Диамидные соединения, обладающие активностью антагониста мускаринового рецептора и активностью агониста в2 адренергического рецептора

Диамидные соединения, обладающие активностью антагониста мускаринового рецептора и активностью агониста в2 адренергического рецептора

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Уровень техники

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к новым диамидным соединениям, обладающим активностью антагониста мускаринового рецептора и агониста β₂ адренергического рецептора. Также изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения, способам и промежуточным соединениям при получении таких соединений, и способам применения таких соединений в качестве бронходилатирующих средств для лечения легочных расстройств.

Существующий уровень техники

Легочные расстройства, такие как хроническое обструктивное заболевание легких (COPD) и астма, обычно лечат с помощью бронхолитических средств. См., например, Ziedalski et al., Advances in the Management of Chronic Obstructive Pulmonary Disease, Expert Opin. Pharmacother., (2003) 4(7), 1063-1082; Tashkin et al., The Role of Long-Acting Bronchodilators in the Management of Stable COPD, Chest, 2004: 125; 249-259; и Donohue, Therapeutic Responses in Asthma and COPD: Bronchodilators, Chest, 2004:126; 125-137. Такие бронхолитические средства обычно вводят путем ингаляции, используя портативный ингалятор.

Обычно используемые бронходилатирующие средства характеризуются тем, что обладают активностью антагониста мускаринового рецептора (то есть антихолинергические средства) или активностью агониста β₂ адренергического рецептора (адренорецептора). Недавно сообщалось о соединениях, обладающих активностями как антагониста мускаринового рецептора, так и агониста β₂ адренергического рецептора (MABA) в одной и той же молекуле. Например, патент США № 7141671, опубликованный 28 ноября 2006 г., описывает бифенильные соединения, обладающие активностью и антагониста мускаринового рецептора, и агониста β₂ адренергического рецептора.

MABA соединения, обладающие двойным действием, как ожидают, будут особенно полезны при лечении легочных расстройств, поскольку такие соединения могут быть получены и использованы в виде одного терапевтического средства, однако, при едином применении они обеспечивают бронходилатацию двумя различными и, возможно, взаимно усиливающими, способами действия. Кроме того, у MABA соединений есть возможность объединения с противовоспалительным средством, таким как кортикостероид, вводимым путем ингаляции (ICS), то есть обеспечить тройную терапию в одном ингаляторе, используя только два терапевтических средства (MABA + ICS).

Таким образом, существует потребность в новых MABA соединениях. В частности, существует потребность в новых MABA соединениях, которые высоко эффективны в качестве и антагониста мускаринового рецептора, и агониста β₂ адренергического рецептора. Кроме того, MABA соединения, имеющие длительную продолжительность действия, то есть соединения, которые обеспечивают значительную бронходилатацию в течение по крайней мере приблизительно 24 часа после проведения ингаляции, могут быть особенно полезными при лечении некоторых легочных расстройств, при которых желательно ежедневное введение бронходилатирующего средства.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение относится к новым диамидным соединениям, обладающим активностью и антагониста мускаринового рецептора, и агониста β₂ адренергического рецептора. Такие соединения вызывают бронходилатацию при введении млекопитающему путем ингаляции. Было установлено, что, в некоторых случаях соединения по настоящему изобретению обладают длительной продолжительностью действия, то есть вызывают бронходилатацию в течение по крайней мере около 24 часов после введения. Соответственно, соединения по настоящему изобретению, как ожидают, будут полезны и эффективны в качестве бронходилатирующих средств при лечении легочных расстройств.

В одном аспекте, настоящее изобретение относится к соединению формулы I:

где

Y представляет собой группу формулы (a):

и Y присоединен в 3- или 4-положении фениленового кольца относительно группы -CH₂-(CR⁵R⁶)_e-;

X выбран из -C(O)NH- и -NHC(O)-;

Ar¹ выбран из фен-1,3-илена и фен-1,4-илена, где группа фенилена незамещена или замещена 1-3 заместителями, независимо выбранными из C_1-3 алкила, -O-(C_1-3 алкил) и галогена;

каждый R¹ независимо выбран из C_1-3 алкила, -O-(C_1-3 алкил), гидроксила и галогена;

каждый R² независимо выбран из C_1-3 алкила, -O-(C_1-3 алкил) и галогена;

каждый R³ независимо выбран из C_1-3 алкила; или две R³ группы связаны с образованием C_1-3 алкилена, C_2-3 алкенилена или оксиран-2,3-диила;

каждый R⁴ независимо выбран из C_1-3 алкила, -O-(C_1-3 алкил) и галогена;

R⁵ выбран из водорода, метила и этила;

R⁶ выбран из водорода, метила и этила;

R^a выбран из C_1-6 алкила;

a равно 0, 1, 2 или 3;

b равно 0, 1, 2 или 3;

c равно 0, 1, 2, 3 или 4;

d равно 0, 1, 2 или 3;

e равно 0 или 1;

n равно 0 или 1;

p равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6; при условии, что когда n равно 0, p равно 1, 2, 3, 4, 5 или 6;

q равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;

или его фармацевтически приемлемой соли.

Используемая в настоящем документе далее фраза “соединение формулы I” обозначает соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль, то есть эта фраза обозначает соединение формулы I в виде свободного основания или в виде фармацевтически приемлемой соли, если не указано иное.

В другом аспекте, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей (a) соединение формулы I; (b) фармацевтически приемлемый носитель. Этот аспект изобретения включает, например, фармацевтические композиции, подходящие для введения путем ингаляции.

В еще одном аспекте, настоящее изобретение относится к композиции, содержащей (a) соединение формулы I, и (b) стероидное противовоспалительное средство (например, кортикостероид). Термин “стероидное противовоспалительное средство”, используемый в настоящем документе, включает фармацевтически приемлемые соли и/или сольваты таких средств, если не указано иное. Также настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей (a) соединение формулы I; (b) стероидное противовоспалительное средство; и (c) фармацевтически приемлемый носитель. Эти аспекты изобретения включают, например, композиции, подходящие для введения путем ингаляции. В конкретном варианте осуществления, стероидным противовоспалительным средством является кортикостероид (например, глюкокортикоид), такой как пропионат флутиказона или его сольват; или фуроат флутиказона или его сольват.

В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к способу лечения легочного расстройства у пациента, включающему введение соединения формулы I пациенту. Этот аспект изобретения включает, например, лечение хронического обструктивного заболевания легких или астмы. Также включены способы, в которых стероидное противовоспалительное средство вводят одновременно или последовательно с соединением формулы I при лечении легочного расстройства.

В другом аспекте, настоящее изобретение относится к способу вызывания бронходилатации у млекопитающего, включающему введение вызывающего бронходилатацию количества соединения формулы I млекопитающему. Этот аспект включает, например, вызывание бронходилатации у человека.

В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к способу вызывания антагонизма к мускариновому рецептору и агонизма к β₂ адренергическому рецептору в биологической системе или образце, содержащем мускариновый рецептор и β₂ адренергический рецептор, способу, включающему обработку биологической системы или образца соединением формулы I. Этот аспект включает как in vivo, так и in vitro способы.

Также настоящее изобретение относится к получению и к новым промежуточным соединениям при получении соединения формулы I. В одном из таких вариантов осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 3a :

или его соли, где R^x и R^y независимо выбраны из C _1-4 алкила, фенила и -C _1-4 алкил(фенил); и R^z выбран из C_1-4 алкила, фенила, -C_1-4 алкил(фенил) и -O-(C_1-4 алкил).

В еще другом из своих аспектов способа, настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы I, способу, включающему удаление защитных групп у соединения формулы 3a с получением соединения формулы I.

Другие аспекты и варианты осуществления настоящего изобретения описаны далее.

Подробное описание изобретения

В одном из своих аспектов, настоящее изобретение относится к соединениям формулы I. Такие соединения содержат один или несколько хиральных центров, и, соответственно, такие соединения (и промежуточные соединения для их получения) могут находиться в виде рацемических смесей; чистых стереоизомеров (то есть энантиомеров или диастереомеров); стереоизомер-обогащенных смесей и тому подобное. Описанные или указанные в настоящем документе хиральные соединения без определенной стереохимии хирального центра включают любой или всевозможные стереоизомерные варианты неопределенного стереоцентра, если не указано иное. Описание или обозначение конкретного стереоизомера подразумевает, что указанный стереоцентр имеет определенную стереохимию, исходя из предположения, что может также присутствовать незначительное количество других стереоизомеров, если не указано иное, при условии, что эффективность описанных или указанных соединений не уменьшается с присутствием другого стереоизомера.

Соединения формулы I также содержат несколько основных групп (например, аминогрупп) и, соответственно, такие соединения могут быть в виде свободного основания или в виде различных форм солей, например, в виде монопротонированной соли или в виде дипротонированной соли или их смесей. Все такие формы включены в объем настоящего изобретения, если не указано иное.

Настоящее изобретение также включает изотопно-меченные соединения формулы I, то есть соединения формулы I, где атом был заменен на атом или обогащен атомом, имеющим такой же атомный номер, но атомная масса которого отличается от атомной массы, преобладающей в природе. Примеры изотопов, которые могут быть включены в соединение формулы I, включают, но ими не ограничиваются, ²H, ³H, ¹¹C, ¹³C, ¹⁴C, ¹³N, ¹⁵N, ¹⁵O, ¹⁷O, ¹⁸O, ³⁵S, ³⁶Cl и ¹⁸F. Особый интерес представляют соединения формулы I, обогащенные тритием или углеродом-14, соединения, которые могут быть использованы, например, в исследованиях распределения лекарственного препарата в тканях. Также особый интерес представляют соединения формулы I, обогащенные дейтерием, особенно на участке метаболизма, соединения, которые, как ожидают, будут иметь большую метаболическую стабильность. Также особый интерес представляют соединения формулы I, обогащенные позитронно-активными изотопами, такими как ¹¹C, ¹⁸F, ¹⁵O и ¹³N, соединения, которые могут быть использованы, например, в исследованиях с применением позиционно-эмиссионной томографии (PET).

Кроме того, где применимо, все цис-транс или E/Z изомеры (геометрические изомеры), таутомерные формы и топоизомерные формы соединений по изобретению включены в объем настоящего изобретения, если не определено иное.

Описанные в настоящем документе соединения обычно называли, используя функцию AutoNom коммерчески доступного программного обеспечения MDL® ISIS/Draw (Symyx, Santa Clara, Calif.).

Варианты осуществления

Следующие заместители и значения предназначены для представления характерных примеров различных аспектов и вариантов осуществления настоящего изобретения. Эти характерные значения способствуют определению и иллюстрации таких аспектов и вариантов осуществления и не исключают других вариантов осуществления или не ограничивают объем настоящего изобретения. При этом утверждение, что конкретное значение или заместитель является предпочтительным, никоим образом не исключает другие значения или заместители по настоящему изобретению, если не указано иное.

В одном варианте осуществления, n равно 0, и Ar¹ присутствует. В другом варианте осуществления, n равно 1, и Ar¹ присутствует.

В случае, когда он присутствует, в одном варианте осуществления, Ar¹ представляет собой незамещенный фен-1,3-илен. В другом варианте осуществления, Ar¹ представляет собой фен-1,3-илен, замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из C_1-3 алкила, -O-(C_1-3 алкил) и галогена. В другом варианте осуществления, Ar¹ представляет собой фен-1,3-илен, замещенный 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из метила, этила, метокси, фтора или хлора. Характерные примеры Ar¹ включают, но ими не ограничиваются, фен-1,3-илен, 2-метилфен-1,3-илен, 4-метилфен-1,3-илен, 5-метилфен-1,3-илен, 6-ометилфен-1,3-илен, 2-метоксифен-1,3-илен, 4-метоксифен-1,3-илен, 5-метоксифен-1,3-илен, 6-ометоксифен-1,3-илен, 2-фторфен-1,3-илен, 4-фторфен-1,3-илен, 5-фторфен-1,3-илен, 6-фторфен-1,3-илен, 2-хлорфен-1,3-илен, 4-хлорфен-1,3-илен, 5-хлорфен-1,3-илен, 6-хлорфен-1,3-илен, 2,4-диметилфен-1,3-илен, 2,5-диметилфен-1,3-илен, 2,6-диметилфен-1,3-илен, 4,6-диметилфен-1,3-илен, 2-хлор-5-метоксифен-1,3-илен и 5-хлор-2-метоксифен-1,3-илен. В конкретном варианте осуществления, Ar¹ представляет собой фен-1,3-илен или 6-метилфен-1,3-илен.

В другом варианте осуществления, Ar¹ представляет собой незамещенный фен-1,4-илен. В еще одном варианте осуществления, Ar¹ представляет собой фен-1,4-илен, замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из C_1-3 алкила, -O-(C_1-3 алкил) и галогена. В другом варианте осуществления, Ar¹ представляет собой фен-1,4-илен, замещенный 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из метила, этила, метокси, фтора или хлора. Характерные примеры Ar¹ включают, но ими не ограничиваются, фен-1,4-илен, 2-метилфен-1,4-илен, 3-метилфен-1,4-илен, 5-метилфен-1,4-илен, 6-метилфен-1,4-илен, 2-метоксифен-1,4-илен, 3-метоксифен-1,4-илен, 5-метоксифен-1,4-илен, 6-метоксифен-1,4-илен, 2-фторфен-1,4-илен, 3-фторфен-1,4-илен, 5-фторфен-1,4-илен, 6-фторфен-1,4-илен, 2-хлорфен-1,4-илен, 3-хлорфен-1,4-илен, 5-хлорфен-1,4-илен, 6-хлорфен-1,4-илен, 2,3-диметилфен-1,4-илен, 2,5-диметилфен-1,4-илен, 2,6-диметилфен-1,4-илен, 3,5-диметилфен-1,4-илен, 2-хлор-5-метоксифен-1,4-илен и 5-хлор-2-метоксифен-1,4-илен.

В конкретном варианте осуществления, Ar¹ представляет собой фен-1,3-илен, фен-1,4-илен или 6-метилфен-1,3-илен.

В отдельных вариантах осуществления, p равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6; при условии, что p не может быть равно 0, когда n равно 0. Кроме того, в одном варианте осуществления, когда n равен 0 и X представляет собой -NHC(O)-, тогда p обычно не равен 1. Характерные -(CH₂)_p- группы включают -CH₂-, -(CH₂)₂-, -(CH₂)₃-, -(CH₂)₄-, -(CH₂)₅- и -(CH₂)₆-. В конкретном варианте осуществления, p равен 0, 1, 2, 3 или 4.

В конкретных вариантах осуществления, q равен 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6. Характерные -(CH₂)_q - группы включают -CH₂-, -(CH₂)₂-, -(CH₂)₃-, -(CH₂)₄-, -(CH₂)₅- и -(CH₂)₆ -. В конкретном варианте осуществления, q равен 0, 1 или 2.

В одном варианте осуществления, X представляет собой -C(O)NH-. В другом варианте осуществления, X представляет собой -NHC(O)-.

В конкретном варианте осуществления, Y образует группу формулы: -(CH₂)_p -X-(CH₂)_q-, где X, p и q являются такими, как определено в настоящем документе. Характерные примеры включают:

-(CH₂)_p-C(O)NH-(CH₂)_q-; и

-(CH₂)_p-NHC(O)-(CH₂)_q-.

В другом конкретном варианте осуществления, Y образует группу формулы: -(CH₂)_p-X-, где X и p являются такими, как определено в настоящем документе. Характерные примеры включают:

-(CH₂)_p-C(O)NH-; и

-(CH₂)_p-NHC(O)-.

В другом конкретном варианте осуществления, Y образует группу формулы: -Ar¹-(CH₂)_p-X-(CH₂)_q-, где Ar¹, X, p и q являются такими, как определено в настоящем документе. Характерные примеры включают:

-(фен-1,3-илен)-(CH₂)_p -C(O)NH-(CH₂)_q-;

-(фен-1,3-илен)-(CH₂)_p-NHC(O)-(CH₂)_q-;

-(фен-1,4-илен)-(CH₂)_p-C(O)NH-(CH₂)_q-; и

-(фен-1,4-илен)-(CH₂)_p-NHC(O)-(CH₂)_q-;

где группа фен-1,3-илен или фен-1,4-илен является незамещенной или замещенной, как определено в настоящем документе.

В другом конкретном варианте осуществления, Y образует группу формулы: -Ar¹-(CH₂)_p-X-, где Ar¹, X и p являются такими, как определено в настоящем документе. Характерные примеры включают:

-(фен-1,3-илен)-(CH₂)_p-C(O)NH-;

-(фен-1,3-илен)-(CH₂)_p-NHC(O)-;

-(фен-1,4-илен)-(CH₂)_p-C(O)NH-; и

-(фен-1,4-илен)-(CH₂)_p-NHC(O)-;

где группа фен-1,3-илен или фен-1,4-илен является незамещенной или замещенной, как определено в настоящем документе.

В другом конкретном варианте осуществления, Y образует группу формулы: -Ar¹-X-(CH₂)_q-, где Ar¹, X и q являются такими, как определено в настоящем документе. Характерные примеры включают:

-(фен-1,3-илен)-C(O)NH-(CH₂)_q-;

-(фен-1,3-илен)-NHC(O)-(CH₂)_q-;

-(фен-1,4-илен)-C(O)NH-(CH₂)_q-; и

-(фен-1,4-илен)-NHC(O)-(CH₂)_q-;

где группа фен-1,3-илен или фен-1,4-илен является незамещенной или замещенной, как определено в настоящем документе.

В другом конкретном варианте осуществления, Y образует группу формулы: -Ar¹-X-, где Ar¹ и X являются такими, как определено в настоящем документе. Характерные примеры включают:

-(фен-1,3-илен)-C(O)NH-;

-(фен-1,3-илен)-NHC(O)-;

-(фен-1,4-илен)-C(O)NH-; и

-(фен-1,4-илен)-NHC(O)-;

где группа фен-1,3-илен или фен-1,4-илен является незамещенной или замещенной, как определено в настоящем документе.

В одном варианте осуществления, Y присоединен в 3-м положении фениленового кольца относительно группы -CH₂-(CR⁵R⁶)_e-. В другом варианте осуществления, Y присоединен в 4-м положении фениленового кольца относительно группы -CH₂-(CR⁵R⁶)_e-.

В одном варианте осуществления, a равен 0, и R¹ отсутствует. В других конкретных вариантах осуществления, a равен 1, 2 или 3, то есть одна, две или три группы R¹ присутствуют в любом доступном положении фенильного кольца, к которому присоединен R¹. Например, когда a равен 1, R¹ может быть во 2-, 3-, 4-, 5- или 6-м положении фенильного кольца, к которому присоединен R¹; когда a равен 2, группы R¹ могут быть во 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- или 3,5-м положениях фенильного кольца, к которому присоединен R¹; и когда a равен 3, группы R¹ могут быть во 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,5-, 2,4,6- или 3,4,5-м положениях фенильного кольца, к которому присоединен R¹.

В случае, когда он присутствует, в одном варианте осуществления, каждый R¹ независимо выбран из C_1-3 алкила, -O-(C_1-3 алкил), гидроксила и галогена. В другом варианте осуществления, каждый R¹ независимо выбран из C_1-3 алкила, -O-(C_1-3 алкил) и галогена. В другом варианте осуществления, каждый R¹ независимо выбран из метила, этила, метокси, фтора, хлора и брома.

В одном варианте осуществления, b равен 0, и R² отсутствует. В других конкретных вариантах осуществления, b равен 1, 2 или 3, то есть одна, две или три группы R² присутствуют в любом доступном положении фениленового кольца, к которому присоединен R². Например, когда b равен 1, группа R² может быть в 3-, 4-, 5- или 6-м положении фен-1,2-иленового кольца, к которому присоединен R²; когда b равен 2, группы R² могут быть в 3,4-, 3,5-, 3,6-, 4,5-, 4,6- или 5,6-м положениях фен-1,2-иленового кольца, к которому присоединен R²; и когда b равен 3, группы R² могут быть в 3,4,5-, 3,4,6- или 4,5,6-м положениях фен-1,2-иленового кольца, к которому присоединен R².

В случае, когда он присутствует, в одном варианте осуществления, каждый R² независимо выбран из C_1-3 алкила, -O-(C_1-3 алкил) и галогена. В другом варианте осуществления, каждый R² независимо выбран из галогена. В другом варианте осуществления, каждый R² независимо выбран из метила, этила, метокси, фтора, хлора и брома.

В одном варианте осуществления, c равен 0, и R³ отсутствует. В других конкретных вариантах осуществления, c равен 1, 2, 3 или 4, то есть одна, две, три или четыре группы R³ присутствуют в любом доступном положении пиперидин-1,4-ильного кольца, к которому присоединен R³.

В случае, когда он присутствует, в одном варианте осуществления, каждый R³ независимо выбран из C_1-3 алкила. В другом варианте осуществления, каждый R³ представляет собой метил. Характерные группы R³ включают метил, этил, н-пропил и изопропил.

В другом варианте осуществления, две группы R³ связаны с образованием C_1-3 алкилена или C_2-3 алкенилена или оксиран-2,3-диила. Характерные группы включают -CH₂-, -CH₂CH₂-, -CH═CH-, -CH₂CH₂CH₂- и -CH₂CH═CH-. Например, две группы R³ во 2- и 6-м положениях пиперидинового кольца могут быть связаны с образованием этиленового мостика (то есть пиперидиновое кольцо и группы R³ образуют 8-азабицикло[3,2,1]октановое кольцо); или две группы R³ в 1- и 4-м положениях кольца могут быть связаны с образованием этиленового мостика (то есть пиперидиновое кольцо и группы R³ образуют 1-азабицикло[2,2,2]октановое кольцо); или две группы R³ во 2- и 6-м положениях пиперидинового кольца могут быть связаны с образованием этениленового мостика (то есть пиперидиновое кольцо и группы R³ образуют 8-азабицикло[3,2,1]окт-6-еновое кольцо). В этом варианте осуществления, другие группы R³, как определено в настоящем документе, могут также присутствовать.

В еще одном варианте осуществления, две группы R³ связаны с образованием оксиран-2,3-диильной группы. Например, две группы R³ во 2- и 6-м положениях пиперидинового кольца могут быть связаны с образованием 3-оксатрицикло[3.3.1.0^2,4]нонанового кольца. В этом варианте осуществления, другие группы R³, как определено в настоящем документе, могут также присутствовать.

В одном варианте осуществления, d равен 0, и R⁴ отсутствует.

В других конкретных вариантах осуществления, d равен 1, 2, или 3, то есть одна, две или три группы R⁴ могут быть присоединены в любом доступном положении фениленового кольца, к которому присоединен R⁴. Например, когда d равен 1, и Y присоединен в 3 положении фениленового кольца, группа R⁴ может быть во 2-, 4-, 5- или 6-м положении фен-1,3-иленого кольца, к которому присоединен R⁴. Когда d равен 1, и Y присоединен в 4-м положении фениленового кольца, группа R⁴ может быть, например, во 2-, 3-, 5- или 6-м положении фен-1,4-иленового кольца, к которому присоединен R⁴.

Когда d равен 2, и Y присоединен в 3 положении фениленового кольца, группы R⁴ могут быть, например, во 2,4-, 2,5-, 2,6-, 4,5-, 4,6- или 5,6-м положениях фен-1,3-иленового кольца, к которому присоединен R⁴. Когда d равен 2, и Y присоединен в 4-м положении фениленового кольца, группы R⁴ могут быть, например, во 2,3-, 2,5-, 2,6-, 3,5-, 3,6- или 5,6-м положениях фен-1,4-иленого кольца, к которому присоединен R⁴.

Когда d равен 3, и Y присоединен в положении 3 фениленового кольца, группы R⁴ могут быть, например, во 2,4,5-, 2,4,6-, 2,5,6- или 4,5,6-м положениях фениленового кольца, к которому присоединен R⁴. Когда d равен 3, и Y присоединен в 4-м положении фениленового кольца, группы R⁴ могут быть, например, в 2,3,5-, 2,3,6-, 2,5,6- или 3,5,6-м положениях фениленового кольца, к которому присоединен R⁴.

В случае, когда он присутствует, в одном варианте осуществления, каждый R⁴ независимо выбран из C_1-3 алкила, -O-(C_1-3 алкил) и галогена. В другом варианте осуществления, каждый R⁴ независимо выбран из метила, этила, метокси, фтора, хлора и брома. В конкретном варианте осуществления, R⁴ выбран из метила, метокси, хлора и фтора. В другом конкретном варианте осуществления, d равен 2, и каждый R⁴ представляет собой метил. В другом конкретном варианте осуществления, d равен 2, и один R⁴ представляет собой метокси, а другой R⁴ представляет собой хлор.

В одном варианте осуществления, e равен 0, и -CR⁵R⁶- присутствует. В другом варианте осуществления, e равен 1.

В случае, когда он присутствует, в одном варианте осуществления, R⁵ представляет собой водород. В другом варианте осуществления, R⁵ представляет собой метил. В еще одном варианте осуществления, R⁵ представляет собой этил.

В случае, когда он присутствует, в одном варианте осуществления, R⁶ представляет собой водород. В другом варианте осуществления, R⁶ представляет собой метил. В еще одном варианте осуществления, R⁶ представляет собой этил. В конкретном варианте осуществления, R⁶ представляет собой водород, и R⁵ представляет собой водород или метил. В другом конкретном варианте осуществления, R⁵ и R⁶ оба представляют собой метил.

Когда R⁵≠R⁶, атом углерода, к которому присоединены R⁵ и R⁶, является хиральным. В одном варианте осуществления, этот стереоцентр имеет (R)-конфигурацию. В другом варианте осуществления, этот стереоцентр имеет (S)-конфигурацию. В конкретных вариантах осуществления, группа -CH₂-(CR⁵R⁶)_e - выбрана из -CH₂-, -CH₂CH₂-, -CH₂C*H(CH₃)-, где C* имеет (R) конфигурацию, (S) конфигурацию или является рацемическим.

В одном варианте осуществления, R^a выбран из C_1-6 алкила. В другом варианте осуществления, R^a представляет собой C_1-4 алкил. В еще одном варианте осуществления, R^a представляет собой C_1-3 алкил. Характерные группы R^a включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил и н-гексил. В конкретном варианте осуществления, R^a представляет собой метил.

В одном варианте осуществления, соединение формулы I представляет собой свободное основание. В другом варианте осуществления, соединение формулы I представляет собой форму моносоли. В еще одном варианте осуществления, соединение формулы I представляет собой форму дисоли.

Конкретные структуры и группировки

Следующие конкретные структуры и группировки предназначены для обеспечения характерных примеров различных аспектов и вариантов осуществления настоящего изобретения и по существу они не исключают другие варианты осуществления или не ограничивают объем вариантов осуществления или настоящее изобретение, если не указано иное.

Конкретный вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединению формулы Ia:

то есть к соединению формулы I, где a, b и c равны 0 (то есть R¹, R² и R³ отсутствуют), R⁶ представляет собой водород, и R⁴, R⁵, R^a, Y, d и e являются такими, как определено в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемой соли.

Другой конкретный вариант осуществления относится к соединению формулы Ib:

то есть к соединению формулы I где a, b, c и e равны 0 (то есть R¹, R², R³ и CR⁵R⁶ отсутствуют), и R⁴, R^a, Y и d являются такими, как определено в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемой соли.

Другой конкретный вариант осуществления относится к соединению формулы Ic:

то есть к соединению формулы I, где a, b и c равны 0 (то есть R¹, R² и R³ отсутствуют), R⁶ представляет собой водород, e равен 1, и R⁴, R⁵, R^a, Y и d являются такими, как определено в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемой соли.

Другой конкретный вариант осуществления относится к соединению формулы II:

то есть к соединению формулы I, где a, b, c и e равны 0 (то есть R¹, R², R³ и CR⁵R⁶ отсутствуют), Y образует группу формулы: -(CH₂)_p-C(O)NH-, и R⁴, R^a, d и p являются такими, как определено в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемой соли.

В конкретном варианте осуществления соединений формулы II, R^a представляет собой метил; p равен 3 или 4; и d равен 0, 1 или 2; и каждый R⁴ независимо выбран из метила; метокси, хлора и фтора.

В другом конкретном варианте осуществления соединений формулы II, R^a представляет собой метил; p равен 4; и d равен 0, 1 или 2; и каждый R⁴ независимо выбран из метила; метокси, хлора и фтора. Как показано в таблице III, все соединения в этом варианте осуществления подвергали исследованию методом Эйнтховена на крысах (100 мкг), демонстрирующем бронхозащитный эффект в течение 24 ч.

Другой конкретный вариант осуществления относится к соединению формулы III:

то есть к соединению формулы I, где a, b и c равны 0 (то есть R¹, R² и R³ отсутствуют), R⁶ представляет собой водород, e равен 1, Y образует группу формулы: -(CH₂)_p-NHC(O)-(CH₂)_q- и R⁴, R⁵, R^a, d, p и q являются такими, как определено в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемой соли.

В конкретном варианте осуществления соединений формулы III, R^a представляет собой метил; p равен 3 или 4; q равен 1; R⁵ представляет собой метил; и d равен 0.

В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы IV:

то есть к соединению формулы I, где a, b и c равны 0 (то есть R¹, R² и R³ отсутствуют), R⁶ представляет собой водород, e равен 1, Y образует группу формулы: -Ar¹-(CH₂)_p-C(O)NH-(CH₂)_q-, Ar¹ представляет собой фенил-1,4-ен, и R⁴, R⁵, R^a, d, p и q являются такими, как определено в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемая соль.

В конкретном варианте осуществления соединений формулы IV, R^a представляет собой метил; p равен 1; q равен 1 или 2; R⁵ представляет собой водород или метил; d равен 0 или 1; и R⁴ выбран из метила; метокси и фтор.

В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы V:

то есть к соединению формулы I, где a, b и c равны 0 (то есть R¹, R² и R³ отсутствуют), R⁶ представляет собой водород, e равен 1, Y образует группу формулы: -Ar¹-C(O)NH-, Ar¹ представляет собой фенил-1,3-ен, и R⁴, R⁵, R^a и d являются такими, как определено в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемой соли.

В конкретном варианте осуществления соединений формулы V, R^a представляет собой метил; R⁵ представляет собой водород или метил; d равен 0, 1 или 2; и каждый R⁴ независимо выбран из метила; метокси, хлора и фтора.

Конкретными вариантами осуществления соединений формулы I являются соединения, где a, b и c равны 0 (то есть R¹, R² и R³ отсутствуют), R^a представляет собой метил; и (Ar¹)_n, -(CH₂)_p, X, (CH₂)_q, (R⁴)_d (и фениленовое кольцо, к которому он присоединен) и -CH₂(CR⁵R⁶)_e- являются такими, как определено в таблице I:

Соединения, указанные в таблице I, могут быть в виде свободного основания или могут быть в виде фармацевтически приемлемой соли. Особый интерес представляют соединения, указанные в таблице I, которые демонстрируют бронхозащитный эффект в течение 24 часов после введения путем ингаляции, например, как показало исследование Эйнтховена на крысах.

Определения

При описании настоящего изобретения, включая его различные аспекты и варианты осуществления, следующие термины имеют следующие значения, если не указано иное.

Термины в единственном числе включают соответствующие термины во множественном числе, если в контексте ясно не указано иное.

Термин “алкил” обозначает моновалентную насыщенную углеводородную группу, которая может быть линейной или разветвленной. Если не определено иное, такие алкильные группы обычно содержат от 1 до 10 атомов углерода. Характерные алкильные группы включают, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, н-гексил, н-гептил, н-октил, н-нонил, н-децил и тому подобное.

Когда конкретное количество атомов углерода предполагается для конкретного термина, количество атомов углерода указано перед термином. Например, термин “C_1-3 алкил” обозначает алкильную группу, имеющую от 1-3 атомов углерода, где атомы углерода находятся в любой химически приемлемой конфигурации, включая линейные или разветвленные конфигурации.

Термин “алкилен” обозначает дивалентную насыщенную углеводородную группу, которая может быть линейной или разветвленной. Если не определено иное, такие алкиленовые группы обычно содержат от 1 до 10 атомов углерода. Характерные алкиленовые группы включают, например, метилен, этан-1,2-диил (“этилен”), пропан-1,2-диил, пропан-1,3-диил, бутан-1,4-диил, пентан-1,5-диил и тому подобное.

Термин “амино-защитная группа” обозначает защитную группу, подходящую для предотвращения нежелательных взаимодействий по аминогруппе. Характерные амино-защитные группы включают, но ими не ограничиваются, трет-бутоксикарбонил (BOC), тритил (Tr), бензилоксикарбонил (Cbz), 9-флуоренилметоксикарбонил (Fmoc), бензил, формил, триметилсилил (ТМС), трет-бутилдиметилсилил (TBS) и тому подобное.

Термин “карбоксил-защитная группа” обозначает защитную группу, подходящую для предотвращения нежелательных взаимодействий по карбоксильной группе (то есть -COOH). Характерные карбоксил-защитные группы включают, но ими не ограничиваются, сложные эфиры, такие как метил, этил, трет-бутил, бензил (Bn), п-метоксибензил (PMB), 9-флуоренилметил (Fm), триметилсилил (ТМС), трет-бутилдиметилсилил (TBS, TBDMS), дифенилметил (бензгидрил, DPM) и тому подобное.

Термин “галоген” обозначает фтор, хлор, бром и йод.

Термин “гидроксил-защитная группа” обозначает защитную группу, подходящую для предотвращения нежелательных взаимодействий по гидроксильной группе. Характерные гидроксил-защитные группы включают, но ими не ограничиваются, силильные группы, включая три(C_1-6 алкил)силильные группы, такие как триметилсилил (ТМС), триэтилсилил (TES), трет-бутилдиметилсилил (TBS) и тому подобное; сложные эфиры (ацильные группы), включая C_1-6 алканоильные группы, такие как формил, ацетил и тому подобное; арилметильные группы, такие как бензил (Bn), п-метоксибензил (PMB), 9-флуоренилметил (Fm), дифенилметил (бензгидрил, DPM) и тому подобное. Кроме того, две гидроксильные группы могут также быть защищены, поскольку алкилиденовая группа, такая как проп-2-илидин, образуется, например, взаимодействием с кетоном, таким как ацетон.

Термин “уходящая группа” обозначает функциональную группу или атом, который может быть заменен другой функциональной группой или атомом в реакции замещения, такой как реакция нуклеофильного замещения. Например, характерные уходящие группы включают, но ими не ограничиваются, группы хлор, бром и йод; сложноэфирные группы сульфоновой кислоты, такие как мезилат, тозилат, брозилат, нозилат и тому подобное; и ацилокси группы, такие как ацетокси, трифторацетокси и тому подобное.

Термин “микронизированный” или “в микронизированной форме” обозначает фракции, в которых по крайней мере около 90 процентов частиц имеют диаметр меньше, чем около 10 мкм, если не указано