Производные бензимидазола, полезные при лечении состояний, ассоциированных с активностью р2х3 или р2х2/3

Производные бензимидазола, полезные при лечении состояний, ассоциированных с активностью р2х3 или р2х2/3

Реферат

Перекрестная ссылка на родственные заявки на патенты

Настоящая заявка испрашивает приоритет предварительной заявки на патент США №61/262,263 (поданной 18 ноября 2009 года). Полный текст вышеуказанной заявки на патент включен сюда путем ссылки.

Область изобретения

Настоящее изобретение в общем относится к замещенным бензимидазольным соединениям, в частности метил-2-((2-(2,6-дифтор-4-(метилкарбамоил)фенил)-5-метил-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)морфолин-4-карбоксилату и его солям. Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям и наборам, содержащим такое соединение, применениям такого соединения (включая, например, способы лечения и лекарственные препараты), способам получения такого соединения и промежуточным соединениям, используемым в таких способах.

Предшествующий уровень техники

Р2Х пуринорецепторы представляют собой семейство ионных каналов, которые активируются внеклеточным аденозинтрифосфатом (АТР). Пуринорецепторы вовлечены во множество биологических функций, в частности, связанных с ощущением боли. Субъединица рецептора Р2Х3 представляет собой член этого семейства. Его исходно клонировали из крысиного дорсального корневого ганглия. Chen et al., Nature, vol. 377, pp.428-431 (1995). В настоящее время известны нуклеотидная и аминокислотная последовательности крысиного и человеческого Р2Х3. Lewis, et al., Nature, vol. 377, pp.432-435 (1995); и Garcia-Guzman, et al., Brain Res. Mol. Brain Res., vol. 47, pp.59-66 (1997).

Сообщают о том, что Р2Х3 вовлечен в афферентные пути, контролирующие объемные рефлексы мочевого пузыря. Следовательно, ингибирование Р2Х3 может обладать терапевтическим потенциалом для лечения расстройств накопления и выделения мочи, таких как гиперактивный мочевой пузырь. Cockayne, et al., Nature, vol. 407, pp.1011-1015 (2000).

Р2Х3 также селективно экспрессируется на ноцицептивных сенсорных нейронах небольшого диаметра (т.е. нейроны, которые стимулируются болью или повреждением), что согласуется с ролью в ощущении боли. Сообщалось о том, что блокирование рецепторов Р2Х3 обладает обезболивающим действием в животных моделях боли при хроническом воспалении и невропатической боли. Jam's, et al., PNAS, 99, 17179-17184 (2002). Поэтому полагают, что способ уменьшения уровня или активности Р2Х3 может быть полезно для модулирования ощущения боли у субъекта, страдающего от боли.

Различные другие расстройства также обсуждаются как расстройства, которые можно лечить с использованием соединений, обладающих активностью Р2Х3. Смотри, например, WO 2008/136756.

Р2Х3 также способен образовывать гетеродимеры Р2Х2/3 с Р2Х2, который представляет собой еще один член семейства Р2Х пуринергических управляемых лигандами ионных каналов. Р2Х2/3 высокоэкспрессируется на окончаниях (центральных и периферических) сенсорных нейронов. Chen, et al., Nature, vol. 377, pp.428-431 (1995). Результаты последних исследований также свидетельствуют о том, что Р2Х2/3 преимущество экспрессируется (по сравнению с Р2Х3) в сенсорных нейронах мочевого пузыря, и вероятно играет роль в ощущении заполнения мочевого пузыря и ноцицепции. Zhong, et al., Neuroscience, vol. 120, pp.667-675 (2003).

В свете вышеизложенного, существует потребность в новых лигандах рецепторов Р2Х3 и/или Р2Х2/3, в частности антагонистах, которые могут быть полезны и безопасны для лечения различных расстройств, связанных с Р2Х3 и/или Р2Х2/3.

Краткое изложение сущности изобретения

Настоящее изобретение включает, среди прочего, бензимидазольные соединения; способы лечения с использованием бензимидазольных соединений (например, применение бензимидазола для лечения различных расстройств и в качестве фармакологических средств); применение бензимидазольных соединений для изготовления лекарственных средств; композиции, содержащие бензимидазольные соединения (например, фармацевтические композиции); способы получения бензимидазольных соединений; и промежуточные соединения, используемые в таких способах получения.

Кратко, настоящее изобретение относится частично к соединению формулы I или его соли. Формула I соответствует:

Настоящее изобретение также относится частично к фармацевтической композиции, которая содержит соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль. Как правило, такая композиция дополнительно содержит фармацевтически приемлемый инертный ингредиент (инертные ингредиенты иногда вместе называют в этой заявке на патент как "носители, разбавители или эксципиенты"). Композиция может дополнительно содержать один или более чем один другой ингредиент. Например, композиция может дополнительно содержать один или более чем один дополнительный носитель, разбавитель и/или эксципиент. Композиция также (или альтернативно) может содержать один или более чем один дополнительный активный ингредиент. Например, такая композиция может содержать больше чем одну соль соединения формулы I. Композиция также может, например, альтернативно или дополнительно содержать один или более чем один активный ингредиент, отличающийся от соединения формулы I или его соли.

Настоящее изобретение также относится частично к набору, содержащему соединение формулы I или его соль.

Настоящее изобретение также относится частично к соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли для применения в качестве лекарственного средства.

Настоящее изобретение также относится частично к применению соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления фармацевтической композиции (или "лекарственного средства").

Как правило, такая композиция дополнительно содержит фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент. Композиция может дополнительно содержать один или более чем один другой ингредиент. Например, композиция может дополнительно содержать один или более чем один дополнительный носитель, разбавитель и/или эксципиент. Композиция также (или альтернативно) может содержать один или более чем один дополнительный активный ингредиент. Например, такая композиция может содержать больше чем одну соль соединения формулы I. Композиция также может, например, альтернативно или дополнительно содержать один или более чем один активный ингредиент, отличающийся от соединения формулы I или его соли.

В некоторых воплощениях лекарственное средство полезно для лечения состояния, ассоциированного с активностью Р2Х3 (в частности избыточной активностью) у животного (например, человека).

В некоторых воплощениях лекарственное средство полезно для лечения состояния, ассоциированного с активностью Р2Х2/3 (в частности избыточной активностью) у животного (например, человека).

В некоторых воплощениях лекарственное средство полезно для лечения боли у животного (например, человека).

В некоторых воплощениях лекарственное средство полезно для лечения расстройства мочевых путей у животного (например, человека).

Настоящее изобретение также относится, частично, к способам для лечения расстройства у животного (например, человека), нуждающегося в таком лечении. В этих способах осуществляют введение животному соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли. Такие способы охватывают введение соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли в чистом виде. Они также охватывают введение других ингредиентов. Например, соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль типично вводят как часть фармацевтической композиции, которая также содержит один или более чем один носитель, разбавитель или эксципиент. Соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль также может быть введена с одним или более чем одним дополнительным активным ингредиентом. Например, может быть введена больше чем одна фармацевтически приемлемая соль соединения формулы I. Альтернативно или дополнительно, может быть введен один или более чем один активный ингредиент, отличающийся от соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.

В некоторых воплощениях расстройство включает расстройство, ассоциированное с активностью Р2Х3 (в частности, с избыточной активностью).

В некоторых воплощениях расстройство включает расстройство, ассоциированное с активностью Р2Х2/3 (в частности, избыточной активностью).

В некоторых воплощениях расстройство включает боль.

В некоторых воплощениях расстройство включает расстройство мочевых путей.

Как правило, когда соединение формулы I или его соль вводят в качестве единственного активного ингредиента для лечения предполагаемого расстройства, то вводимое количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли является терапевтически эффективным для лечения предполагаемого расстройства у животного. Когда наоборот соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль вводят в комбинации с одним или более чем одним другим активным ингредиентом, тогда количество соединения формулы I или его соли и количество(а) другого активного ингредиента(ов) вместе являются терапевтически эффективными для лечения предполагаемого расстройства у млекопитающего.

Дополнительные преимущества заявки авторов изобретения будут понятны специалистам в данной области техники после прочтения описания.

Описание иллюстративных воплощений

Данное описание иллюстративных воплощений предназначено только для ознакомления других специалистов в данной области техники с изобретением авторов настоящей заявки, его принципами и его практическим применением, таким образом, что другие специалисты в данной области техники могут адаптировать и применять изобретение в его многочисленных формах, поскольку они могут наилучшим образом подходить требованиям конкретного применения. Данное описание и его конкретные примеры, указывающие на воплощения настоящего изобретения, предназначены только для иллюстративных задач. Таким образом, настоящее изобретение не ограничено иллюстративными воплощениями, описанными в данном описании, и может быть модифицировано различным образом.

Как указано выше, настоящее изобретение относится, частично, к соединению формулы I или его соли.

Формула I соответствует:

Это соединение содержит хиральный углерод. Предполагают, что формула 1 охватывает любой хиральный изомер, соответствующий структуре, а также любую смесь хиральных изомеров. Смесь таких изомеров может, например, представлять собой рацемическую смесь, т.е. смесь, в которой приблизительно 50% соединения находится в форме S-изомера, и приблизительно 50% смеси находится в форме R-изомера. S-энантиомер (т.е. (5)-метил-2-((2-(2,6-дифтор-4-(метилкарбамоил)фенил)-5-метил-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)морфолин-4-карбоксилат) соответствует по структуре формуле (II):

И R-энантиомер (т.е. (R)-метил-2-((2-(2,6-дифтор-4-(метилкарбамоил)-фенил)-5-метил-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)морфолин-4-карбоксилат) соответствует по структуре формуле (III):

В некоторых воплощениях единичный хиральный изомер формулы (I) получают путем его выделения из смеси изомеров (например, рацемата) с использованием, например, хирального хроматографического разделения. В других воплощениях единичный хиральный изомер получают путем прямого синтеза из, например, хирального исходного материала. Последний проиллюстрирован в нижеприведенных примерах.

В каждой из формул II и III направление одного из заместителей хирального атома углерода изображено при помощи темных клиновидных связей или пунктирных клиновидных связей. Заместитель в противоположном направлении представляет собой водород. Это изображение согласуется с обычными правилами номенклатуры органической химии. Таким образом, формула II альтернативно может быть изображена как формула II-1:

Аналогично, формула III может альтернативно быть изображена как формула III-1:

Предполагаемые соли соединения формулы I включают соли присоединения кислоты и соли присоединения основания. Соль может быть благоприятна вследствие одного или более чем одного из его химических или физических свойств, таких как стабильность при различных температурах и влажностях, или желаемой растворимости в воде, масле или другом растворителе. В некоторых случаях соль может быть использована для того, чтобы способствовать выделению или очистке соединения. В некоторых воплощениях (в частности, когда соль предназначена для введения животному или представляет собой реагент для применения при получении соединения или соли, предназначенной для введения животному), соль является фармацевтически приемлемой.

Как правило, соль присоединения кислоты может быть получена с использованием различных неорганических или органических кислот. Такие соли типично могут быть получены путем, например, смешивания соединения с кислотой (например, стехиометрического количества кислоты) с использованием различных способов, известных в области техники. Это смешивание может осуществляться в воде, органическом растворителе (например, простом эфире, этилацетате, этаноле, изопропаноле или ацетонитриле) или водной/органической смеси. Примеры неорганических кислот, которые типично могут быть использованы для получения солей присоединения кислоты, включают соляную, бромистоводородную, йодистоводородную, азотную, угольную, серную и ортофософорную кислоту. Примеры органических кислот включают, например, алифатические, циклоалифатические, ароматические, аралифатические, гетероциклические, карбоксильные и сульфоновые классы органических кислот. Конкретные примеры органических солей включают холат, сорбат, лаурат, ацетат, трифторацетат, формиат, пропионат, сукцинат, гликолят, глюконат, диглюконат, лактат, малат, винную кислоту (и ее производные, например, дибензоилтартрат), цитрат, аскорбат, глюкуронат, малеат, фумарат, пируват, аспартат, глутамат, бензоат, ортоаминобензойную кислоту, мезилат, стеарат, салицилат, лара-гидроксибензоат, фенилацетат, манделат (и его производные), эмбонат (памоат), этансульфонат, бензолсульфонат, пантотенат, β-гидроксиэтансульфонат, сульфанилат, циклогексиламиносульфонат, альгиновую кислоту, (3-гидроксимасляную кислоту, галактарат, галактуронат, адипат, альгинат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, циклопентанпропионат, додецилсульфат, гликогептаноат, глицерофосфат, гептаноат, гексаноат, никотинат, 2-нафталинсульфонат, оксалат, пальмоат, пектинат, 3-фенилпропионат, пикрат, пивалат, тиоцианат, тозилат и ундеканоат. В некоторых воплощениях соль включает соль гидрохлорид, гидробромид, ортофосфат, ацетат, фумарат, малеат, тартрат, цитрат, метансульфонат или пара-толуолсульфонат.

Предполагают, что соединение формулы I и ее соль охватывают любой таутомер, который может образовываться. "Таутомер" представляет собой любой другой структурный изомер, который существует в равновесии, возникающем в результате миграции атома водорода, например, амид-имидиновая кислотная таутомерия.

Предполагают, что аминосоединения формулы I или их соль могут образовывать N-оксид. Предполагают, что соединения формулы I и его соли охватывают такой N-оксид. N-оксид как правило можно получать путем обработки амина окислителем, таким как перекись водорода или перкислота (например, пероксикарбоновая кислота). Смотри, например, Advanced Organic Chemistry, by Jerry March, 4^th Edition, Wiley Interscience. N-оксиды также могут быть получены путем взаимодействия амина с мета-хлорпероксибензойной кислотой (МСРВА), например, в инертном растворителе, таком как дихлорметан. Смотри L.W.Deady, Syn. Comm., 7, pp.509-514 (1977).

Предполагают, что соединение формулы I или его соль могут образовывать в некоторых растворителях при определенных температурах атропизомер, который можно выделить. Предполагают, что соединение формулы I и его соли охватывают любые такие атропизомеры. Атропизомеры как правило могут быть выделены с использованием, например, хиральной LC (жидкостной хроматографии).

Предполагают, что соединение формулы I и его соли охватывают любые изотопно-меченые (или "радиоактивно меченые") производные соединений формулы I или их солей. Такое производное представляет собой производное соединения формулы I или его соли, где один или более чем один атом заменен на атом, имеющий атомную массу или массовое число, отличающиеся от атомной массы или массового числа, типично обнаруженного в природе. Примеры радионуклидов, которые могут быть включены, включают ²H (также обозначаемый как "D" для дейтерия), ³H (также обозначаемый как "Т" для трития), ¹¹С, ¹³С, ¹⁴С, ¹³N, ¹⁵N, ¹⁵О, ¹⁷О, ¹⁸О, и ¹⁸F. Используемый радионуклид зависит от специфического применения этого радиоактивно меченого производного. Например, для мечения рецептора in vitro и конкурентных анализов часто являются полезными ³H или ¹⁴С. Для приложений радиоактивного мечения часто являются полезными ¹¹С или ¹⁸F. В некоторых воплощениях радионуклид представляет собой ³H. В некоторых воплощениях радионуклид представляет собой ¹⁴C. В некоторых воплощениях радионуклид представляет собой ¹¹С. И в некоторых воплощениях радионуклид представляет собой ¹⁸F.

Предполагают, что соединение формулы I и его соли охватывают все твердые формы соединения формулы I и его солей. Предполагают, что соединение формулы I и его соли также охватывают все сольватированные (например, гидратированные) и несольватированные формы соединения формулы I и его солей.

Предполагают, что соединение формулы I и его соли также охватывают партнеры связывания, в которых соединение формулы I или его соль связаны с партнером связывания путем, например, химической связи с соединением или солью или физической ассоциации с ним. Примеры партнеров связывания включают метку или молекулу-репортер, несущий субстрат, носитель или молекулу-переносчик, эффектор, лекарство, антитело или ингибитор. Партнеры связывания могут быть ковалентно связаны с соединением формулы I или его солью при помощи соответствующей функциональной группы на соединении, такой как гидроксильная, карбоксильная или аминогруппа. Другие производные включают приготовление соединения формулы I или его соли с липосомами.

В настоящем изобретении предложены частично способы лечения различных расстройств у животных, в частности млекопитающих. Млекопитающие включают, например, людей. Млекопитающие также включают, например, животных-компаньонов (например, собак, кошек и лошадей), сельскохозяйственных животных (например, крупный рогатый скот и свиней); лабораторных животных (например, мышей и крыс); и диких животных, животных в зоопарках и цирковых животных (например, медведей, львов, тигров, приматов и обезьян).

Как представлено ниже в Примере 6, обнаружено, что хиральные изомеры соединений формулы I модулируют Р2Х3 и в частности действуют в качестве их антагонистов. Соответственно, полагают, что соединение формулы 1 и его соли могут быть использованы для модулирования Р2Х3 и/или Р2Х2/3 для лечения различных состояний, опосредованных (или иным образом ассоциированных с) Р2Х3 и/или Р2Х2/3. Полагают, что соединение формулы I и его соли демонстрируют одну или более чем одну из следующих характеристик: желаемую силу, желаемую эффективность, желаемую стабильность при хранении, желаемую переносимость для пациентов и желаемую безопасность.

Полагают, что соединение формулы I или его соль можно применять для лечения, например, боли. Такая боль может представлять собой, например, хроническую боль, невропатическую боль, острую боль, боль в спине, раковую боль, боль, вызванную ревматоидным артритом, мигрень и висцеральную боль.

Также предполагают, что соединение формулы I или его соль можно применять для лечения расстройства мочевых путей. Такие расстройства включают, например, гиперактивный мочевой пузырь (также известное как недержание мочи при напряжении), тазовую гиперчувствительность и уретрит.

Также предполагают, что соединение формулы I или его соль можно применять для лечения желудочно-кишечного расстройства. Такие расстройства включают, например, запор и функциональные желудочно-кишечные расстройства (например, синдром раздраженной толстой кишки или функциональную диспепсию).

Также предполагают, что соединение формулы I или его соль можно применять для лечения рака.

Также предполагают, что соединение формулы I или его соль можно применять для лечения сердечно-сосудистого расстройства или для кардиозащиты после инфаркта миокарда.

Также предполагают, что соединение формулы I или его соль могут быть полезны в качестве иммуномодулятора, особенно для лечения аутоиммунного заболевания (например, артрита); для пересадки кожи, трансплантации органов или подобных хирургических потребностей; при коллагенозе; при аллергии; или в качестве противоопухолевого или противовирусного агента.

Также предполагают, что соединение формулы I или его соль можно применять для лечения рассеянного склероза, болезни Паркинсона и хореи Гентингтона.

Также предполагают, что соединение формулы I или его соль могут быть полезны для лечения депрессии, тревоги, связанного со стрессом расстройства (например, посттравматического стрессового расстройства, панического расстройства, социофобии или обсессивно-компульсивного расстройства), преждевременной эякуляции, психического заболевания, травматического повреждения головного мозга, инсульта, болезни Альцгеймера, повреждения спинного мозга, наркотической зависимости (например, лечение алкоголизма, зависимости от никотина, опиоидов или другой наркотической зависимости), или расстройства симпатической нервной системы (например, гипертензии).

Также предполагают, что соединение формулы I или его соль можно применять для лечения диареи.

Также предполагают, что соединение формулы I или его соль могут быть полезны для лечения легочного расстройства, такого как, например, кашель или отек легкого.

Также предполагают, что соединение формулы I или его соль можно применять для лечения, например, заболевания, при котором дегенерация или дисфункция каннабиноидных рецепторов имеет место или вовлечена в эту парадигму. Это может, например, включать применение изотопно-меченого варианта соединения формулы I или его соли в диагностическом способе и визуализации, такой как позитронно-эмиссионная томография (PET).

Предполагают, что соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль могут быть введены перорально, трансбуккально, вагинально, ректально, путем ингаляции, путем инсуффляции, интраназально, подъязычно, местно или парентерально (например, внутримышечно, подкожно, интраперитонеально, интраторакально, внутривенно, эпидурально, интратекально, интрацеребровентрикулярно или путем инъекции в суставы).

В некоторых воплощениях соединение формулы I или его соль вводят перорально.

В некоторых воплощениях соединение формулы I или его соль вводят внутривенно.

В некоторых воплощениях соединение формулы I или его соль вводят внутримышечно.

В некоторых воплощениях соединение формулы I или его соль используют для приготовления лекарственного средства (т.е. фармацевтической композиции). Как правило, фармацевтическая композиция содержит терапевтически эффективное количество соединения или соли. Фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы I или его соль, могут широко варьировать. Хотя предполагают, что соединение формулы I или его соль могут быть введены сами по себе (т.е. без какого-либо другого активного или неактивного ингредиента), фармацевтическая композиция обычно вместо этого содержит один или более чем один дополнительный активный ингредиент и/или инертный ингредиент. Инертные ингредиенты, представленные в фармацевтических композициях по настоящему изобретению, иногда вместе называют как "носители, разбавители, и эксципиенты." Способы изготовления фармацевтических композиций и применения носителей, разбавителей и эксципиентов хорошо известны в области техники. Смотри, например, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA, 15^th Edition, 1975.

Фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль, могут широко варьировать. Например, предполагают, что композиции могут быть приготовлены для множества подходящих путей и средств введения, включая пероральное, ректальное, назальное, местное, трансбуккальное, подъязычное, вагинальное введение, ингаляцию, инсуффляцию или парентеральное введение. Предполагают, что такие композиции могут, например, находиться в форме твердых веществ, водных или масляных растворов, суспензий, эмульсий, кремов, мазей, аэрозолей, гелей, назальных спреев, суппозиториев, тонкоизмельченных порошков и аэрозолей или распылителей для ингаляции. В некоторых воплощениях композиция содержит твердую или жидкую лекарственную форму, которая может быть введена перорально.

Композиции в твердой форме могут включать, например, порошки, таблетки, диспергируемые гранулы, капсулы, саше и суппозитории. Твердый носитель может содержать одно или более чем одно вещество. Такие вещества в общем являются инертными. Носитель также может действовать как, например, разбавитель, корригент, солюбилизатор, смазывающее вещество, консервант, стабилизатор, суспендирующий агент, связывающее вещество или разрыхлитель. Он также может действовать как, например, инкапсулирующий материал. Примеры подходящих носителей включают имеющий фармацевтическую чистоту маннит, лактозу, карбонат магния, стеарат магния, тальк, лактозу, сахар (например, глюкозу и сахарозу), пектин, декстрин, крахмал, трагакант, целлюлозу, производные целлюлозы (например, метилцеллюлозу и натриевую карбоксиметилцеллюлозу), сахарин натрия, легкоплавкий воск и масло какао.

В порошках носитель типично представляет собой тонкоизмельченное твердое вещество, которое находится в смеси с тонкоизмельченным активным компонентом. В таблетках активный компонент типично смешан с носителем, обладающим желаемыми связывающими свойствами, в подходящих пропорциях и спрессован до желаемой формы и размера.

Для приготовления композиций суппозиториев легкоплавкий воск (например, смесь глицеридов жирной кислоты и масла какао) типично сначала плавят, а затем в нем диспергируют активный ингредиент путем, например, перемешивания. Расплавленную гомогенную смесь затем выливают в формы удобного размера и оставляют охладиться и затвердеть. Примеры не раздражающих эксципиентов, которые могут быть представлены в композициях суппозиториев, включают, например, масло какао, обработанный глицерином желатин, гидрированные растительные масла, смеси полиэтиленгликолей с различными молекулярными массами, и сложные эфиры жирной кислоты с полиэтиленгликолем.

Жидкие композиции могут быть приготовлены, например, путем растворения или диспергирования соединения формулы I или его соли в носителе, таком как, например, вода, растворы вода/пропиленгликоль, декстроза на водном физиологическом растворе, глицерин или этанол. В некоторых воплощениях водные растворы для перорального введения могут быть приготовлены путем растворения соединения формулы I или его солей в воде с солюбилизатором (например, полиэтиленгликолем). Также могут быть добавлены, например, красители, корригенты, стабилизаторы и загустители. В некоторых воплощениях водные суспензии для перорального применения могут быть приготовлены путем диспергирования соединения формулы I или его соли в тонкоизмельченной форме в воде вместе с вязким материалом, таким как, например, одна или более чем одна природная синтетическая смола, смолы, метилцеллюлоза, натриевая карбоксиметилцеллюлоза или другие суспендирующие агенты. При желании жидкая композиция также может содержать другие нетоксичные вспомогательные инертные ингредиенты, такие как, например, увлажнители или эмульгаторы, рН буферные агенты и т.п, например, ацетат натрия, сорбитанмонолаурат, триэтаноламин натрий ацетат, сорбитанмонолаурат, триэтаноламинолеат и т.д. Такие композиции также могут содержать другие ингредиенты, такие как, например, один или более чем один фармацевтический адъювант.

В некоторых воплощениях фармацевтическая композиция содержит от приблизительно 0,05% до приблизительно 99% (по массе) соединения формулы 1 или его соли. В некоторых таких воплощениях, например, фармацевтическая композиция содержит от приблизительно 0,10% до приблизительно 50% (по массе) соединения формулы I или его соли.

В некоторых воплощениях фармацевтическая композиция содержит от приблизительно 0,05% до приблизительно 99% (по массе) S-изомера (т.е. соединения формулы II) или его соли. В некоторых таких воплощениях, например, фармацевтическая композиция содержит от приблизительно 0,10% до приблизительно 50% (по массе) S-изомера или его соли(ей).

В некоторых воплощениях фармацевтическая композиция содержит от приблизительно 0,05% до приблизительно 99% (по массе) R-изомера (т.е. соединения формулы III) или его соли. В некоторых таких воплощениях, например, фармацевтическая композиция содержит от приблизительно 0,10% до приблизительно 50% (по массе) R-изомера или его соли(ей).

В некоторых воплощениях готовят композицию, в которой по меньшей мере приблизительно 50% (по массе) композиции представляет собой S-изомер или его соль(и). В некоторых таких воплощениях концентрация больше чем, приблизительно 70% (по массе), больше чем приблизительно 85% (по массе), больше чем приблизительно 90% (по массе), больше чем приблизительно 95% (по массе), больше чем приблизительно 98% (по массе), больше чем приблизительно 99% (по массе), или больше чем приблизительно 99,5% (по массе). Такая композиция может представлять собой, например, фармацевтическую композицию или композицию, используемую при приготовлении фармацевтической композиции (например, композицию, которую, например, диспергируют в носителе, разбавителе или эксципиенте перед введением).

В некоторых воплощениях готовят композицию, в которой по меньшей мере приблизительно 50% (по массе) композиции представляет собой R-изомер или его соль(и). В некоторых таких воплощениях концентрация составляет больше чем приблизительно 70% (по массе), больше чем приблизительно 85% (по массе), больше чем приблизительно 90% (по массе), больше чем приблизительно 95% (по массе), больше чем приблизительно 98% (по массе), больше чем приблизительно 99% (по массе) или больше чем приблизительно 99,5% (по массе). Такая композиция может представлять собой, например, фармацевтическую композицию или композицию, используемую при приготовлении фармацевтической композиции (например, композиции, которая, например, диспергирована в носителе, разбавителе или эксципиенте перед введением).

В некоторых воплощениях мольное отношение S-изомера (или его соли(ей)) к R-изомеру (или его соли(ям)) в фармацевтической композиции по настоящему изобретению составляет приблизительно 1:1, т.е. композиция содержит рацемическую смесь.

В некоторых воплощениях мольное отношение S-изомера (или его соли(ей)) к R-изомеру формулы 1 (или его соли(ям)) в фармацевтической композиции по настоящему изобретению составляет больше чем приблизительно 70:30. В некоторых таких воплощениях отношение больше чем приблизительно 85:15, больше чем приблизительно 90:10, больше чем приблизительно 95:5, больше чем приблизительно 98:2, больше чем приблизительно 99:1, или больше чем приблизительно 99,5:0,5.

В некоторых воплощениях мольное отношение R-изомера (или его соли(ей)) к S-изомеру формулы I (или его соли(ям)) в фармацевтической композиции по настоящему изобретению составляет больше чем приблизительно 70:30. В некоторых таких воплощениях отношение составляет больше чем приблизительно 85:15, больше чем приблизительно 90:10, больше чем приблизительно 95:5, больше чем приблизительно 98:2, больше чем приблизительно 99:1 или больше чем приблизительно 99,5:0,5.

Когда соединение формулы I или его соль вводят в виде единственной терапии для лечения расстройства, тогда "терапевтически эффективное количество" представляет собой количество, достаточное для уменьшения или полного устранения симптомов или других вредных действий расстройства; лечения расстройства; обращения, полного прекращения или замедления прогресса расстройства; уменьшения риска усугубления расстройства; или замедления или уменьшения риска начала расстройства.

Оптимальная доза и частота введения зависят от конкретного состояния, которое лечат, и его тяжести; вида пациента; возраста, размера и массы, диеты и общего физического состояния конкретного пациента; массового отношения головного мозга к телу; другого лечения, которое может принимать пациент; пути введения; композиции; и различных других факторов, известных лечащим врачам (в контексте пациентов-людей), ветеринарам (в контексте пациентов, отличающихся от людей), и других специалистов в области техники.

Предполагают, что в некоторых воплощениях оптимальное количество соединения формулы I или его соли составляет по меньшей мере приблизительно 10 пг/кг массы тела в сутки. В некоторых воплощениях оптимальное количество составляет не больше чем приблизительно 100 мг/кг массы тела в сутки. В некоторых воплощениях оптимальное количество составляет от приблизительно 10 пг/кг до приблизительно 100 мг/кг массы тела в сутки. В некоторых воплощениях оптимальное количество составляет от приблизительно 0,01 до приблизительно 10 мг/кг массы тела в сутки. В некоторых воплощениях оптимальное количество составляет от приблизительно 2 до приблизительно 20 мг/кг массы тела в сутки. В некоторых воплощениях оптимальное количество составляет от приблизительно 2,5 до приблизительно 8 мг/кг массы тела в сутки. В других воплощениях оптимальное количество составляет от приблизительно 0,8 до приблизительно 2,5 мг/кг массы тела в сутки.

Предполагают, что фармацевтические композиции могут находиться в одной или более чем одной стандартной лекарственной форме. Соответственно, композиция может быть разделена на дозы, содержащие подходящие количества активного компонента. Стандартная лекарственная форма может представлять собой, например, капсулу, саше или саму таблетку, или она может быть представлена в подходящем количестве любых из этих упакованных форм. Стандартная лекарственная форма альтернативно может представлять собой упакованный препарат, в котором упаковка содержит дискретные количества композиции, такой как, например, упакованные таблетки, капсулы или порошки в виалах или ампулах. Стандартные лекарственные формы могут быть приготовлены, например, при помощи различных способов, хорошо известных в области фармации.

Предполагают, что доза может быть введена один раз в сутки или в виде дробных доз, таких как, например, от 2 до 4 раз в сутки. В некоторых воплощениях доза обычно приготовлена в лекарственной форме для перорального введения путем смешивания от приблизительно 5 до приблизительно 250 мг на стандартную дозу, например, с одним или более чем одним инертным или активным ингредиентом с использованием приемлемых фармацевтических способов.

В некоторых воплощениях соединение формулы I или его соль вводят совместно, одновременно, последовательно или раздельно с одним или более чем одним другим фармацевтически активным соединением. В некоторых таких воплощениях другое(ие) фармацевтически активное(ые) соединение(я) выбрано(ы) из следующих:

(1) антидепрессантов, включая, например, один или более чем один из агомелатина, амитриптилина, амоксапина, бупропиона, циталопрама, кломипрамина, дезипрамина, доксепина, дулоксетина, элзасонана, эсциталопрама, флувоксамина, флуоксетина, гепирона, имипрамина, ипсапирона, мапротилина, миртазеприна, нортриптилина, нефазодона, пароксетина, фенелзина, протриптилина, рамелтеона, ребоксетина, робалзотана, селегилина, сертралина, сибутрамина, тионизоксетина, транилципромаина, тразодона, тримипрамина, венлафаксина и их эквивалентов и фармацевтически активного(ых) изомера(ов) и метаболита(ов);

(2) антипсихотических средств, включая, например, один или более чем один из кветиапина и его фармацевт