2542994 - Bcl-2-селективные апоптоз-индуцирующие средства для лечения рака и иммунных заболеваний

Bcl-2-селективные апоптоз-индуцирующие средства для лечения рака и иммунных заболеваний

Иллюстрации

Показать все

Настоящее изобретение относится к конкретным соединениям или к их терапевтически приемлемой соли, приведенным в формуле изобретения и представляющим производные сульфонилбензамида. Также изобретение относится к фармацевтической композиции, ингибирующей активность анти-апоптотических белков семейства Bcl-2, включающей эксципиент и эффективное количество конкретного производного сульфонилбензамида. Технический результат - производные сульфонилбензамида, которые ингибируют активность анти-апоптотических Bcl-2 белков. 2 н.п. ф-лы, 3 табл., 558 пр.

Реферат

Эта заявка является частичным продолжением патентной заявки США, серийный № 12/631404, поданной 4 декабря 2009 года, которая заявляет приоритет к временной патентной заявке США, серийный № 61/120275, поданной 5 декабря 2008 года, и временной патентной заявке США, серийный № 61/181180, поданной 26 мая 2009 года, которые все включены посредством ссылки во всей их полноте.

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к соединениям, которые селективно ингибируют активность анти-апоптотических белков семейства Bcl-2, к композициям, содержащим такие соединения, и к способам лечения заболеваний, в процессе которых экспрессируются анти-апоптотические белки Bcl-2.

Предпосылки изобретения

Анти-апоптотические белки семейства Bcl-2 связаны с рядом заболеваний, и осуществляются исследования таких белков в качестве потенциальных мишеней для терапевтических средств. Эти мишени для терапевтического вмешательства включают, например, Bcl-2 семейство белков Bcl-2, Bcl-X_L и Bcl-w. Недавно появилось сообщение об ингибиторах Bcl-2 семейства белков в совместной заявке PCT/US/2004/36770, опубликованной как WO 2005/049593, и в PCT/US/2004/367911, опубликованной как WO 2005/049594. Хотя эти документы раскрывают ингибиторы, обладающие высоким уровнем связывания с белком-мишенью, сродство связывания соединения является лишь одним из многих параметров, подлежащих рассмотрению. Одной целью является получение соединений, которые преимущественно связываются с одним белком, то есть являются селективными в отношении этого белка по сравнению с другим белком. Для проявления такой селективности, хорошо известно, что соединение не только должно обладать высоким сродством связывания с конкретным белком, но также более низким сродством связывания в отношении другого члена.

Типичным показателем сродства связывания ингибитора анти-апоптотического белка является равновесие между процессами связывания и диссоциации между белком и ингибитором (K_i). Константа ингибирования (K_i) представляет собой константу диссоциации комплекса фермент-ингибитор или комплекса белок/малая молекула, где малая молекула ингибирует связывание одного белка с другим белком. Таким образом, высокое значение K_i указывает на низкое сродство связывания, и низкое значение K_i указывает на высокое сродство связывания.

Типичным показателем клеточной активности ингибитора анти-апоптотического белка является концентрация, вызывающая 50% клеточный эффект (EC₅₀).

Соответственно, авторами настоящего изобретения было обнаружено, что хотя соединения, раскрытые в предшествующем уровне техники, можно применять для лечения различных раковых заболеваний и иммунных заболеваний, они не являются селективными в отношении анти-апоптотических Bcl-2 белков в сравнении с анти-апоптотическими Bcl-X_L белками и, таким образом, приводят к большей вероятности возникновения побочных эффектов, характеризующихся ингибированием анти-апоптотических Bcl-X_L белков, таких как тромбоцитопения.

Настоящее изобретение поэтому включает ряд соединений, которые демонстрируют неожиданные свойства относительно их селективности связывания с анти-апоптотическим Bcl-2 белком, и ингибированием его активности, по сравнению с анти-апоптотическим Bcl-X_L белком, которая существенно выше, чем у соединений, раскрытых в PCT/US/2004/36770 и PCT/US/2004/367911.

Краткое описание изобретения

Один вариант воплощения настоящего изобретения поэтому относится к соединениям или их терапевтически приемлемым солям, пролекарствам или солям пролекарств, которые являются полезными в качестве селективных ингибиторов одного или более чем одного члена семейства анти-апоптотических белков, соединениям, имеющим формулу (I):

где

A¹ представляет собой N или C(A²);

один или два или три или каждый из A², B¹, D¹ и E¹ независимо выбран из R¹, OR¹, SR¹, S(O)R¹, SO₂R¹, C(O)R¹, C(O)OR¹, OC(O)R¹, NHR¹, N(R¹)₂, C(O)NHR¹, C(O)N(R¹)₂, NHC(O)R¹, NHC(O)OR¹, NR¹C(O)NHR¹, NR¹C(O)N(R¹)₂, SO₂NHR¹, SO₂N(R¹)₂, NHSO₂R¹, NHSO₂NHR¹ или N(CH₃)SO₂N(CH₃)R¹, а остальные независимо выбраны из H, F, Cl, Br, I, CN, CF₃, C(O)OH, C(O)NH₂ или C(O)OR^1A; и

Y¹ представляет собой H, CN, NO₂, C(O)OH, F, Cl, Br, I, CF₃, OCF₃, CF₂CF₃, OCF₂CF₃, R¹⁷, OR¹⁷, C(O)R¹⁷, C(O)OR¹⁷, SR¹⁷, NH₂, NHR¹⁷, N(R¹⁷)₂, NHC(O)R¹⁷, C(O)NH₂, C(O)NHR¹⁷, C(O)N(R¹⁷)₂, NHS(O)R¹⁷ или NHSO₂R¹⁷;

или

B¹ и Y¹ вместе с атомами, с которыми они связаны, представляют собой имидазол или триазол; и

один или два или каждый из A², D¹ и E¹ независимо выбран из R¹, OR¹, SR¹, S(O)R¹, SO₂R¹, C(O)R¹, C(O)OR¹, OC(O)R¹, NHR¹, N(R¹)₂, C(O)NHR¹, C(O)N(R¹)₂, NHC(O)R¹, NHC(O)OR¹, NHC(O)NHR¹, N(CH₃)C(O)N(CH₃)R¹, SO₂NHR¹, SO₂N(R¹)₂, NHSO₂R¹, NHSO₂NHR¹ или N(CH₃)SO₂N(CH₃)R¹, а остальные независимо выбраны из H, F, Cl, Br, I, CF₃, C(O)OH, C(O)NH₂ или C(O)OR^1A;

R¹ представляет собой R², R³, R⁴ или R⁵;

R^1A представляет собой C₁-C₆-алкил, C₃-C₆-алкенил или C₃-C₆-алкинил;

R² представляет собой фенил, который является неконденсированным или конденсирован с ареном, гетероареном или R^2A; R^2A представляет собой циклоалкан или гетероциклоалкан;

R³ представляет собой гетероарил, который является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном или R^3A; R^3A представляет собой циклоалкан или гетероциклоалкан;

R⁴ представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с ареном, гетероареном или R^4A; R^4A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R⁵ представляет собой алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых является незамещенным или замещен одним или двумя или тремя независимо выбранными R⁶, NC(R^6A)(R^6B), R⁷, OR⁷, SR⁷, S(O)R⁷, SO₂R⁷, NHR⁷, N(R⁷)₂, C(O)R⁷, C(O)NH₂,C(O)NHR⁷, NHC(O)R⁷, NHSO₂R⁷, NHC(O)OR⁷, SO₂NH₂, SO₂NHR⁷, SO₂N(R⁷)₂, NHC(O)NH₂, NHC(O)NHR⁷, NHC(O)CH(CH₃)NHC(O)CH(CH₃)NH₂, NHC(O)CH(CH₃)NHC(O)CH(CH₃)NHR¹, OH, (O), C(O)OH, (O), N₃, CN, NH₂, CF₃, CF₂CF₃, F, Cl, Br или I заместителями;

R⁶ представляет собой C₂-C₅-спироалкил, каждый из которых является незамещенным или замещен OH, (O), N₃, CN, CF₃, CF₂CF₃, F, Cl, Br, I, NH₂, NH(CH₃) или N(CH₃)₂;

R^6A и R^6B независимо выбраны из алкила или, вместе с атомом N, с которым они связаны, R^6C;

R^6C представляет собой азиридин-1-ил, азетидин-1-ил, пирролидин-1-ил или пиперидин-1-ил, каждый из которых содержит одну CH₂-группу, которая является незамещенной или замещена O, C(O), CNOH, CNOCH₃, S, S(O), SO₂ или NH;

R⁷ представляет собой R⁸, R⁹, R¹⁰ или R¹¹;

R⁸ представляет собой фенил, который является неконденсированным или конденсирован с ареном, гетероареном или R^8A;

R^8A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R⁹ представляет собой гетероарил, который является неконденсированным или конденсирован с ареном, гетероареном или R^9A; R^9A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R¹⁰ представляет собой C₃-C₁₀-циклоалкил или C₄-C₁₀-циклоалкенил, каждый из которых содержит одну или две CH₂-группы, которые являются незамещенными или замещены независимо выбранным O, C(O), CNOH, CNOCH₃, S, S(O), SO₂ или NH, и одну или две CH-группы, которые являются незамещенными или замещены атомом N, и каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с ареном, гетероареном или R^10A; R^10A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R¹¹ представляет собой алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых является незамещенным или замещен одним или двумя или тремя независимо выбранными R¹², OR¹², NHR¹², N(R¹²)₂, C(O)NH₂, C(O)NHR¹², C(O)N(R¹²)₂, OH, (O), C(O)OH, N₃, CN, NH₂, CF₃, CF₂CF₃, F, Cl, Br или I заместителями;

R¹² представляет собой R¹³, R¹⁴, R¹⁵ или R¹⁶;

R¹³ представляет собой фенил, который является неконденсированным или конденсирован с ареном, гетероареном или R^13A; R^13A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R¹⁴ представляет собой гетероарил, каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с ареном, гетероареном или R^14A; R^14A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R¹⁵ представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен, каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с ареном, гетероареном или R^15A; R^15A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R¹⁶ представляет собой алкил, алкенил или алкинил;

R¹⁷ представляет собой R¹⁸, R¹⁹, R²⁰ или R²¹;

R¹⁸ представляет собой фенил, который является неконденсированным или конденсирован с ареном, гетероареном или R^18A; R^18A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R¹⁹ представляет собой гетероарил, который является неконденсированным или конденсирован с ареном, гетероареном или R^19A; R^19A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R²⁰ представляет собой C₃-C₁₀-циклоалкил или C₄-C₁₀-циклоалкенил, каждый из которых содержит одну или две CH₂-группы, которые являются незамещенными или замещены независимо выбранным O, C(O), CNOH, CNOCH₃, S, S(O), SO₂ или NH, и одну или две CH-группы, которые являются незамещенными или замещены атомом N, и каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с ареном, гетероареном или R^20A; R^20A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R²¹ представляет собой алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых является незамещенным или замещен одним или двумя или тремя независимо выбранными R²², OR²², NHR²², N(R²²)₂, C(O)NH₂, C(O)NHR²², C(O)N(R²²)₂, OH, (O), C(O)OH, N₃, CN, NH₂, CF₃, CF₂CF₃, F, Cl, Br или I заместителями;

R²² представляет собой R²³, R²⁴ или R²⁵;

R²³ представляет собой фенил, который является неконденсированным или конденсирован с ареном, гетероареном или R^23A; R^23A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R²⁴ представляет собой гетероарен, который является неконденсированным или конденсирован с ареном, гетероареном или R^24A; R^24A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R²⁵ представляет собой C₃-C₆-циклоалкил или C₄-C₆-циклоалкенил, каждый из которых содержит одну или две CH₂-группы, которые являются незамещенными или замещены независимо выбранным O, C(O), CNOH, CNOCH₃, S, S(O), SO₂ или NH, и одну или две CH-группы, которые являются незамещенными или замещены атомом N, и каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с ареном, гетероареном или R^25A; R^25A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

Z¹ представляет собой R²⁶ или R²⁷, каждый из которых замещен заместителем R²⁸, R²⁹ или R³⁰, каждый из которых замещен заместителем F, Cl, Br, I, CH₂R³⁷, CH(R³¹)(R³⁷), C(R³¹)(R^31A)(R³⁷), C(O)R³⁷, OR³⁷, SR³⁷, S(O)R³⁷, SO₂R³⁷, NHR³⁷ или N(R³²)R³⁷;

R²⁶ представляет собой фенил, который является неконденсированным или конденсирован с ареном или гетероареном;

R²⁷ представляет собой гетероарен, который является неконденсированным или конденсирован с ареном или гетероареном;

R²⁸ представляет собой фенил, который является неконденсированным или конденсирован с ареном, гетероареном или R^28A; R^28A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R²⁹ представляет собой гетероарил или R^29A; R^29A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R³⁰ представляет собой циклоалкил или циклоалкенил, каждый из которых содержит одну или две CH₂-группы, которые являются незамещенными или замещены независимо выбранным O, C(O), CNOH, CNOCH₃, S, S(O), SO₂ или NH, и одну или две CH-группы, которые являются незамещенными или замещены атомом N, и каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с ареном, гетероареном или R^30A; R^30A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R³¹ и R^31A независимо представляют собой F, Cl, Br или алкил, или взяты вместе с образованием C₂-C₅-спироалкила;

R³² представляет собой R³³, C(O)R³³ или C(O)OR³³;

R³³ представляет собой R³⁴ или R³⁵;

R³⁴ представляет собой фенил, который является неконденсированным или конденсирован с арилом, гетероарилом или R^34A; R^34A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R³⁵ представляет собой алкил, который является незамещенным или замещен заместителем R³⁶;

R³⁶ представляет собой фенил, который является неконденсированным или конденсирован с ареном, гетероареном или R^36A; R^36A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R³⁷ представляет собой R³⁸, R³⁹ или R⁴⁰, каждый из которых замещен заместителем F, Cl, Br, I, R⁴¹, OR⁴¹, NHR⁴¹, N(R⁴¹)₂, NHC(O)OR⁴¹, SR⁴¹, S(O)R⁴¹ или SO₂R⁴¹;

R³⁸ представляет собой фенил, который является неконденсированным или конденсирован с ареном, гетероареном или R^38A; R^38A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R³⁹ представляет собой гетероарил, который является неконденсированным или конденсирован с ареном, гетероареном или R^39A; R^39A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R⁴⁰ представляет собой C₃-C₈-циклоалкил или C₄-C₈-циклоалкенил, каждый из которых содержит одну или две CH₂-группы, которые являются незамещенными или замещены независимо выбранным O, C(O), CNOH, CNOCH₃, S, S(O), SO₂ или NH, и одну или две CH-группы, которые являются незамещенными или замещены атомом N, и каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с ареном, гетероареном или R^40A; R^40A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R⁴¹ представляет собой R⁴², R⁴³, R⁴⁴ или R⁴⁵;

R⁴² представляет собой фенил, который является неконденсированным или конденсирован с ареном, гетероареном или R^42A; R^42A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R⁴³ представляет собой гетероарил, который является неконденсированным или конденсирован с ареном, гетероареном или R^43A; R^43A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R⁴⁴ представляет собой C₃-C₉-циклоалкил или C₄-C₇-циклоалкенил, каждый из которых содержит одну или две CH₂-группы, которые являются незамещенными или замещены независимо выбранным O, C(O), CNOH, CNOCH₃, S, S(O), SO₂ или NH, и одну или две CH-группы, которые являются незамещенными или замещены атомом N, и каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с ареном, гетероареном или R^44A; R^44A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R⁴⁵ представляет собой алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых является незамещенным или замещен одним или двумя независимо выбранными R⁴⁶, OR⁴⁶, NHR⁴⁶, N(R⁴⁶)₂, C(O)NH₂, C(O)NHR⁴⁶, C(O)N(R⁴⁶)₂, OH, (O), C(O)OH, N₃, CN, NH₂, CF₃, CF₂CF₃, F, Cl, Br или I заместителями;

R⁴⁶ представляет собой R⁴⁷, R⁴⁸ или R⁴⁹;

R⁴⁷ представляет собой фенил, который является неконденсированным или конденсирован с ареном, гетероареном или R^47A; R^47A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R⁴⁸ представляет собой гетероарил или R^48A; R^48A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R⁴⁹ представляет собой C₃-C₆-циклоалкил или C₄-C₆-циклоалкенил, каждый из которых содержит одну или две CH₂-группы, которые являются незамещенными или замещены независимо выбранным O, C(O), CNOH, CNOCH₃, S, S(O), SO₂ или NH, и одну или две CH-группы, которые являются незамещенными или замещены атомом N, и каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с ареном, гетероареном или R^49A; R^49A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

где группы, представленные как R²⁶иR²⁷, дополнительно замещены одним или двумя или тремя независимо выбранными R^50A, OR^50A, SR^50A, S(O)R^50A, SO₂R^50A или NHR^50A;

R^50A представляет собой R^51A, R^52A, R^53A или R^54A;

R^51A представляет собой фенил, который является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном или R^51AA,

где R^51AA представляет собой циклоалкан, циклоалкен или гетероциклоалкан, гетероциклоалкен,

R^52A представляет собой гетероарил;

R^53A представляет собой C₃-C₆-циклоалкил или C₄-C₆-циклоалкенил; каждый из которых содержит одну или две CH₂-группы, которые являются незамещенными или замещены независимо выбранным O, C(O), CNOH, CNOCH₃, S, S(O), SO₂ или NH, и одну или две CH-группы, которые являются незамещенными или замещены атомом N, и каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с ареном, гетероареном или R^53AA;

где R^53AA представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R^54A представляет собой алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых является незамещенным или замещен одним или двумя или тремя независимо выбранными R^55AA, OR^55AA, SR^55AA, S(O)R^55AA, SO₂R^55AA, NHR^55AA, N(R^55AA)₂, C(O)R^55AA, C(O)NH₂,C(O)NHR^55AA, NHC(O)R^55AA, NHSO₂R^55AA, NHC(O)OR^55AA, SO₂NH₂, SO₂NHR^55AA, SO₂N(R^55AA)₂, NHC(O)NH₂, NHC(O)NHR^55AA, OH, (O), C(O)OH, (O), N₃, CN, NH₂, CF₃, OCF₃, CF₂CF₃, OCF₂CF₃, F, Cl, Br или I заместителями;

R^55AA представляет собой алкил, алкенил, алкинил, фенил или гетероарил, или R^56A;

R^56A представляет собой C₃-C₆-циклоалкил или C₄-C₆-циклоалкил, каждый из которых содержит одну или две CH₂-группы, которые являются незамещенными или замещены независимо выбранным O, C(O), CNOH, CNOCH₃, S, S(O), SO₂ или NH, и одну или две CH-группы, которые являются незамещенными или замещены атомом N;

где группы, представленные как R², R³, R⁴, R⁶, R^6C, R⁸, R^8A, R⁹, R¹⁰, R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁸, R¹⁹, R²⁰, R²³, R²⁴, R²⁵, R²⁶,R²⁷,R²⁸,R²⁹,R³⁰,R³⁴,R³⁶,R³⁸,R³⁹,R⁴⁰,R⁴²,R⁴³,R⁴⁴,R⁴⁷,R⁴⁸ и R⁴⁹,независимо являются незамещенными, не имеющими дальнейших замещений, замещенными или дополнительно замещенными одним или двумя или тремя или четырьмя или пятью независимо выбранными R^50AA, R⁵⁰, OR⁵⁰, SR⁵⁰, S(O)R⁵⁰, SO₂R⁵⁰, C(O)R⁵⁰, CO(O)R⁵⁰, OC(O)R⁵⁰, OC(O)OR⁵⁰, NH₂, NHR⁵⁰, N(R⁵⁰)₂, C(O)NH₂, C(O)NHR⁵⁰, C(O)N(R⁵⁰)₂, C(O)NHOH, C(O)NHOR⁵⁰, C(O)NHSO₂R⁵⁰, C(O)NR⁵⁰SO₂R⁵⁰, SO₂NH₂, SO₂NHR⁵⁰, SO₂N(R⁵⁰)₂, CF₃,CF₂CF₃,C(O)H, C(O)OH, C(N)NH₂, C(N)NHR⁵⁰, C(N)N(R⁵⁰)₂, OH, (O), CN, N₃, NO₂, CF₃, CF₂CF₃, OCF₃, OCF₂CF₃, F, Cl, Br или I заместителями;

R^50AA представляет собой спироциклил;

R⁵⁰ представляет собой R⁵¹, R⁵², R⁵³ или R⁵⁴;

R⁵¹ представляет собой фенил, который является неконденсированным или конденсирован с ареном, гетероареном или R^51B; R^51B представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R⁵² представляет собой гетероарил;

R⁵³ представляет собой C₃-C₆-циклоалкил или C₄-C₆-циклоалкенил, каждый из которых содержит одну или две CH₂-группы, которые являются незамещенными или замещены независимо выбранным O, C(O), CNOH, CNOCH₃, S, S(O), SO₂ или NH, и одну или две CH-группы, которые являются незамещенными или замещены атомом N, и каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с ареном, гетероареном или R^53B;

где R^53B представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R⁵⁴ представляет собой алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых является незамещенным или замещен одним или двумя или тремя независимо выбранными R⁵⁵, OR⁵⁵, SR⁵⁵, S(O)R⁵⁵, SO₂R⁵⁵, NHR⁵⁵, N(R⁵⁵)₂, C(O)R⁵⁵, C(O)NH₂,C(O)NHR⁵⁵, NHC(O)R⁵⁵, NHSO₂R⁵⁵, NHC(O)OR⁵⁵, SO₂NH₂, SO₂NHR⁵⁵, SO₂N(R⁵⁵)₂, NHC(O)NH₂, NHC(O)NHR⁵⁵, OH, (O), C(O)OH, (O), N₃, CN, NH₂, CF₃, OCF₃, CF₂CF₃, OCF₂CF₃, F, Cl, Br или I заместителями;

R⁵⁵ представляет собой алкил, алкенил, алкинил, фенил, гетероарил или R⁵⁶;

где алкил, алкенил, алкинил являются незамещенными или замещены группой OCH₃; и

R⁵⁶ представляет собой C₃-C₈-циклоалкил или C₄-C₆-циклоалкенил, каждый из которых содержит одну или две CH₂-группы, которые являются незамещенными или замещены независимо выбранным O, C(O), CNOH, CNOCH₃, S, S(O), SO₂ или NH, и одну или две CH-группы, которые являются незамещенными или замещены атомом N.

Другой вариант воплощения настоящего изобретения относится к соединениям или их терапевтически приемлемым солям, пролекарствам или солям пролекарств, которые являются полезными в качестве селективных ингибиторов анти-апоптотических Bcl-2 белков, соединениям, имеющим формулу (II):

где

R¹⁰⁰ имеет такое же значение, как описано для заместителей на R²⁶;

n имеет значение 0, 1, 2 или 3;