Способ получения модуляторов регулятора трансмембранной проводимости кистозного фиброза

Способ получения модуляторов регулятора трансмембранной проводимости кистозного фиброза

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Заявление об установлении приоритета

Настоящая заявка заявляет приоритет по трем предварительным патентным заявкам США, имеющим серийные номера 61/162148, подана 20 марта 2009 года; 61/246303, подана 28 сентября 2009 года; и 61/248565, подана 5 октября 2009 года. Каждая из вышеуказанных предварительных патентных заявок включена в полном объеме в настоящую заявку посредством ссылки.

Область техники, к которой относится настоящее изобретение

Настоящее изобретение относится к способу получения модуляторов регулятора трансмембранной проводимости кистозного фиброза ("CFTR").

Предпосылки создания изобретения

Кистозный фиброз (CF) представляет собой рецессивное генетическое заболевание, которое поражает приблизительно 30000 детей и взрослых в США и приблизительно 30000 детей и взрослых в Европе. Несмотря на прогресс в лечении CF, метод его лечения отсутствует.

CF вызывается мутациями в гене регулятора трансмембранной проводимости кистозного фиброза (CFTR), который кодирует эпителиальный хлорный ионный канал, отвечающий за помощь в регуляции солевой и водной абсорбции и секреции в различных тканях. Лекарственные средства на основе малых молекул, известные как потенциирующие средства, которые повышают вероятность открытия CFTR канала, представляют собой одну потенциальную терапевтическую стратегию для лечения CF.

В частности, CFTR представляет собой cAMP/АТФ-опосредованный анионный канал, который экспрессируется в различных типах клеток, включая абсорбтивные и секреторные эпителиальные клетки, где он регулирует приток анионов через мембрану, а также активность других ионных каналов и белков. В эпителиальных клетках, нормальное функционирование CFTR является критическим для поддержания транспорта электролитов в организме, включая респираторную и пищеварительную ткани. CFTR состоит приблизительно из 1480 аминокислот, которые кодируют белок, состоящий из тандемного повтора трансмембранных доменов, каждый из которых содержит шесть трансмембранных двойных спиралей и нуклеотидный связывающийся домен. Эти два трансмембраных домена связаны между собой большим полярным регуляторным (R)-доменом с множественными сайтами фосфорилирования, которые регулируют активность канала и клеточный траффик.

Ген, кодирующий CFTR, был идентифицирован и секвенирован (See Gregory, R. J. et al. (1990) Nature 347:382-386; Rich, D. P. et al. (1990) Nature 347:358-362), (Riordan, J. R. et al. (1989) Science 245:1066-1073). Дефект в этом гене вызывает мутации в CFTR, приводящие к кистозному фиброзу ("CF"), наиболее распространенному фатальному генетическому заболеванию у людей. Кистозный фиброз поражает приблизительно одного из каждых 2500 детей раннего возраста в США. Из населения США в целом, до 10 миллионов людей имеют одну копию дефективного гена без явно выраженных эффектов заболевания. В отличие от этого, субъекты с двумя копиями CF-ассоциированного гена страдают от изнурительных и фатальных эффектов CF, включая хроническое легочное заболевание.

У пациентов с CF, мутации в CFTR эндогенно экспрессируемые в респираторном эпителии, приводят к уменьшенной апикальной анионной секреции, вызывая дисбаланс в транспорте ионов и жидкостей. Полученное в результате снижение анионного транспорта способствует повышенной аккумуляции слизи в легких с сопутствующими микробными инфекциями, которые, в конечном счете, приводят к смерти CF пациентов. Помимо респираторного заболевания, CF пациенты типично страдают от желудочно-кишечных проблем и недостаточной функции поджелудочной железы, что при отсутствии лечения приводит к смерти. Кроме того, большинство мужчин с кистозным фиброзом являются бесплодными, и фертильность снижена у женщин с кистозным фиброзом. В отличие от тяжелых эффектов двух копий CF-ассоциированного гена, субъекты с одной копией CF-ассоциированного гена демонстрируют повышенную резистентность к холере и к обезвоживанию в результате диареи - возможно объясняющую относительно высокую распространенность CF гена среди населения.

Анализ последовательности CFTR гена CF хромосом выявил ряд различных заболеваний, вызывающих мутации (Cutting, G. R. et al. (1990) Nature 346:366-369; Dean, M. et al. (1990) Cell 61:863:870; and Kerem, B-S. et al. (1989) Science 245:1073-1080; Kerem, B-S et al. (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:8447-8451). В настоящее время идентифицировано более чем 1000 заболеваний, вызывающих мутации в CF гене (http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/app). Наиболее распространенной мутацией является делеция фенилаланина в положении 508 аминокислотной последовательности CFTR, и ее обычно указывают как ΔF508-CFTR. Эта мутация возникает приблизительно в 70% случаев кистозного фиброза, и она ассоциируется с тяжелым заболеванием.

Делеция остатка 508 в ΔF508-CFTR препятствует правильной укладке зарождающегося белка. Это приводит к неспособности мутантного белка выходить из ER и перемещаться к плазматической мембране. В результате, количество каналов, присутствующих в мембране, далеко от определяемого в клетках, экспрессирующих CFTR дикого типа. Помимо нарушенного траффика, такая мутация приводит к дефекту воротного механизма канала. Все вместе, уменьшенное количество каналов в мембране и дефект воротного механизма, приводят к снижению анионного транспорта через эпителий, приводя к нарушенному транспорту ионов и жидкостей. (Quinton, P. M. (1990), FASEB J. 4: 2709-2727). Исследования, однако, показали, что уменьшенные количества ΔF508-CFTR в мембране являются функциональными, хотя меньше чем CFTR дикого типа. (Dalemans et al. (1991), Nature Lond. 354: 526-528; Denning et al., supra; Pasyk and Foskett (1995), J. Cell. Biochem. 270: 12347-50). Помимо ΔF508-CFTR, другое заболевание, вызывающее мутации в CFTR, которое приводит к нарушенному траффику, синтезу и/или воротному механизму канала, можно было бы регулировать либо путем активации, либо даун-регуляции для изменения анионной секреции и модификации прогрессирования и/или тяжести заболевания.

Хотя CFTR транспортирует различные молекулы, помимо анионов, ясно, что эта роль (транспорт анионов) представляет собой один элемент в важном механизме транспорта ионов и воды через эпителий. Другие элементы включают эпителиальный Na⁺ канал, ENaC, Na⁺/2Cl^-/K⁺ ко-транспортер, Na⁺-K⁺-АТФазный насос и базолатеральные мембранные K⁺ каналы, которые отвечают за поглощение хлора в клетке.

Эти элементы работают вместе для достижения направленного транспорта через эпителий через их селективную экспрессию и локализацию в клетке. Абсорбция хлора происходит в результате скоординированной активности ENaC и CFTR, присутствующих на апикальной мембране, и Na⁺-K⁺-АТФазного насоса и Cl ионных каналов, экспрессируемых на базолатеральной поверхности клетки. Вторичный активный транспорт хлора с люминальной стороны приводит к аккумуляции внутриклеточного хлора, который затем пассивно покидает клетку через Cl^- каналы, приводя к векторному транспорту. Расположение Na⁺/2Cl^-/K⁺ ко-транспортера, Na⁺-K⁺-АТФазного насоса и базолатеральных мембранных K⁺ каналов на базолатеральной поверхности и CFTR на люминальной стороне координирует секрецию хлора через CFTR на люминальной стороне. Поскольку вода, вероятно, никогда сама активно не транспортируется, ее протекание через эпителий зависит от очень малых трансэпителиальных осмотических градиентов, создаваемых объемным потоком натрия и хлора.

Как обсуждалось выше, считается, что делеция остатка 508 в ΔF508-CFTR препятствует правильной укладке зарождающегося белка, что приводит к неспособности мутантного белка выходить из ER и перемещаться к плазматической мембране. В результате, на плазматической мембране присутствуют недостаточные количества зрелого белка, и транспорт хлора в эпителиальных тканях существенно снижен. Действительно, было показано, что этот клеточный феномен дефектного ER процессинга ABC транспортеров при помощи ER механизма лежит в основе не только CF заболевания, но также широкого ряда других отдельных и наследственных заболеваний.

Соответственно, существует потребность в модуляторах CFTR активности и композициях на их основе, которые можно использовать для модулирования активности CFTR в клеточной мембране млекопитающего.

Существует потребность в способах лечения заболеваний, вызванных мутацией в CFTR, с использованием таких модуляторов CFTR активности.

Существует потребность в способах модулирования CFTR активности в ex vivo клеточной мембране млекопитающего.

Существует также потребность в способах для получения соединений, которые модулируют CFTR активность.

Краткое описание изобретения

В общем, изобретение обеспечивает способы получения соединений, полезных в качестве модуляторов CFTR.

В одном аспекте изобретение обеспечивает способ получения соединения формулы 1

,

включающий конденсацию карбоновой кислоты формулы 2

с анилином формулы 3

в присутствии конденсирующего агента, выбранного из группы, включающей тетрафторборат 2-хлор-1,3-диметил-2-имидазолия, HBTU, HCTU, 2-хлор-4,6-диметокси-1,3,5-триазин, HATU, HOBT/EDC и T3P®.

Каждый R₂ и R₄ независимо выбран из группы, включающей водород, CN, CF₃, галоген, C_1-6 алкил с прямой или разветвленной цепью, 3-12-членную циклоалифатическую группу, фенил, C_5-10 гетероарил или C_3-7 гетероциклическую группу, где указанный гетероарил или гетероциклическая группа содержит не более 3 гетероатомов, выбранных из O, S или N, и каждый C_1-6 алкил с прямой или разветвленной цепью, 3-12-членная циклоалифатическая группа, фенил, C_5-10 гетероарил или C_3-7 гетероциклическая группа, независимо и необязательно, содержат не более трех заместителей, выбранных из -OR^', -CF₃, -OCF₃, SR', S(O)R', SO₂R', -SCF₃, галогена, CN, -COOR', -COR-, -О(CH₂)₂N(R')(R'), -O(CH₂)N(R')(R'), -CON(R')(R'), -(CH₂)₂OR', -(CH₂)OR', CH₂CN, необязательно замещенного фенила или фенокси, -N(R')(R'), -NR'C(O)OR', -NR'C(O)R', -(CH₂)₂N(R')(R') или -(CH₂)N(R')(R').

Каждый R₅ независимо выбран из группы, включающей водород, -OH, NH₂, CN, CHF₂, NHR', N(R')₂, -NHC(O)R', NHC(O)OR', NHSO₂R', -OR', OC(O)OR', OC(O)NHR', OC(О)NR'₂, CH₂OH, CH₂N(R')₂, C(O)OR', SO₂NHR', SO₂N(R')₂ или CH₂NHC(O)OR'.

Или R₄ и R₅, взятые вместе, образуют 5-7-членное кольцо, содержащее от 0 до трех гетероатомов, выбранных из N, O или S, где указанное кольцо необязательно содержит не более трех заместителей R₃.

Каждый X независимо представляет собой связь или необязательно замещенную C_1-6 алкилиденовую цепь, где не более двух метиленовых звеньев группы X необязательно и независимо заменены группой -CO-, -CS-, -COCO-, -CONR'-, -CONR'NR'-, -CO₂-, -OCO-, -NR'CO₂-, -O-, -NR'CONR'-, -OCONR'-, -NR'NR', -NR'NR'CO-, -NR'CO-, -S-, -SO, -SO₂-, -NR'-, -SO₂NR'-, NR'SO₂- или -NR'SO₂NR'-. Каждый R^x независимо представляет собой R', галоген, NO₂, CN, CF₃ или OCF₃.

y представляет собой целое число от 0 до 4.

Каждый R' независимо выбран из группы, включающей водород или необязательно замещенную группу, выбранную из C_1-8 алифатической группы, 3-8-членного насыщенного, частично ненасыщенного или полностью ненасыщенного моноциклического кольца, содержащего от 0 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из группы, включающей азот, кислород или серу, или 8-12-членной насыщенной, частично ненасыщенной или полностью ненасыщенной бициклической кольцевой системы, содержащей от 0 до 5 гетероатомов, независимо выбранных из группы, включающей азот, кислород или серу; или два присутствующих R', взятые вместе с атомом (атомами), с которым они связаны, образуют необязательно замещенное 3-12-членное насыщенное, частично ненасыщенное или полностью ненасыщенное моноциклическое или бициклическое кольцо, содержащее от 0 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, O или S.

Каждый R₃ независимо представляет собой -C₁-C₃ алкил, C₁-C₃ пергалогеналкил, -O(C₁-C₃ алкил), -CF₃, -OCF₃, -SCF₃, -F, -Cl, -Br, -COOR', -COR', -O(CH₂)₂N(R')(R'), -О(CH₂)N(R')(R'), -CON(R')(R'), -(CH₂)₂OR', -(CH₂)OR', необязательно замещенное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо, необязательно замещенный арилсульфон, необязательно замещенное 5-членное гетероарильное кольцо, -N(R')(R'), -(CH₂)₂N(R')(R') или -(CH₂)N(R')(R').

Варианты воплощения данного аспекта включают одну или несколько из следующих особенностей. R₅ независимо представляет собой -OC(O)OR', -OC(O)NHR' или -OC(О)N(R')₂, и R' не является водородом; по меньшей мере один из R₄ или R₂ независимо представляет собой C_1-6 алкил с прямой или разветвленной цепью, который замещен группой -COOR' или -CON(R')(R'), и R' не является водородом. Способ также включает расщепление группы -OC(O)OR', -OC(O)NHR' или -OC(O)N(R')₂ с образованием группы -OH. Способ также включает гидролиз каждой из групп -COOR' или -CON(R')₂ с образованием группы -COOH. Гидролиз осуществляют путем обработки соединения формулы 1 спиртовым растворителем в присутствии основания, такого как NaOH, KOH или метоксид натрия. Спиртовой растворитель, используемый в реакции гидролиза, представляет собой метанол. Реакцию конденсации соединения формулы 2 и соединения формулы 3 с получением соединения формулы 1 осуществляют в присутствии основания, такого как K₂CO₃, Et₃N, NMM, пиридин или DIEA. Реакцию конденсации соединения формулы 2 и соединения формулы 3 с получением соединения формулы 1 осуществляют в присутствии растворителя, такого как EtOAc, IPAc, ТГФ, MEK, NMP, ацетонитрил, ДМФА или 2-метилтетрагидрофуран. Реакцию конденсации соединения формулы 2 и соединения формулы 3 с получением соединения формулы 1 осуществляют при температуре реакции, которую поддерживают приблизительно в пределах от 10°C до 78°C, такой как приблизительно в пределах от 20°C до 30°C, приблизительно в пределах от 40°C до 50°C и приблизительно в пределах от 42°C до 53°C. Реакцию конденсации осуществляют при перемешивании в течение по меньшей мере 2 часов, например, в течение по меньшей мере 70 часов или в течение по меньшей мере 3 дней.

В некоторых вариантах воплощения, R₅ независимо представляет собой -OC(O)OR', -OC(O)NHR' или -OC(O)N(R')₂, и R' не является водородом; и каждый из R₂ и R₄ независимо выбран из группы, включающей водород, CF₃, C₁-C₆ алкил с прямой или разветвленной цепью, 3-12-членную циклоалифатическую группу или фенил.

В некоторых дополнительных вариантах воплощения, R₅ независимо представляет собой -OC(O)OR', и R' не является водородом; и каждый из R₂ и R₄ независимо представляет собой C₁-C₆ алкил с прямой или разветвленной цепью или 3-12-членную циклоалифатическую группу.

В некоторых вариантах воплощения R₂ и R₄ представляют собой трет-бутил.

В другом аспекте изобретение обеспечивает способ получения соединения 27,

включающий:

(a) конденсацию соединения 26

с соединением 13

в присутствии EDCI, HOBT и DIEA, с использованием ДМФА в качестве растворителя, где температуру реакции поддерживают приблизительно в пределах от 20°C до 30°C, и реакцию осуществляют в течение, по меньшей мере, 70 часов, с получением соединения 14

; и

(b) обработку соединения 14 при помощи KOH в метаноле.

Еще в одном аспекте изобретение обеспечивает способ получения соединения 28,

включающий:

(a) конденсацию соединения 26

с соединением 20

в присутствии HATU и DIEA, с использованием ацетонитрила в качестве растворителя, где температуру реакции поддерживают приблизительно в пределах от 40°C до 50°C, и где реакцию осуществляют в течение, по меньшей мере, 3 дней, с получением соединения 21

; и

(b) обработку соединения 21 при помощи NaOH в метаноле.

Еще в одном аспекте изобретение обеспечивает способ получения соединения 34,

включающий:

(a) конденсацию соединения 26

с соединением 32

в присутствии T3P® и пиридина, с использованием 2-метилтетрагидрофурана в качестве растворителя, где температуру реакции поддерживают приблизительно в пределах от 42°C до 53°C, и где реакцию осуществляют в течение, по меньшей мере, 2 часов, с получением соединения 33

(b) обработку соединения 33 при помощи смеси NaOMe/MeOH в 2-метилтетрагидрофуране.

В одном варианте воплощения способ дополнительно включает стадию образования суспензии соединения 34 в смеси ацетонитрила и воды, где твердую форму соединения 34 преобразуют в Соединение 34.

Варианты воплощения вышеизложенного аспекта включают одну или несколько из следующих особенностей. Способ также включает растворение Соединения 34 в двухфазном растворе 2-метилтетрагидрофурана и 0,1 н HCl, который перемешивают. Способ также включает выделение органической фазы из двухфазного раствора. Способ также включает фильтрование и удаление твердого вещества из органической фазы. Способ также включает сокращения объема органической фазы приблизительно на 50% с использованием дистилляции. Способ также включает трехкратное выполнение следующей процедуры: добавление MeOAc, EtOAc, PAc, t-BuOAc, тетрагидрофурана (ТГФ), Et₂O или метил-трет-бутилового эфира (MTBE) к органической фазе до тех пор, пока объем органической фазы не увеличится на 100%, и уменьшение объема органической фазы на 50% с использованием дистилляции. Способ также включает добавление MeOAc, EtOAc, IPAc, t-BuOAc, тетрагидрофурана (ТГФ), Et₂O или метил-трет-бутилового эфира (MTBE) к органической фазе до тех пор, пока объем органической фазы не увеличится на 100%. Способ также включает нагревание органической фазы до температуры кипения с обратным холодильником и поддержание указанной температуры кипения с обратным холодильником в течение периода времени, по меньшей мере, около 5 часов. Способ также включает охлаждение органической фазы до температуры в пределах от -5°C до 5°C в течение периода времени 4,5 часов - 5,5 часов.

Еще в одном аспекте изобретение обеспечивает соединения, полученные при помощи любого из способов, описанных в настоящей заявке.

Еще в одном аспекте изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, включающую соединение, полученное при помощи любого из способов, описанных в настоящей заявке.

Еще в одном аспекте, изобретение обеспечивает способ модулирования CFTR активности в биологическом образце, включающий стадию контактирования указанного биологического образца с соединением, полученным при помощи любого из способов, описанных в настоящей заявке.

В другом аспекте изобретение также обеспечивает способ лечения или ослабления тяжести заболевания у пациента, включающий введение указанному пациенту одной из композиций, определенной в настоящей заявке, и указанное заболевание выбрано из группы, включающей кистозный фиброз, астму, вызванное курением COPD (хроническое обструктивное заболевание легких), хронический бронхит, риносинусит, запор, панкреатит, недостаточность функции поджелудочной железы, мужское бесплодие, вызванное врожденным двусторонним отсутствием семявыносящих протоков (CBAVD), неосложненную форма легочного заболевания, идиопатический панкреатит, аллергический бронхолегочный аспергиллез (ABPA), заболевание печени, наследственную эмфизему, наследственный гемохроматоз, коагуляционно-фибринолизные недостаточности, такие как дефицит белка С, наследственный ангионевротический отек типа 1, нарушения липидного процессинга, такие как семейная гиперхолестеринемия, хиломикронемия типа 1, абеталипопротеинемия, лизосомальные болезни накопления, такие как болезнь клеточных включений/болезнь Дери, мукополисахаридоз, болезнь Сандгоффа/Тея-Сакса, болезнь Криглера-Найяра типа II, полиэндокринопатию/гиперинсулемию, сахарный диабет, карликовость Ларона, миелопероксидазную недостаточность, первичный гипопаратиреоз, меланому, гликаноз CDG (врожденные заболевания гликозилирования) типа 1, врожденный тиреотоксикоз, несовершенный остеогенез, наследственную гипофибриногенемию, недостаточное активированное время свертывания крови(АСТ), несахарный диабет (НД), несахарный нейрофизарный диабет, нейрогенный несахарный диабет, мышечную атрофию Шарко-Мари-Тута, болезнь Перлизауса-Мерцбахера, нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз, прогрессирующий супрануклеарный паралич, атрофия Пика, некоторые полиглутаминовые неврологические расстройства, такие как болезнь Гентингтона, спинально-церебеллярную атаксию типа I, спинальную и бульбарную мышечную атрофию, дентато-рубро-паллидо-льюисова атрофия и миотоническую дистрофию, а также губчатые энцефалопатии, такие как наследственная болезнь Крейтцфельдта-Якоба (из-за дефекта процессинга прионного белка), болезнь Фабри, синдром Штреусслера-Шейнкера, COPD (хроническое обструктивное заболевание легких), синдром сухих глаз или болезнь Шегрена, остеопороз, остеопению, заживление костей и рост костей (включая восстановление кости, регенерацию костной ткани, снижение резорбции костной ткани и увеличение костных отложений), синдром Горема, хлоридные каналопатии, такие как врожденная миотония (формы Томсона и Бекера), синдром Барттера типа III, болезнь Дента, гиперэкплексию, эпилепсию, гиперэкплексию, лизосомную болезнь накопления, синдром Ангельмана и первичную цилиарную дискинезию (PCD), термин для наследственных нарушений структуры и/или функции реснисчатых структур, включающий PCD с транспозицией внутренних органов (также известный как синдром Картагенера), PCD без транспозиции внутренних органов и цилиарную аплазию.

В некоторых вариантах воплощения заболевание представляет собой кистозный фиброз.

В другом аспекте изобретение обеспечивает набор для использования в измерении активности CFTR или его фрагмента в биологическом образце in vitro или in vivo, включающий:

i. композицию, включающую соединение, полученное любым из способов, описанных в настоящей заявке; и

ii. инструкции для:

a. контактирования композиции с биологическим образцом; и

b. измерения активности указанного CFTR или его фрагмента.

В некоторых вариантах воплощения набор также содержит инструкции для:

i. контактирования дополнительного соединения с биологическим образцом;

ii. измерения активности указанного CFTR или его фрагмента в присутствии указанного дополнительного соединения; и

iii. сравнения активности CFTR в присутствии дополнительного соединения с плотностью CFTR в присутствии композиции формулы 1.

Преимущественно, изобретение обеспечивает способы синтеза соединений, полезных в качестве модуляторов CFTR, с более высоким выходом и с более высокой чистотой по сравнению с известными способами.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

I. ОПРЕДЕЛЕНИЯ

Как это используется в настоящей заявке, следующие определения являются применимыми, если не указано иное.

Термин "ABC-транспортер", как он используется в настоящей заявке, означает ABC-транспортерный белок или его фрагмент, содержащий, по меньшей мере, один связывающий домен, где указанный белок или его фрагмент присутствует in vivo или in vitro. Термин "связывающий домен", как он используется в настоящей заявке, означает домен на ABC-транспортере, который может связываться с модулятором. Смотри, например, Hwang, T. C. et al., J. Gen. Physiol. (1998): 111(3), 477-90.

Термин "CFTR", как он используется в настоящей заявке, означает регулятор трансмембранной проводимости кистозного фиброза или его мутацию, обладающую способностью регулятора активности, включая, но не ограничиваясь этим, ΔF508 CFTR и G551D CFTR (смотри, например, http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/, для CFTR мутаций).

Термин "модулирующий", как он используется в настоящей заявке, означает увеличение или уменьшение на количество, которое можно измерить.

Для целей настоящего изобретения, химические элементы обозначаются в соответствии с Периодической Таблицей Элементов, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed. Кроме того, общие принципы органической химии описаны в "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, и в "March's Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., Ed.: Smith, M. B. and March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001, полное содержание которых включено в настоящую заявку посредством ссылки.

Как описано в настоящей заявке, соединения по настоящему изобретению необязательно могут быть замещены одним или несколькими заместителями, такими как в общем виде проиллюстрированные выше или представленные на примере конкретных классов, подклассов и видов по настоящему изобретению. Должно быть понятно, что фраза "необязательно замещенный" используется взаимозаменяемо с фразой "замещенный или незамещенный". Как правило, термин "замещенный", независимо от того, стоит перед ним слово "необязательно" или нет, относится к замещению водородных радикалов в данной структуре радикалом указанного заместителя.

Если не указано иное, необязательно замещенная группа может содержать заместитель в каждом замещаемом положении этой группы, и когда более чем одно положение в какой-либо определенной структуре может быть замещено более чем одним заместителем, выбранным из указанной группы, такие заместители могут быть либо одинаковыми, либо отличными друг от друга в каждом положении. Комбинации заместителей, предусматриваемые настоящим изобретением, предпочтительно представляют собой такие, которые приводят к образованию стабильных или химически достижимых соединений.

Термин "стабильный", как он используется в настоящей заявке, относится к соединениям, которые, по существу, не изменяются, будучи подверженными условиям, которые делают возможным их получение, детекцию и, предпочтительно, их выделение, очистку и использование по одному или нескольким назначениям, раскрытым в настоящей заявке. В некоторых вариантах воплощения стабильное соединение или химически достижимое соединение представляет собой такое, которое, по существу, не изменяется при выдерживании при температуре 40^°C или ниже, в отсутствие влаги или в других химически реакционных условиях, в течение, по меньшей мере, недели.

Термин "алифатический" или "алифатическая группа", как он используется в настоящей заявке, означает линейную (т.е. неразветвленную) или разветвленную, замещенную или незамещенную углеводородную цепь, которая является полностью насыщенной или которая содержит одну или несколько единиц ненасыщенности, или моноциклический углеводород или бициклический углеводород, который является полностью насыщенным или который содержит одну или несколько единиц ненасыщенности, но который не является ароматическим (также указанный в настоящей заявке как "карбоцикл", "циклоалифатический" или "циклоалкил"), который имеет одну точку присоединения к остальной части молекулы. Если не указано иное, алифатические группы содержат 1-20 алифатических атомов углерода. В некоторых вариантах воплощения алифатические группы содержат 1-10 алифатических атомов углерода. В других вариантах воплощения, алифатические группы содержат 1-8 алифатических атомов углерода. В следующих вариантах воплощения, алифатические группы содержат 1-6 алифатических атомов углерода, и еще в некоторых вариантах воплощения алифатические группы содержат 1-4 алифатических атомов углерода. В некоторых вариантах воплощения "циклоалифатический" (или "карбоцикл" или "циклоалкил") относится к моноциклическому C_3-8 углеводороду или бициклическому или трициклическому C_8-14 углеводороду, который является полностью насыщенным или который содержит одну или несколько единиц ненасыщенности, но который не является ароматическим, который имеет одну точку присоединения к остальной части молекулы, где любое отдельное кольцо в указанной бициклической кольцевой системе содержит 3-7 членов. Подходящие алифатические группы включают, но не ограничиваются этим, линейные или разветвленные, замещенные или незамещенные алкильные, алкенильные, алкинильные группы и их гибриды, такие как (циклоалкил)алкил, (циклоалкенил)алкил или (циклоалкил)алкенил. Подходящие циклоалифатические группы включают циклоалкил, бициклический циклоалкил (например, декалин), связанный мостиковой связью бициклоалкил, такой как норборнил или [2,2,2] бицикло-октил или связанный мостиковой связью трициклическую группу, такую как адамантил.

Термин "гетероалифатический", как он используется в настоящей заявке, означает алифатические группы, где один или два атома углерода независимо заменены одним или несколькими атомами, выбранными из кислорода, серы, азота, фосфора или кремния. Гетероалифатические группы могут быть замещенными или незамещенными, разветвленными или неразветвленными, циклическими или нециклическими и включают "гетероцикл", "гетероциклил", "гетероциклоалифатические" или "гетероциклические" группы.

Термин "гетероцикл", "гетероциклил", "гетероциклоалифатический" или "гетероциклический", как он используется в настоящей заявке, означает неароматические, моноциклические, бициклические или трициклические кольцевые системы, в которых один или несколько кольцевых членов представляет собой независимо выбранный гетероатом. В некоторых вариантах воплощения "гетероцикл", "гетероциклил", "гетероциклоалифатическая" или "гетероциклическая" группа содержит от трех до четырнадцати кольцевых членов, где один или несколько кольцевых членов представляют собой гетероатом, независимо выбранный из группы, включающей кислород, серу, азот или фосфор, и каждое кольцо в системе содержит от 3 до 7 кольцевых членов.

Термин "гетероатом" означает один или несколько атомов, выбранных из кислорода, серы, азота, фосфора или кремния (включая, любую окисленную форму азота, серы, фосфора или кремния; кватернизированную форму любого основного азота или; замещаемый азот гетероциклического кольца, например, N (как в 3,4-дигидро-2H-пирролиле), NH (как в пирролидиниле) или NR⁺ (как в N-замещенном пирролидиниле)).

Термин "ненасыщенный", как он используется в настоящей заявке, означает, что группа содержит одну или несколько единиц ненасыщенности.

Термин "алкокси" или "тиоалкил", используемый в настоящей заявке, относится к алкильной группе, определенной выше, присоединенной к основной углеродной цепи через атом кислорода ("алкокси") или серы ("тиоалкил").

Термины "галогеналифатический" и "галогеналкокси" означает алифатический или алкокси, в зависимости от конкретного случая, замещенный одним или несколькими атомати галогена. Термин "галоген" или "гало" означает F, Cl, Br или I. Примеры галогеналифатической группы включают -CHF₂, -CH₂F, -CF₃, -CF₂ - или пергалогеналкил, такой как, -CF₂CF₃.

Термин "арил", используемый отдельно или как часть более крупной группы, как в "аралкиле", "аралкокси" или "арилоксиалкиле", относится к моноциклической, бициклической и трициклической кольцой системе, содержащей в целом от пяти до четырнадцати кольцевых членов, где, по меньшей мере, одно кольцо в системе является ароматическим, и где каждое кольцо в системе содержит от 3 до 7 кольцевых членов. Термин "арил" можно использовать взаимозаменяемо с термином "арильное кольцо". Термин "арил" также относится к гетероарильным кольцевым системам, определенным в настоящей заявке ниже.

Термин "гетероарил", используемый отдельно или как часть более крупной группы, как в "гетероаралкиле" или "гетероарилалкокси", относится к моноциклическим, бициклическим и трициклическим кольцевым системам, содержащим в целом от пяти до четырнадцати кольцевых членов, где по меньшей мере одно кольцо в системе является ароматическим, по меньшей мере одно кольцо в системе содержит один или несколько гетероатомов, и где каждое кольц в системе содержит от 3 до 7 кольцевых членов. Термин "гетероарил" можно использовать взаимозаменяемо с термином "гетероарильное кольцо" или термином "гетероароматический".

Арильная (включая аралкил, аралкокси, арилоксиалкил и подобные) или гетероарильная (включая гетероаралкил и гетероарилалкокси и подобные) группа может содержать один или несколько заместителей. Подходящие заместители по ненасыщенному атому углерода арильной или гетероарильной группы выбраны из галогена; -R⁰; -OR⁰; -SR⁰; 1,2-метилен-диокси; 1,2-этилендиокси; фенила (Ph), необязательно замещенного группой R⁰; -O(Ph), необязательно замещенного группой R⁰; -(CH₂)_1-2(Ph), необязательно замещенного группой R⁰; -CH=CH(Ph), необязательно замещенного группой R⁰; -NO₂; -CN; -N(R⁰)₂; -NR⁰C(O)R⁰; -NR⁰C(O)N(R⁰)₂; -NR⁰CO₂R⁰; -NR⁰NR⁰C(O)R⁰; -NR⁰NR⁰C(O)N(R⁰)₂; -NR⁰NR⁰CO₂R⁰; -C(O)C(O)R⁰; -C(O)CH₂C(O)R⁰; -CO₂R⁰; -C(O)R⁰; -C(O)N(R⁰)₂; -OC(O)N(R⁰)₂; -S(O)₂R⁰; -SO₂N(R⁰)₂; -S(O)R⁰; -NR⁰SO₂N(R⁰)₂; -NR⁰SO₂R⁰; -C(=S)N(R⁰)₂; -C(=NH)-N(R⁰)₂; или -(CH₂)_0-2NHC(O)R⁰, где в каждом независимом случае R⁰ выбран из водорода, необязательно замещенной C_1-6 алифатической группы, незамещенного 5-6-членного гетероарильного или гетероциклического кольца, фенила, -O(Ph) или -CH₂(Ph), или, несмотря на определения выше, две независимо присутствующие группы R⁰, на одном и том же заместителе или на разных заместителях, взятые вместе с атомом(ами), с которым связана каждая R⁰ группа, образуют 3-8-членное циклоалкильное, гетероциклильное, арильное или гетероарильное кольцо, содержащее 0-3 гетероатома, независимо выбранных из группы, включающей азот, кислород или серу. Необязательные заместители в алифатической группе R⁰ выбраны из NH₂, NH(C_1-4алифатическая группа), N(C_1-4алифатическая группа)₂, галогена, C_1-4 алифатический, OH, О(C_1-4алифатическая группа), NO₂, CN, CO₂H, CO₂(C_1-4 алифатическая группа), O(галоген C_1-4алифатическая группа) или галоген C_1-4 алифатической группы, где каждая из перечисленных выше C_1-4алифатических групп R⁰ является незамещенной.

Алифатическая или гетероалифатическая группа или неароматическое гетероциклическое кольцо может содержать один или несколько заместителей. Подходящие заместители по насыщенному углероду алифатической или гетероалифатической группы или неароматического гетероциклического кольца выбраны из перечисленных выше для ненасыщенного углерода арильной или гетероарильной группы и дополнительно включают следующие: =О, =S, =NNHR*, =NN(R*)₂, =NNHC(O)R*, =NNHCO₂(алкил), =NNHSO₂(алкил) или =NR*, где каждый R* независимо выбран из группы, включающей водород или необязательно замещенную C_1-6 алифатическую группу. Необязательные заместители в алифатической группе R* выбраны из NH₂, NH(C_1-4 алифатическая группа), N(C_1-4 алифатическая группа)₂, галогена, C_1-4 алифатической группы, OH, О(C_1-4 алифатическая группа), NO₂, CN, CO₂H, CO₂(C_1-4 алифатическая группа), O(галоген C_1-4 алифатическая группа) или галоген(C_1-4 алифатическая группа), где каждая из перечисленных выше C_1-4 алифатических групп R* является незамещенной.

Необязательные заместители по азоту неароматического гетероциклического кольца выбраны из -R⁺, -N(R⁺)₂, -C(O)R⁺, -CO₂R⁺, -C(O)C(O)R⁺, -C(O)CH₂C(O)R⁺, -SO₂R⁺, -SO₂N(R⁺)₂, -C(=S)N(R⁺)₂, -C(=NH)-N(R⁺)₂ или -NR⁺SO₂R⁺; где R⁺ представляет собой водород, необязательно замещенную C_1-6 алифатическую группу, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный -O(Ph), необязательно замещенный -CH₂(Ph), необязательно замещенный -(CH₂)_1-2(Ph); необязательно замещенный -CH=CH(Ph); или незамещенное 5-6-членное гетероарильное или гетероциклическое кольцо, содержащее от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из группы, включающей кислород, азот или серу, или, несмотря на определение выше, две независимо присутствующ