(O)- или -N(R_B)S(O)₂-, и L_Y' представляет собой L_S', и предпочтительно L_Y' представляет собой C₁-C₆алкилен, который необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, R_T, -O-R_S, -S-R_S, -N(R_SR_S'), -OC(O)R_S, -C(O)OR_S, нитро, фосфонокси, фосфоно, оксо, тиоксо, формила или циано. Более предпочтительно, R₁ представляет собой R_c, и R₂ и R₅, взятые вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-6-членный гетероцикл или 6-10-членный бицикл (например, или 6-8-членный бицикл), который необязательно замещен одним или несколькими заместителями R_A; и R₃ и R₆, каждый независимо, представляют собой R_c, и R₄ и R₇, взятые вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-6-членный карбоцикл/гетероцикл или 6-10-членный бицикл (например, или 6-8-членный бицикл), который необязательно замещен одним или несколькими заместителями R_A.

Также предпочтительно, Y выбран из -N(R_B)CO-C(R₁R₂)N(R₅)-C(O)-L_Y'-N(R_B)C(O)O-R_D, -N(R_B)CO-C(R₁R₂)N(R₅)-C(O)-L_Y'-N(R_B)C(O)-R_D, -N(R_B)CO-C(R₁R₂)N(R₅)-C(O)-L_Y'-N(R_B)S(О)₂-R_D, -N(R_B)CO-C(R₁R₂)N(R₅)-C(O)-L_Y'-N(R_BR_B')-R_D, -N(R_B)CO-C(R₁R₂)N(R₅)-C(O)L_Y'-O-R_D, -N(R_B)CO-C(R₁R₂)N(R₅)-C(O)-L_Y'-R_D, -N(R_B)CO-C(R₁R₂)N(R₅)-R_D, -L_S-C(R₁R₂)N(R₅)-C(О)-L_Y'-N(R_B)C(О)O-R_D, -L_S-C(R₁R₂)N(R₅)-C(O)-L_Y'-N(R_B)C(O)-R_D, -L_S-C(R₁R₂)N(R₅)-C(O)-L_Y'-N(R_B)S(O)₂-R_D, -L_S-C(R₁R₂)N(R₅)-C(O)-L_Y'-N(R_BR_B')-R_D, -L_S-C(R₁R₂)N(R₅)-C(O)-L_Y'-О-R_D, -L_S-C(R₁R₂)N(R₅)-С(О)-L_Y'-R_D, -L_S-C(R₁R₂)N(R₅)-R_D, -N(R_B)CO-C(R₃R₄)C(R₆R₇)-C(O)-L_Y'-N(R_B)C(O)O-R_D, -N(R_B)CO-C(R₃R₄)C(R₆R₇)-C(O)-L_Y'-N(R_B)C(O)-R_D, -N(R_B)CO-C(R₃R₄)C(R₆R₇)-C(O)-L_Y'-N(R_B)S(O)₂-R_D, -N(R_B)CO-C(R₃R₄)C(R₆R₇)-C(O)-L_Y'-N(R_BR_B')-R_D, -N(R_B)CO-C(R₃R₄)C(R₆R₇)-C(O)-L_Y'-O-R_D, -N(R_B)CO-C(R₃R₄)C(R₆R₇)-C(O)-L_Y'-R_D, -N(R_B)CO-C(R₃R₄)C(R₆R₇)-R_D, -L_S-C(R₃R₄)C(R₆R₇)-C(О)-L_Y'-N(R_B)C(О)O-R_D, -L_S-C(R₃R₄)C(R₆R₇)-C(O)-L_Y'-N(R_B)C(O)-R_D, -L_S-C(R₃R₄)C(R₆R₇)-C(O)-L_Y'-N(R_B)S(O)₂-R_D, -L_S-C(R₃R₄)C(R₆R₇)-C(O)-L_Y'-N(R_BR_B')-R_D, -L_S-C(R₃R₄)C(R₆R₇)-C(O)-L_Y'-O-R_D, -L_S-C(R₃R₄)C(R₆R₇)-C(O)-L_Y'-R_D или -L_S-C(R₃R₄)C(R₆R₇)-R_D, где L_Y' представляет собой L_S', и предпочтительно L_Y' представляет собой C₁-C₆алкилен, который необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, R_T, -O-R_S, -S-R_S, -N(R_SR_S'), -OC(O)R_S, -C(O)OR_S, нитро, фосфонокси, фосфоно, оксо, тиоксо, формила или циано. R₁ может представлять собой R_c, и R₂ и R₅, взятые вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать 5-6-членный гетероцикл или 6-10-членный бицикл (например, или 6-8-членный бицикл), который необязательно замещен одним или несколькими заместителями R_A; и R₃ и R₆ могут представлять собой, каждый независимо, R_c, и R₄ и R₇, взятые вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать 5-6-членный карбоцикл/гетероцикл или 6-10-членный бицикл (например, или 6-8-членный бицикл), который необязательно замещен одним или несколькими заместителями R_A.

Наиболее предпочтительно, Y выбран из -N(R_B")CO-C(R₁R₂)N(R₅)-C(O)-L_Y-N(R_B")C(O)-L_S-R_E или -C(R₁R₂)N(R₅)-C(O)-L_Y-N(R_B")C(O)-L_s-R_E, где L_Y представляет собой С₁-C₆алкилен, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, R_T, -O-R_S, -S-R_S, -N(R_SR_S'), -OC(O)R_S, -C(O)OR_S, нитро, фосфонокси, фосфоно, оксо, тиоксо, формила или циано; и где R_B", каждый независимо, представляет собой R_B. R_B" и R₁ каждый предпочтительно представляет собой водород или С₁-C₆алкил, и R₂ и R₅, взятые вместе с атомами, к которым они присоединены, предпочтительно образуют 5-6-членный гетероцикл или 6-10-членный бицикл (например, или 6-8-членный бицикл), который необязательно замещен одним или несколькими заместителями R_A (например, гидрокси, галоген (например, фтор), С₁-C₆алкил (например, метил) или C₂-C₆алкенил (например, аллил)). Предпочтительно, L_Y представляет собой С₁-C₆алкилен, замещенный одним или несколькими заместителями R_T, таким как C₃-C₆карбоцикл или 3-6-членный гетероцикл, который необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, меркапто, амино, карбокси, нитро, оксо, фосфонокси, фосфоно, тиоксо, формила, циано, С₁-C₆алкила, C₂-C₆алкенила, C₂-C₆алкинила, С₁-C₆галогеналкила, C₂-C₆галогеналкенила или C₂-C₆галогеналкинила.

Z предпочтительно выбран из -L_S-C(R₈R₉)N(R₁₂)-T-R_D, -L_S-C(R₁₀R₁₁)C(R₁₃R₁₄)-T-R_D, -G-C(R₈R₉)N(R₁₂)-T-R_D, -G-C(R₁₀R₁₁)C(R₁₃R₁₄)-T-R_D, -N(R_B)C(O)C(R₈R₉)N(R₁₂)-T-R_D, -N(R_B)C(О)C(R₁₀R₁₁)C(R₁₃R₁₄)-T-R_D, -C(O)N(R_B)C(R₈R₉)N(R₁₂)-T-R_D, -C(О)N(R_B)C(R₁₀R₁₁)C(R₁₃R₁₄)-T-R_D, -N(R_B)C(O)-L_S-E или -C(O)N(R_B)-L_S-E. G представляет собой C₅-C₆карбоцикл или 5-6-членный гетероцикл, такой как где R_D имеет значение, определенное выше. E предпочтительно представляет собой 8-12-членный бицикл (например, 8-10-членный бицикл, такой как где U независимо выбран в каждом случае из -(CH₂)- или -(NH)-; где V и Z₂₀, каждый независимо, выбраны из C₁-C₄алкилена, C₂-C₄алкенилена или C₂-C₄алкинилена, где, по меньшей мере, один атом углерода, независимо, необязательно заменен атомом O, S или N), и необязательно замещен одним или несколькими заместителями R_A. Более предпочтительно, R₈ представляет собой R_c, и R₉ и R₁₂, взятые вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-6-членный гетероцикл или 6-10-членный бицикл (например, или 6-8-членный бицикл; предпочтительно , который необязательно замещенным одним или несколькими заместителями R_A (такими как, но не ограничиваясь этим, гидрокси, галоген (например, фтор), С₁-C₆алкил (например, метил) или C₂-C₆алкенил (например, аллил)); и R₁₀ и R₁₃, каждый независимо, представляют собой R_c, и R₁₁ и R₁₄, взятые вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-6-членный карбоцикл/гетероцикл или 6-10-членный бицикл (например, или 6-8-членный бицикл), который необязательно замещен одним или несколькими заместителями R_A (такими как, но не ограничиваясь этим, гидрокси, галоген (например, фтор), С₁-C₆алкил (например, метил) или C₂-C₆алкенил (например, аллил)). Неограничивающие примеры предпочтительных заместителей Z включают где T и R_D имеют значения, определенные выше и далее в настоящей заявке.

Z также может быть выбран из -M-C(R₈R₉)N(R₁₂)-C(O)-L_Y'-M'-R_D, -M-C(R₈R₉)N(R₁₂)-L_Y'-M'-R_D, -L_S-C(R₈R₉)N(R₁₂)-C(O)-L_Y'-M'-R_D, -L_S-C(R₈R₉)N(R₁₂)-L_Y'-M'-R_D, -M-C(R₁₀R₁₁)C(R₁₃R₁₄)-C(O)-L_Y'-M'-R_D, -M-C(R₁₀R₁₁)C(R₁₃R₁₄)-L_Y'-M'-R_D, -L_S-C(R₁₀R₁₁)C(R₁₃R₁₄)-C(O)-L_Y'-M'-R_D или -L_S-C(R₁₀R₁₁)C(R₁₃R₁₄)-L_Y'-M'-R_D, где M предпочтительно представляет собой связь, -C(O)N(R_B)- или -N(R_B)C(O)-, M' предпочтительно представляет собой связь, -C(O)N(R_B)-, -N(R_B)C(O)-, -N(R_B)C(O)O-, N(R_B)C(O)N(R_B')-, -N(R_B)S(O)- или -N(R_B)S(O)₂-, и L_Y' представляет собой L_S', и предпочтительно L_Y' представляет собой С₁-C₆алкилен, который необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, R_T, -O-R_S, -S-R_S, -N(R_SR_S'), -OC(O)R_S, -C(O)OR_S, нитро, фосфонокси, фосфоно, оксо, тиоксо, формила или циано. Более предпочтительно, R₈ представляет собой R_c, и R₉ и R₁₂, взятые вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-6-членный гетероцикл или 6-10-членный бицикл (например, или 6-8-членный бицикл), который необязательно замещен одним или несколькими заместителями R_A; и R₁₀ и R₁₃, каждый независимо, представляют собой R_c, и R₁₁ и R₁₄, взятые вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-6-членный карбоцикл/гетероцикл или 6-10-членный бицикл (например, или 6-8-членный бицикл), который необязательно замещен одним или несколькими заместителями R_A.

Также предпочтительно, Z выбран из -N(R_B)CO-C(R₈R₉)N(R₁₂)-C(O)-L_Y'-N(R_B)C(O)O-R_D, -N(R_B)CO-C(R₈R₉)N(R₁₂)-C(O)-L_Y'-N(R_B)C(O)-R_D, -N(R_B)CO-C(R₈R₉)N(R₁₂)-C(O)-L_Y'-N(R_B)S(O)₂-R_D, -N(R_B)CO-C(R₈R₉)N(R₁₂)-C(O)-L_Y'-N(R_BR_B')-R_D, -N(R_B)CO-C(R₈R₉)N(R₁₂)-C(O)-L_Y'-O-R_D, -N(R_B)CO-C(R₈R₉)N(R₁₂)-C(O)-L_Y'-R_D, -N(R_B)CO-C(R₈R₉)N(R₁₂)-R_D, -L_S-C(R₈R₉)N(R₁₂)-C(O)-L_Y'-N(R_B)C(O)O-R_D, -L_S-C(R₈R₉)N(R₁₂)-C(O)-L_Y'-N(R_B)C(O)-R_D, -L_S-C(R₈R₉)N(R₁₂)-C(O)-L_Y'-N(R_B)S(O)₂-R_D, -L_S-C(R₈R₉)N(R₁₂)-C(O)-L_Y'-N(R_BR_B')-R_D, -L_S-C(R₈R₉)N(R₁₂)-C(O)-L_Y'-O-R_D, -L_S-C(R₈R₉)N(R₁₂)-C(O)-L_Y'-R_D, -L_S-C(R₈R₉)N(R₁₂)-R_D, -N(R_B)CO-C(R₁₀R₁₁)C(R₁₃R₁₄)-C(O)-L_Y'-N(R_B)C(O)O-R_D, -N(R_B)CO-C(R₁₀R₁₁)C(R₁₃R₁₄)-C(O)-L_Y'-N(R_B)C(O)-R_D, -N(R_B)CO-C(R₁₀R₁₁)C(R₁₃R₁₄)-C(O)-L_Y'-N(R_B)S(O)₂-R_D, -N(R₈)CO-C(R₁₀R₁₁)C(R₁₃R₁₄)-C(О)-L_Y'-N(R_BR_B')-R_D, -N(R_B)CO-C(R₁₀R₁₁)C(R₁₃R₁₄)-C(O)-L_Y'-O-R_D, -N(R_B)CO-C(R₁₀R₁₁)C(R₁₃R₁₄)-C(O)-L_Y'-R_D, -N(R_B)CO-C(R₁₀R₁₁)C(R₁₃R₁₄)-R_D, -L_S-C(R₁₀R₁₁)C(R₁₃R₁₄)-C(O)-L_Y'-N(R_B)C(O)O-R_D, -L_S-C(R₁₀R₁₁)C(R₁₃R₁₄)-C(O)-L_Y'-N(R_B)C(O)-R_D, -L_S-C(R₁₀R₁₁)C(R₁₃R₁₄)-C(O)-L_Y'-N(R_B)S(O)₂-R_D, -L_s-C(R₁₀R₁₁)C(R₁₃R₁₄)-C(O)-L_Y'-N(R_BR_B')-R_D, -L_S-C(R₁₀R₁₁)C(R₁₃R₁₄)-C(O)-L_Y'-O-R_D, -L_S-C(R₁₀R₁₁)C(R₁₃R₁₄)-C(O)-L_Y'-R_D или -L_S-C(R₁₀R₁₁)C(R₁₃R₁₄)-R_D, где L_Y' представляет собой L_S', и предпочтительно L_Y' представляет собой С₁-C₆алкилен, который необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, R_T, -O-R_S, -S-R_S, -N(R_SR_S'), -OC(O)R_S, -C(O)OR_S, нитро, фосфонокси, фосфоно, оксо, тиоксо, формила или циано. R₈ может представлять собой R_c, и R₉ и R₁₂, взятые вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать 5-6-членный гетероцикл или 6-10-членный бицикл (например, или 6-8-членный бицикл), который необязательно замещен одним или несколькими заместителями R_A; и R₁₀ и R₁₃ могут представлять собой, каждый независимо, R_c, и R₁₁ и R₁₄, взятые вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать 5-6-членный карбоцикл/гетероцикл или 6-10-членный бицикл (например, или 6-8-членный бицикл), который необязательно замещен одним или несколькими заместителями R_A.

Наиболее предпочтительно, Z выбран из -N(R_B")CO-C(R₈R₉)N(R₁₂)-C(O)-L_Y-N(R_B")C(O)-L_S-R_E или -C(R₈R₉)N(R₁₂)-C(O)-L_Y-N(R_B")C(O)-L_S-R_E, где L_Y представляет собой С₁-C₆алкилен, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, R_T, -O-R_S, -S-R_S, -N(R_SR_S'), -OC(O)R_S, -C(O)OR_S, нитро, фосфонокси, фосфоно, оксо, тиоксо, формила или циано; и где R_B", каждый независимо, представляет собой R_B. R_B" и R₈ каждый предпочтительно представляет собой водород или С₁-C₆алкил, и R₉ и R₁₂, взятые вместе с атомами, к которым они присоединены, предпочтительно образуют 5-6-членный гетероцикл или 6-10-членный бицикл (например, или 6-8-членный бицикл), который необязательно замещен одним или несколькими заместителями R_A (такими как, но не ограничиваясь этим, гидрокси, галоген (например, фтор), С₁-C₆алкил (например, метил) или C₂-C₆алкенил (например, аллил)). Предпочтительно, L_Y представляет собой С₁-C₆алкилен, замещенный одним или несколькими заместителями R_T, таким как С₃-C₆карбоцикл или 3-6-членный гетероцикл, который необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, меркапто, амино, карбокси, нитро, оксо, фосфонокси, фосфоно, тиоксо, формила, циано, С₁-C₆алкила, C₂-C₆алкенила, C₂-C₆алкинила, С₁-C₆галогеналкила, C₂-C₆ галогеналкенила или C₂-C₆галогеналкинила.

T может быть, без ограничения, независимо выбран в каждом случае из -C(O)-L_S'-, -C(O)O-L_S'-, -C(O)-L_S'-N(R_B)C(O)-L_S"-, -C(O)-L_S'-N(R_B)C(O)O-L_S"-, -N(R_B)C(O)-L_S'-N(R_B)C(O)-L_S"-, -N(RB_B)C(O)-L_S'-N(R_B)C(O)O-L_S"- или -N(R_B)C(O)-L_S'-N(R_B)-L_S"-. Предпочтительно, T независимо выбран в каждом случае из -C(O)-L_S'-M'-L_S"- или -N(R_B)C(O)-L_S'-M'-L_S"-. Более предпочтительно, T независимо выбран в каждом случае из -C(O)-L_S'-N(R_B)C(O)-L_S"- или -C(O)-L_S'-N(R_B)C(O)O-L_S"-.

T также может представлять собой, например, -L_S-M-L_S'-M'-L_S"-, где L_S представляет собой связь; M представляет собой C(O); L_S' представляет собой С₁-C₆алкилен (например, где L_S' необязательно замещен при помощи R_T; необязательный заместитель R_T представляет собой заместитель, такой как, но не ограничиваясь этим, -С₁-C₆алкил, -C₂-C₆алкенил, -С₁-C₆алкил-OH, -С₁-C₆алкил-O-С₁-C₆алки