Гетероциклические агонисты рецепторов желчных кислот tgr5, фармацевтическая композиция, способы их получения и применения

Иллюстрации

Показать все

Изобретение относится к соединениям общей формулы I, или их рацемической смеси, или индивидуальным оптическим изомерам, или фармацевтически приемлемым солям, обладающим свойствами агониста рецепторов желчных кислот TGR. Соединения могут быть использованы для получения фармацевтической композиции, пригодной для применения при лечении или профилактики метаболических заболеваний, таких как диабет, ожирение, диабетучность, метаболический синдром, гиперхолестеринемия, дислипидемия. Изобретение также относится к способам получения соединений. В общей формуле I

Х представляет собой аминогруппу R′R′′N, в которой заместители R′ и R′′ необязательно могут быть одинаковыми, и представляют собой водород, C16алкил, С36циклоалкил; замещенный С16алкил, где заместитель выбирается из фенила или фенокси, каждый из которых в свою очередь может быть замещен галогеном, С13алкилом, С13алкокси, фенилокси, С36циклоалкилом, 5-6-членным гетероарилом с 1 атомом азота; арил, выбранный из фенила, возможно замещенного фтором, C13алкилом, C13алкокси; 5-6-членный гетероарил, с атомом азота в качестве гетероатома; С24алкенил, ацил, выбранный из C16алкилкарбонила или С36циклоалкилкарбонила; или замещенную оксигруппу, которая представляет собой гидроксигруппу, в которой водород замещен C16алкилом, возможно замещенным гидрокси, ди(С13алкил)амино, фенилом, который в свою очередь может быть замещен галогеном, C13алкилом, C13алкокси; С24алкенилом; и 5-6-членным гетероциклилом с атомом азота, или серы, или кислорода в качестве гетероатома; R1a и R1b представляют собой водород, C13алкил, или R1a и R1b совместно образуют полиметиленовую цепочку -(CH2)n-, где n=2-5; R1c и R1d представляют собой водород, C13алкил; R2 представляет собой ацильную группу, выбранную из C16алкилкарбонила, где алкил может быть замещен фенилом или фенокси, каждый из которых в свою очередь может быть замещен галогеном, C13алкилом, C13алкокси; С36циклоалкилкарбонила; фенилкарбонила, который может быть замещен галогеном, C13алкилом, C13алкоксигруппой, оксигруппой, С13алкилендиоксигруппой; 5-6-членного гетероарилкарбонила с атомом азота, кислорода или серы в качестве гетероатома, возможно замещенного карбокси, галогеном или С13алкоксикарбонилом; замещенную аминокарбонильную группу, где заместитель может быть выбран из C16алкила, возможно замещенного С13алкоксикарбонилом, галогеном, 5-6-членным гетероарилом с атомом азота, кислорода или серы в качестве гетероатома; С36циклоалкила; фенила, возможно замещенного галогеном, C13алкилом, С13алкокси, C13алкоксикарбонилом, С13алкилендиоксигруппой; 5-6-членного гетероарила с атомом азота, кислорода или серы в качестве гетероатома, возможно замещенного карбокси, C13алкоксикарбонилом; аминокарбонильной группой, замещенной С13алкилом; сульфонильную группу, выбранную из алкилсульфонила, необязательно замещенного гидроксигруппой, цианогруппой, фенилом, который возможно замещен С13алкилом, галогеном, C13алкоксигруппой; фенилсульфонила, возможно замещенного С13алкилом, галогеном, C13алкоксигруппой, цианогруппой, С13алкилендиоксигруппой, или 5-6-членного гетероарилсульфонила с атомом азота, серы или кислорода в качестве гетероатома, возможно замещенного галогеном, С13алкилом, С13алкоксигруппой; R3 представляет собой водород. 12 н. и 2 з.п. ф-лы, 17 ил., 8 табл., 16 пр.

Реферат

Изобретение относится к новым физиологически активным веществам, новым нестероидным агонистам рецепторов TGR5, активным компонентам для фармацевтических композиций, к фармацевтическим композициям и лекарственным средствам, содержащим гетероциклический агонист рецепторов желчных кислот TGR5, который стимулирует секрецию инкретиновых гормонов, способу лечения метаболических заболеваний, таких как диабет, ожирение, метаболический синдром, а также сопутствующих им кардиоваскулярных и нейродегенеративных заболеваний.

По данным Всемирной Организации Здравоохранения в 2008 году 347 миллионов человек во всем мире были больны диабетом [Информационный бюллетень ВОЗ №312, сентябрь 2012 г.], при этом число больных более чем удвоилось по сравнению со 153 млн в 1980 г. [Danaei G, et al. National, regional, and global trends in fasting plasma glucose and diabetes prevalence since 1980: systematic analysis of health examination surveys and epidemiological studies with 370 country-years and 2-7 million participants. Lancet. 2011; 378(9785): 31-40]. Распространение диабета происходит ускоряющимися темпами. В 2010 году диабет был зарегистрирован у 6.4% мирового населения, в 2030 году прогнозируется 7.7% больных в мире. [Farag Y, Gaballa М. Diabesity: an overview of a rising epidemic. Nephrol Dial Transplant 2011; 26: 28-35.] Особую опасность представляет диабет в сочетании с избыточным весом (ожирением или тучностью), который является ежегодной причиной смерти более 280 тысяч человек в США. Общепризнанным стал новый научно-медицинский термин "Diabesity" (в русском варианте - «диабетучность»), означающий сочетание двух взаимосвязанных патологий: диабета и ожирения. В настоящее время диабетучность рассматривается как одна из самых серьезных медицинских проблем человечества, ставшая, фактически, первой неинфекционной эпидемией [Schmidt MI, Duncan ВВ. Diabesity: an inflammatory metabolic condition. Clin Chem Lab Med. 2003; 41: 1120-1130], [DangMN, Hashem BE-S. The epidemiology of obesity. Gastroenterol Clin North Am. 2010; 39: 1-7]. Широкое распространение диабетучность приобрела и стала стремительно распространяться в течение прошлого столетия. Основными причинами этой эпидемии считают малоподвижный образ жизни и неправильную диету [Zimmet Р, Alberti KG, Shaw J. Global and societal implications of the diabetes epidemic. Nature 2001; 414: 782-787], a также генетическую предрасположенность [Ling С, Groop L. Epigenetics: a molecular link between environmental factors and type 2 diabetes. Diabetes 2009; 58: 2718-2725]. Диабетучность является также интегральной составляющей метаболического синдрома.

В настоящее время такие простые способы лечения диабетучности, как специальные диеты, не приводят к решению проблемы - 98% потерявших вес приобретают его с избытком в течение 5 лет. Заметный эффект имеют различные хирургические операции в борьбе с диабетучностью (bariatric surgery), однако они сопряжены с большим числом побочных эффектов, связанных с нарушением гормонального гомеостаза [Tharakan G, Tan Т, Bloom S. Emerging therapies in the treatment of 'diabesity': beyond GLP-1. Trend Pharm Sci. 2011; 32: 8-15]. Многочисленные усилия фармацевтических компаний по созданию высокоэффективных средств лечения диабета (диабетучности) до настоящего времени не привели к заметным успехам. Несмотря на то что в настоящее время более 130 новых лекарственных кандидатов проходят различные испытания, к применению допущены не более десяти препаратов. Клинические испытания большого числа кандидатов были приостановлены из-за оказываемых ими серьезных побочных эффектов. Так, например, самое многообещающее антидиабетическое лекарство "Avandia" (Rosiglitazone - агонист PPARgamma рецепторов) оказалось увеличивает риск сердечного приступа и остановки сердца [Avorn J. Two centuries of assessing drug risks. New Engl J Med. 2012; 193-197]. Основные причины постоянных неудач исследователей заключаются в недостаточном понимании сложнейшей картины заболевания, в особенности наличия его многочисленных сигнальных механизмов. Воздействие только на одну эффекторную мишень приводит к «ускользанию» патологического процесса за счет активизации других механизмов. Поэтому одним из основных направлений в разработке антидиабетических лекарств в настоящее время является поиск фармакологических агентов, способных приостановить развитие патологии. В частности, проводится поиск стимуляторов секреции инкретиновых белков, главным образом, GLP1, а также YYP и GIP. Такими свойствами обладают желочные кислоты (ЖК), которые специфически связываются с GPCR-рецепторами ЖК TGR5.

TGR5 рецепторы (известные также как GPBAR1, M-BAR, AXOR 109, GPR131 и GPCR19) являются GPCR-рецепторами класса А, связанными с Gs-белками [Tiwari А, Maiti P. TGR5: an emerging bile acid GPCR target for the potential treatment of metabolic disorders. Drug Disc Today. 2009; 14: 523]. Они экспрессированы главным образом в желчном пузыре, желудочно-кишечном тракте, селезенке, легких и плаценте [Maruyama T, et al. Identification of membrane-type receptor for bile acids (M-BAR). Biochem Biophys Res Commun. 2002; 298: 714]. Связывание ЖК с TGR5 рецепторами активирует аденилат циклазу, что приводит к увеличению внутриклеточной концентрации сАМР с последующей активацией сигнального каскада МАР-киназы [Pols TWH, et al. The bile acid membrane receptor TGR5: a valuable metabolic target. Dig Dis. 2011; 29: 37]. С другой стороны, стимуляция TGR5 рецепторов регулирует целый ряд метаболических процессов [Chen X, et al. TGR5: a novel target for weight maintenance and glucose metabolism. Exp Diabetes Res. 2011; ID 853501]. В частности, показано, что действие агонистов на эти рецепторы энтероэндокринных клеток STC-1 существенно увеличивает секрецию пептида GLP-1. [Knop FK. Bile-induced secretion of GLP-1: patophysiological implication in type 2 diabetes? Am J Physiol Endocrinol Metab. 2010; E10-Е13]. В свою очередь пептид GLP-1 улучшает гомеостаз глюкозы несколькими путями, включающими стимуляцию секреции инсулина и подавление секреции глюкагона, что исключительно важно в лечении таких заболеваний, как диабет, диабетучность и ожирение.

Поскольку эндогенные ЖК в силу своей стероидной (гормональной) природы способны взаимодействовать одновременно с множеством биомишеней (фиг.1), включая нуклеарные FXR рецепторы [Prawitt J, et al. Bile acid metabolism and the pathogenesis of type 2 diabetes. Curr Diab Rep.2011; 11: 160], то следует вести поиск селективных агонистов TGR5 рецепторов. Наиболее обоснованным представляется поиск среди малых молекул нестероидной природы. Перспективность такого подхода подтверждается целой серией лекарственных кандидатов - нестероидных агонистов TGR5, находящихся в настоящее время на разных стадиях клинических и лабораторных разработок (Таблица 1) [1) http://www.integrity.prous.com. 2) Gioiello A, Rosatelli Е, Nuti R, Macchiarulo A, Pellicciari R. Patented TGR5 modulators: a review (2006 - present). Expert Opin Ther Patents. 2012; 1-16]. Известен патент РФ [RU 2456287, опубл. 27.07.12], в котором описаны стимуляторы секреции инкретиновых гормонов, нестероидные соединения производные 2,3,4,5-тетрагидробензо[f] [1, 4]оксазепинов, которые представляют интерес в качестве лекарственных субстанций для создания новых препаратов, предназначенных для профилактики и лечения метаболических заболеваний. Недостатком этого ряда соединений является трудность получения чистого пролекарства, поскольку получение происходит в несколько этапов: циклизация и восстановление алюмогидридом лития для получения помежуточного продукта, затем последующее ацилирование помежуточного продукта биарильным ацилгалогенидом. Это затрудняет получение лекарственного кандидата и проведение клинических исследований.

Таблица 1
Нестероидные агонисты рецепторов TGR5 на разных стадиях клинической и доклинической разработки как потенциальные антидиабетические агенты
Соединение Структура Фаза испытаний Разработчик Патент/статья
SB-756050 Фаза I GlaxoSmithKline (Originator) WO 2007127505
818А Предклиника GlaxoSmithKline (Originator) J Med Chem 2009, 52 (24): 7962
GlaxoSm ithKline Предклиника GlaxoSmithKline (Originator) Bioorg Med Chem Lett 2010, 20(4): 1363
Kalypsys-35 Предклиника Kalypsys (Originator) WO 2008097976
RDX-009 Структура не открыта Предклиника Ardelyx (Originator) Ardelyx Press Rel.2011, August 30
XL-475 Структура не открыта Фаза I Exelixis Exelixis Pharmaceuti cals Web Site 2010, May 25
Таблица 1
Roche Испытания Roche (Originator) WO 1012117000
IRM Испытания IRM, LLC (Originator) WO 2012082947
Roche
Испытания Roche (Originat or) WO 2012007365
Roche Испытания Roche (Originator) US 2011178089
Таблица 1
Exelixis Испытания Exelixis Originator) WO 011071565
MSD KK Испытания MSD KK WO 2010117090
Exelixis Испытания Exelixis WO 2010093845
Takeda Испытания Pfizer Takeda (Originator) JP 2006063064
Kalypsys Испытания Kalypsys (Originator) WO 2010014739
Таблица 1
Kalypsys Испытания Kalypsys 1 (Originator) WO 009026241
Novartis Испытания Novartis(Originator) WO 2008125627
Kalypsys Испытания Kalypsys WO 2008067222
Novartis Испытания Novartis (Originator) WO 2007110237
Takeda Испытания Takeda (Originator) JP 2006063064
Таблица 1
Takeda Испытания Takeda (Originator) WO 2004067008 JP 2006056881
Roche Испытания Rpche (Originator) US 2010105906
Banyu Испытания Banyu (Originator) WO 2010117084

Таким образом, поиск эффективных нестероидных агонистов рецепторов TGR5 представляется исключительно важной, актуальной и многообещающей задачей.

С целью разработки новых высокоэффективных антидиабетических препаратов авторами данного изобретения выполнены широкие скрининговые исследования низкомолекулярных соединений различных классов, были обнаружены соединения-хиты и соединения-лидеры, относящиеся к нескольким семействам гетероциклических соединений, затем проводились направленные модификации многих позиций обнаруженных структур и их тестирование, установлена взаимосвязь «структура-активность» и выбраны наиболее перспективные ряды. В результате синтезированы серии новых производных, которые являются оригинальными и высокоэффективными агонистами рецепторов TGR5. Полученные физиологически активные гетероциклические соединения включают новые производные тетрагидробензо[f][1,4]оксазепинов, которые ранее не были описаны в литературе. До настоящего времени способность указанных соединений проявлять агонистические свойства по отношению к TGR5 рецепторам также не была известной.

Ниже приведены определения терминов, которые использованы в описании этого изобретения.

″Агонисты″ означают соединения, которые, связываясь с рецепторами определенного типа, активно способствуют передаче этими рецепторами свойственного им специфического сигнала и тем самым вызывают биологический ответ клетки.

″Азагетероцикл″ означает ароматическую или неароматическую моноциклическую или полициклическую систему, содержащую в цикле по крайней мере один атом азота.

″Алкил″ означает алифатическую углеводородную линейную или разветвленную группу с 1-12 атомами углерода в цепи. Разветвленная означает, что алкильная цепь имеет один или несколько ″низших алкильных″ (С16)алкильных заместителей. Предпочтительными алкильными группами являются низший (С16)алкил или метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, изо-бутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, 2-пентил, 3-пентил, нео-пентил, н-гексил. Алкил может иметь заместители.

″Алифатический″ радикал означает радикал, полученный удалением атома водорода из неароматической С-H связи. Алифатический радикал может дополнительно содержать заместители - алифатические или ароматические радикалы, определенные в данном разделе. Представители алифатических радикалов включают алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклил, гетероцикленил, аралкенил, аралкилоксиалкил, аралкилоксикарбонилалкил, аралкил, аралкинил, аралкилоксиалкенил, гетероаралкенил, гетероаралкил, гетероаралкилоксиалкенил, гетероаралкилоксиалкил, аннелированный арилциклоалкил, аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелированный гетероарилциклоалкенил, аннелированный арилгетероциклил, аннелированный гетероарилгетероциклил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный гетероарилгетероцикленил.

″Алкенил″ означает алифатическую линейную или разветвленную углеводородную группу, содержащую от 2 до 12 атомов углерода и включающую углерод-углеродную двойную связь. Разветвленная означает, что к линейной алкенильной цепи присоединены один или несколько низших алкильных групп, таких как метил, этил или пропил. К алкенильной группе может быть присоединена одна или несколько ароматических, циклических или гетероциклических систем.

″Активный компонент″ (лекарственное вещество, лекарственная субстанция, drug-substance) означает физиологически активное вещество синтетического или иного (биотехнологического, растительного, животного, микробного и прочего) происхождения, обладающее фармакологической активностью и являющееся активным началом фармацевтической композиции, используемой для производства и изготовления лекарственного препарата (средства).

″Антагонисты″ означают лиганды, которые связываются с рецепторами определенного типа и не вызывают активного клеточного ответа. Антагонисты препятствуют связыванию агонистов с рецепторами и тем самым блокируют передачу специфического рецепторного сигнала.

″Алкилокси″ или ″Алкокси″ означает АлкилО- группу, в которой алкил определен в данном разделе. Предпочтительными алкоксигруппами являются метокси, этокси, н-пропокси, изо-пропокси, н-бутокси и трет-бутокси.

″Аминогруппа″ означает R′R″N- группу, незамещенную или замещенную необязательно одинаковыми заместителями R′ и R″. Аминогруппа может иметь заместители.

″Алкилтио″ означает алкил-S группу, в которой алкильная группа определена в данном разделе.

″Аминокарбонил″ означает C(=O)N R′R″ - группу, незамещенную или замещенную необязательно одинаковыми заместителями карбамоильными R′ и R″, включая водород, метил, циклоалкил, который с атомом азота образует пирролидиновый цикл.

″Аннелированный цикл″ (конденсированный цикл) означает би- или полициклическую систему, в которой аннелированный цикл и цикл или полицикл, с которым он ″аннелирован″, имеют как минимум два общих атома. Аннелированными могут быть ароматические, неароматические системы и гетероциклические системы.

″Аралкил″ означает алкильную группу, замещенную одним или несколькими арильными группами, в которой значения арил и алкил определены в данном разделе. Примерами аралкильных групп являются необязательно замещенные бензил, фенетил, фенпропил.

″Арил″ означает ароматическую моноциклическую или полициклическую систему, включающую от 6 до 14 атомов углерода, преимуществено от 6 до 10 атомов углерода. Арил может содержать один или более ″заместителей циклической системы″, которые могут быть одинаковыми или разными.

″Ароматический цикл″ (ароматическая система) означает планарную циклическую систему, в которой все атомы цикла участвуют в образовании единой системы сопряжения, включающей, согласно правилу Хюккеля, (4n+2) π-электронов (n - целое неотрицательное число). Примерами ароматических циклов являются бензол, нафталин, антрацен и т.п. В случае ″гетероароматических циклов″ в системе сопряжения участвуют π-электроны и р-электроны гетероатомов, их суммарное число также равняется (4n+2). Примерами таких циклов являются пиридин, тиофен, пиррол, фуран, тиазол и т.п. Ароматический цикл может иметь один или более ″заместителей циклической системы″ и может быть аннелирован с неароматическим циклом, гетероароматической или гетероциклической системой.

″Ацильная группа″ (Ацил) означает H-C(=O)-, необязательно замещенные C15алкил-С(=O)-, C15алкенил-С(=O)-, C15циклоалкил-С(=O)-, (предпочтительно циклопропил-С(=O)-, циклобутил-С(=O)-); гетерциклил-С(=O)- (предпочтительно 2-метилфуран), арил-С(=O)- (ароил), аралкил-С(=O)- (предпочтительно 3-фенилпентан-С(=O)-), гетероарил-С(=O)- (гетероароил), гетероарилалкил-С(=O)-группы, в которых C15алкил-, C15алкенил-, C35циклоалкил-, гетерциклил-, арил-, аралкил, гетероарил-, гетероарилалкил, метокси группа, указанные группы могут иметь заместители, см. ″заместители циклической системы″, ″замещенный алкил″, ″замещенный алкенил″, ″заместители гетероциклической системы″, определенные в данном разделе.

″Гетероарил″ (гетарил) означает ароматическую моноциклическую или полициклическую систему, включающую от 5 до 14 атомов углерода, предпочтительно от 5 до 10, в которой один или больше атомов углерода замещены гетероатомом или гетероатомами, такими как азот, сера или кислород. Приставка ″аза″, ″окса″ или ″тиа″ перед ″гетероарил″ означает наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы соответственно. Атом азота, находящийся в гетероариле, может быть окислен до N-оксида. Гетероарил может иметь один или несколько ″заместителей циклической системы″, которые могут быть одинаковыми или разными. Предпочтительно пирролил, фуранил, тиенил, пиридинил, пирролидин, имидазолил, оксазолил, бензотиадиазол, индолил, азаиндолил, бензимидазолил, бензотиазолил, хинолинил, имидазолил, тиенопиридил, хиназолинил, тиенопиримидинил, пирролопиридинил, имидазопиридил, изохинолинил, бензоазаиндолил, 1,2,4-триазинил, тиенопирролил, фуропирролил и др.

″Гетероциклил″ означает ароматическую или неароматическую насыщенную или частично насыщенную моноциклическую или полициклическую систему, включающую от 3 до 10 атомов углерода, преимущественно от 4 до 6 атомов углерода, в которой один или несколько атомов углерода заменены на гетероатом, такой как азот, кислород, сера, фосфор. Приставка ″аза″, ″окса″ или ″тиа″ перед гетероциклилом означает наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы соответственно. Гетероциклил может иметь один или несколько заместителей, которые могут быть одинаковыми или разными. Атомы азота и серы, находящиеся в гетероциклиле, могут быть окислены до N-оксида, S-оксида или S-диоксида. Представителями гетероциклилов являются пиперидинил, пирролидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, тиазолидинил, 1,4-диоксан-2-ил, тетрагидрофурил, тетрагидротиенил и др.

″Замещенный алкенил″ - замещенный алкенил может также иметь один или несколько одинаковых или различных заместителей, включая галоген, алкенилокси, ароил, гетероароил, циано, гидрокси, алкокси, карбокси, алкинилокси, аралкокси, арилокси, арилоксикарбонил, алкилтио, гетероарилтио, аралкилтио, арилсульфонил, алкилсульфонил, гетероаралкилокси и т.д. Предпочтительными алкенильными группами являются этенил, пропенил, н-бутенил, изо-бутенил, 3-метилбут-2-енил, н-пентенил и н-гексенил.

″Замещенный алкил″ - замещенный алкил может иметь один или несколько одинаковых или различных заместителей, включая галоген, алкенилокси, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, ароил, гетероароил, циано, гидрокси, алкокси, карбокси, алкинилокси, аралкокси, арилокси, арилоксикарбонил, алкилтио, гетероарилтио, аралкилтио, арилсульфонил, алкилсульфонил, гетероаралкилокси, R′R″N-, где R′ и R″ независимо друг от друга представляют собой ″заместители аминогруппы″, значение которых определено в данном разделе, например, атом водорода, алкил, арил, аралкил, гетероаралкил, гетероциклил или гетероарил, или R′ и R″ вместе с атомом N, с которым они связаны, образуют через R′ и R″ 4-7-членный гетероциклил или гетероцикленил. Предпочтительными ″алкильными заместителями″ являются арил, гетероарил, гетероциклил, гидрокси, C15 алкокси, C15 алкоксикарбонил, аралкокси, арилокси, алкилтио, гетероарилтио, аралкилтио, алкилсульфонил, арилсульфонил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетероаралкилоксикарбонил или R′R″N-, R′R″NC(=O)-, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил. А именно гидроксигруппа, замещенная фторфенилом оксигруппа, моно- и диС15алкиламиногруппа (диметиламиногруппа, метиламиногруппа), С15алкилоксикарбонильная группа (этилоксикарбонил), фенил, хлорфенил, фторфенил, С15алкил (метил) замещенный фенил, С35циклоалкил (циклопентил) замещенный фенил, С15алкокси замещенный фенил (метоксифенил), тиофенил, фуранил, пирролидин.

″Заместители аминогруппы″ - заместители аминогруппы R′ и R″ представляют собой водород, необязательно замещенный С15алкил, необязательно замещенный С35циклоалкил (см. заместитель циклической системы), необязательно замещенный арил (см. заместитель циклической системы), необязательно замещенный гетероарил (см. заместитель циклической системы), необязательно замещенный гетероциклил (см. заместитель циклической системы), С15алкенил, ацил, ароил, гетероароил, C15алкилсульфонил, арилсульфонил, гетероарилсульфонил, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, аралкоксикарбонил, алкиламинокарбонил, ариламинокарбонил, гетероариламинокарбонил, гетероциклиламинокарбонил, алкиламинотиокарбонил, ариламинотиокарбонил, гетероариламинотиокарбонил, гетероциклиламинотиокарбонил, необязательно замещенный аминосульфонил. R′R′′N-группа может представлять неароматический азагетероцикл, предпочтительно азетидин, пирролидин, пиперидин, морфолин, тиоморфолин, пиперазин, гомопиперидин, гомопиперазин. Предпочтительными заместителями аминогруппы являются водород, С15алкил, С35циклоалкил, замещенный С15алкил (″замещенный алкил″), необязательно одновременно замещенный 1-3 радикалами замещенный фенил (С15алкилом, галогеном, С15алкокси группой, С15алкилоксикарбонилом), пиридинилом, необязательно замещенным тиофенилом, необязательно замещенным фуранилом (см. ″заместители циклической системы″).

″Заместители циклической системы″ могут быть представителями арильных групп, предпочтительно фенил или нафтил, замещенный фенил или замещенный нафтил. Арил может быть аннелирован с неароматической циклической системой или гетероциклом. Предпочтительно заместителями циклической системы являются водород, галогены (хлор, фтор, бром), необязательно замещенный С15алкил, необязательно замещенный циклоС35алкил, С15алкен, гидроксигруппа, С15алкилоксигруппа (метокси, этокси, пропокси, диэфир этиленгликоль, диэфир метандиола), цианогруппа, С15алкилоксикарбонил (метил, этил), алкилтиогруппа (метилтио), карбоксигруппа, аминокарбонил (см. ″аминокарбонил″), фенил аннелированный с 5-7-членным насыщенным циклом, содержащим 1-3 гетероатома (атомы азота, кислорода и серы предпочтительно).

″Заместители гетероциклила″ могут быть представителями арильных групп предпочтительно фенил или нафтил, замещенный фенил или замещенный нафтил. Арил может быть аннелирован с неароматической циклической системой или гетероциклом. Предпочтительно заместителями циклической системы являются водород, галогены (хлор, фтор, бром), необязательно замещенный С15алкил, необязательно замещенный циклоС35алкил, C15алкен, гидроксигруппа, С15алкилоксигруппа (метокси, этокси, пропокси, диэфир этиленгликоля, диэфир метандиола), цианогруппа, С15алкилоксикарбонил (метил, этил), алкилтиогруппа (метилтио), карбоксигруппа, аминокарбонил (см. ″аминокарбонил″), фенил аннелированный с 5-7-членным насыщенным циклом, содержащим 1-3 гетероатома (атомы азота, кислорода и серы предпочтительно).

″Заместитель″ означает химический радикал, который присоединяется к молекулярному остову (скэффолду, фрагменту), например ″заместитель алкильный″, ″заместитель аминогруппы″, ″заместитель карбамоильный″, ″заместитель циклической системы″, значения которых определено в данном разделе.

″Замещенная амидиновая группа″ означает R′R″N-(С=NR′″)- группу, в которой заместители R′, R″ и R″′ могут быть представлены необязательно замещенными алкилом, алкенилом, алкинилом, циклоалкилом, арилом, гетарилом и гетероциклилом, значение которых определено в данном разделе. R′R′′N-фрагмент амидиновой группы может представлять неароматический азагетероцикл, предпочтительно азетидин, пирролидин, пиперидин, морфолин, тиоморфолин, пиперазин, гомопиперидин, гомопиперазин.

″Замещенная аминокарбонильпая группа″ (аминокарбонил) означает R′R″N-С(=O)- группу, в которой заместители R′ и R″ могут быть представлены необязательно замещенными алкилом, алкенилом, алкинилом, циклоалкилом, арилом, гетарилом и гетероциклилом, значение которых определено в данном разделе. Предпочтительными аминокарбонильными группами являются необязательно замещенный С15алкил, С15алкенил, С35циклоалкил, необязательно замещенный арил (см. заместитель циклической системы), необязательно замещенный гетарил (см. заместитель циклической системы), необязательно замещенный гетероциклил (см. заместитель гетероциклила) или аминогруппой R′R″N.

″Замещенная аминотиокарбонильная группа″ (аминотиокарбонил) означает R′R″N-C(=S)- группу, в которой заместители R′ и R″ могут быть представлены необязательно замещенными алкилом, алкенилом, алкинилом, циклоалкилом, арилом, гетарилом и гетероциклилом, значение которых определено в данном разделе. Предпочтительными аминокарбонильными группами являются алкиламинотиокарбонил, циклоалкиламинотиокарбонил, ариламинотиокарбонил, гетариламинотиокарбонил и бензиламинотиокарбонил.

″Замещенная оксигруппа″ означает гидроксигруппу, в которой водород может быть замещен С15алкилом, С15алкенилом, С35циклоалкилом, арилом, гетарилом и гетероциклилом, образуя простые эфиры, или ацилом, образуя сложные эфиры, или аминокарбонильной группой, образуя карбаматы, или оксикарбонильной группой, образуя карбонаты.

″Замещенная оксикарбонильная группа″ (оксикарбонил) означает R-O-С(=O)- группу, в которой заместитель R может быть представлен необязательно замещенными алкилом, алкенилом, циклоалкилом, арилом, гетарилом и гетероциклилом, значение которых определено в данном разделе. Предпочтительными оксикарбонильными группами являются метоксикарбонил, этоксикарбонил, трет-бутилоксикарбонил и бензилоксикарбонил.

″Заместитель карбамоильный″ означает заместитель, присоединенный к аминокарбонильной группе, значение которой определено в данном разделе. Заместитель карбамоильный представляет собой водород, алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, алкоксикарбонилалкил, аралкоксикарбонилалкил, гетероаралкилокси-карбонилалкил или R′R″N-, R′R″NC(=O)-алкил, аннелированный гетероарилциклоалкенил, аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированный гетероарилгетероцикленил, аннелированный гетероарилгетероциклил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелированный арилциклоалкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил. Предпочтительными ″заместителями карбамоильными″ являются алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, алкоксикарбонилалкил, аралкоксикарбонилалкил, гетероаралкилокси-карбонилалкил или R′R″N-, R′R″NC(=O)-алкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил.

«Желчные кислоты» (эндогенные желчные кислоты ЖК). Основными типами желчных кислот, имеющихся в организме человека, являются так называемые первичные желчные кислоты (первично секретируемые печенью): холевая кислота (3α, 7α, 12α-триокси-5β-холановая кислота) и хенодезоксихолевая кислота (3α, 7α-диокси-5β-холановая кислота), а также вторичные (образуются из первичных желчных кислот в толстой кишке под действием кишечной микрофлоры): дезоксихолевая кислота (3α, 12α-диокси-5β-холановая кислота), литохолевая (3α-маноокси-5β-холановая кислота), аллохолевая и урсодезоксихолевая кислоты. Из вторичных в кишечно-печеночной циркуляции во влияющем на физиологию количестве участвует только дезоксихолевая кислота, всасываемая в кровь и секретируемая затем печенью в составе желчи. Аллохолевая, урсодезоксихолевая и литохолевая кислоты являются стереоизомерами холевой и дезоксихолевой кислот. Все желчные кислоты человека имеют в составе своих молекул 24 атома углерода. Желчные кислоты предназначены для стимуляции инкретиновых гормонов.

«Карбоксил» означает группу -CO2Н.

«Лекарственное комбинированное средство (препарат)» - комбинация нескольких лекарственных веществ для одновременного использования в виде таблеток, капсул, инъекций, мазей, ректальных суспензий и гелей и др. готовых форм, предназначенная для восстановления, исправления или изменения физиологических функций у человека и животных, а также для лечения и профилактики болезней, диагностики, анестезии, контрацепции, косметологии и прочего. Лекарственные вещества в одном комплекте могут быть представлены в виде различных готовых форм, предназначенных для введения в организм животного или человека различными способами, например перорально и ректально.

«Метаболические заболевания» - группа заболеваний, связанных с нарушениями обмена веществ. Эти заболевания могут быть вызваны наследственной предрасположенностью, сбоями в эндокринной и нервной системах, а также нарушениями в работе метаболически активных органов. В настоящее время насчитывается большое количество метаболических нарушений, однако в данном изобретении рассматриваются главным образом болезни, связанные с сигнальным каскадом рецепторов TGR5, в частности, такие как диабет, ожирение, диабетучность, метаболический синдром, гиперхолестеринемия, дислипидемия и т.д.

«Низший алкил» означает линейный или разветвленный алкил с 1-5 атомами углерода (C1-C5 алкил).

«Нейродегенеративное заболевание» означает специфическое состояние и заболевание, характеризующиеся повреждением и первичной гибелью популяций нервных клеток в определенных областях центральной нервной системы. Нейродегенеративные заболевания включают, но не ограничивают, болезни Альцгеймера и Паркинсона; болезнь (хорею) Хантингтона; рассеянный склероз; мозжечковую дегенерацию; амиотрофический латеральный склероз; деменцию с тельцами Леви; спинальную мускульную атрофию; периферическую нейропатию; губчатый энцефалит («коровье бешенство», Creutzfeld-Jakob Disease); СПИД-ассоциированную деменцию; мультиинфарктную деменцию; лобно-височную деменцию; лейкоэнцефалопатию (болезнь исчезающего белого вещества); хронические нейродегенеративные заболевания; инсульт; ишемическое, реперфузионное и гипоксическое повреждение мозга; эпилепсию; церебральную ишемию; глаукому; черепно-мозговую травму; синдром Дауна; энцефаломиелит; менингит; энцефалит; нейробластому; шизофрению; депрессию. Кроме того, нейродегенеративные заболевания включают патологические состояния и расстройства, развивающиеся при гипоксии, злоупотреблении веществами, вызывающими зависимость, при воздействии нейротоксинов, инфекционных и онкологических заболеваниях головного мозга, а также нейрональные повреждения, ассоциированные с аутоиммунными и эндокринными заболеваниями; и прочие нейродегенеративные процессы.

«Рецепторы» (от латинского recipere - получать, узнавать) представляют собой биологические макромолекулы, расположенные на цитоплазматической мембране клетки или внутриклеточно, способные специфически взаимодействовать с ограниченным набором физиологически активных веществ (лигандов) и трансформировать сигнал об этом взаимодействии в определенный клеточный ответ.

«Рецепторы TGR5» рецепторы (известные также как GPBAR1, M-BAR, AXOR 109 и GPCR19) являются GPCR-рецепторами, связанными с Gs-белками. Они экспрессированы главным образом в желчном пузыре, желудочно-кишечном тракте, селезенке, легких, плаценте, некоторых отделах ЦНС, а также в иммунных клетках (моноцитах и дендритных клетках).

«Сигнальный каскад» (сигнальная система, каскад передачи сигнала) означает совокупность взаимосвязанных последовательных и параллельных молекулярных процессов регуляции клеточного метаболизма внешними (первичными) сигналами, несущими в клетку информацию, что принципиально отличает их от других поступающих в клетку химических соединений, служащих для нее источником материи и энергии. Молекулярные механизмы передачи (трансдукции) внешних сигналов в клетку подразумевают не только передачу сигналов как таковую, но и весь комплекс событий, с ней сопряженных, в том числе усиление, ослабление и подавление (или выключение) сигналов.

«Стероиды» представляют группу природных, полусинтетических и синтетических соединений - производных частично или полностью гидрированного 1,2-циклопентенофенантрена, в молекулярном скелете которых 17 атомов углерода образуют 4 сочлененных кольца. Стероиды широко распространены в природе, они участвуют в осуществлении самых разнообразных биологических функций. Стероидную природу имеют половые гормоны, витамин D, гормоны надпочечников, желчные кислоты, гормоны метаморфоза и репелленты членистоногих, растительные фитостероиды и т.д. Стероиды при сходном строении проявляют сильно различающуюся физиологическую активность, они широко применяются в медицине в качестве противовоспалительных, сердечных, противозачаточных и других средств. Когда необходимо избежать гормональных эффектов стероидов, разрабатывают так называемые «нестероидные» лекарственные агенты.

«Сульфонил» означает R-SO2- группу, в которой заместитель R может быть представлен необязательно замещенными C1-C5алкилом, C1-C5алкенилом, C1-C5циклоалкилом, необязательно замещенный арилом (см. заместитель циклической системы), необязательно замещенным гетарилом (см. заместитель циклической системы), необязательно замещенным гетероциклилом (см. заместитель циклической системы) или аминогруппой R′R′′N, значение которых определено в данном разделе.

«Тиоацильная группа» (Тиоацил) означает необязательно замещенные алкил-C(=S)-, алкенил-С(=S)-, циклоалкил-С(=S)-, гетерциклил-С(=S)-, арил-С(=S)- аралкил-C(=S)-, гетероарил-С(=S)-, гетероарилалкил-С(=S)-группы.

«Циклоалкил» означает неароматическую моно- или полициклическую систему, включающую от 3 до 10 атомов углерода. Циклоалкил может иметь один или несколько «заместителей циклической системы», которые могут быть одинаковыми или разными. Представителями циклоалкильных групп являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, декалин, норборнил, адамант-1-ил и т.п. Предпочтительными «заместителями циклической системы» являются алкил, алкокси, гидрокси или аминогруппа, значение которых определено в данном разделе.

«Циклоалкенил» означает неароматическую моно- или полициклическую систему, включающую от 3 до 10 атомов углерода и содержащую одну или более двойную углерод-углеродную связь. Представителями циклоалкенильных групп являются циклопентенил и циклогексенил.

«Фармацевтическая композиция» обозначает композицию, включающую в себя соединение общей формулы I и по крайней мере один из компонентов, выбранных из группы, состоящей из фармацевтически приемлемых и фармакологически совместимых наполнителей, растворителей, раз