Триазолопиридины в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы для лечения кожных заболеваний

Триазолопиридины в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы для лечения кожных заболеваний

Реферат

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к новым соединениям с ингибирующей активностью в отношении фосфодиэстеразы, а также к их применению в качестве терапевтических средств для лечения воспалительных заболеваний и состояний.

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Фосфодиэстеразы являются ферментами, которые катализируют гидролиз циклического АМФ и/или циклического ГМФ в клетках до 5-АМФ и 5-ГМФ, соответственно, и в силу этого они имеют важное значение для клеточной регуляции содержания цАМФ или цГМФ. Из 11 фосфодиэстераз, идентифицированных к настоящему времени, фосфодиэстераза (PDE) 4, PDE7 и PDE8 являются селективными в отношении цАМФ. PDE4 является наиболее важным модулятором цАМФ, экспрессированным в иммунных и воспалительных клетках, таких как нейтрофилы, макрофаги и Т-лимфоциты (Z. Huang and J. A. Mancini, Current Med. Chem. 13, 2006, pp. 3253-3262). Поскольку цАМФ является важным вторичным мессенджером в модуляции воспалительных ответов, было обнаружено, что PDE4 регулирует воспалительные реакции воспалительных клеток путем модуляции провоспалительных цитокинов, таких как TNFα, IL-2, IFN-γ, GM-CSF и LTB4. Поэтому ингибирование PDE4 стало важной мишенью для терапии воспалительных заболеваний, таких как бронхиальная астма, хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), ревматоидный артрит, атопический дерматит, воспалительное заболевание кишечника, такое как болезнь Крона и т.д. (M. D. Houslay et al., Drug Discovery Today 10 (22), 2005, pp. 1503-1519). Поскольку пациенты с атопическим дерматитом (AD) обладают повышенной PDE-активностью, ингибирование PDE4, по-видимому, могло бы также являться подходящим лечением AD (Journal of Investigative Dermatology (1986), 87(3), 372-6).

Семейство генов PDE4 состоит, по крайней мере, из 4 генов, A, B, C и D, которые обладают высокой степенью гомологичности (V. Boswell Smith and D. Spina, Curr. Opinion Investig. Drugs 6(11), 2006, pp. 1136-1141). Четыре изоформы PDE4 дифференцированно экспрессированы в различных тканях и типах клеток. Так, PDE4B преимущественно экспрессирована в моноцитах и нейтрофилах, но не в коре головного мозга и эпителиальных клетках, в то время как PDE4D экспрессирована в легких, коре головного мозга, мозжечке и Т-клетках (C. Kroegel and M. Foerster, Exp. Opinion Investig. Drugs 16(1), 2007, pp. 109-124). Было высказано предположение, что ингибирование PDE4D в головном мозге ассоциировано с побочными эффектами, обнаруженными при клиническом применении ингибиторов PDE4, в основном с тошнотой и рвотой, в то время как ингибирование PDE4B ассоциировано с противовоспалительными эффектами (B. Lipworth, Lancet 365, 2005, pp. 167-175). Тем не менее, полагают, что разработанные на данный момент ингибиторы PDE не являются специфичными в отношении любой из четырех изоформ PDE4.

Многочисленные ингибиторы PDE4 были изучены на терапевтический эффект в отношении воспалительных заболеваний, главным образом, в отношении бронхиальной астмы и ХОБЛ.

Первый из них, теофиллин, является слабым неселективным ингибитором фосфодиэстеразы, используемым при лечении респираторных заболеваний, таких как бронхиальная астма и ХОБЛ. Тем не менее, лечение теофиллином может вызывать как слабые, так и тяжелые побочные эффекты, например, аритмию и судороги, ограничивая клиническую применимость теофиллина (Kroegel and Foerster, выше). Поскольку фосфодиэстераза оставалась важной мишенью для противовоспалительной терапии, были разработаны и исследованы в клинической практике несколько других, более селективных ингибиторов PDE4. Клиническая разработка многих ингибиторов PDE4 первого поколения, таких как ролипрам, была прекращена из-за дозолимитирующих побочных эффектов, главным образом, из-за тошноты и рвоты. Ингибиторы PDE4 второго поколения с заметно менее выраженными побочными эффектами в настоящее время проходят клинические испытания (Houslay, выше). Ингибиторы PDE4 раскрыты, например, в EP 0771794 и EP 0943613.

В WO 2008/125111 раскрыты триазолопиридиновые соединения с сильной ингибирующей активностью в отношении PDE4. Указанные соединения содержат линкер, включающий карбонильную группу между бициклической гетероциклической кольцевой системой и моноциклической кольцевой системой. Для родственного соединения, пикламиласта, было показано, что линкер является чрезвычайно важным для позиционирования моноциклического кольца таким образом, чтобы оно могло взаимодействовать с ферментом PDE4 (Card G. L., England B. P., Suzuki Y., Fong D., Powell B., Lee B., Luu C., Tabrizizad M., Gillette S., Ibrahim P. N., Artis D. R., Bollag G., Milburn M. V., Kim S. H., Schlessinger J., Zhang K. Y., "Structural basis for the activity of drugs that inhibit phosphodiesterases", Structure 2004 Dec; 12(12); 2233-47) с получением желаемого ингибирующего эффекта.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Авторы изобретения неожиданно обнаружили, что новые соединения по настоящему изобретению, которые схожи с раскрытыми в WO 2008/125111, но не включают карбонильный линкер между двумя кольцевыми системами, обладают ингибирующей активностью в отношении PDE4 даже в отсутствие линкера. Таким образом, соединения могут быть применимы в качестве терапевтических средств для воспалительных аллергических заболеваний, таких как бронхиальная астма, ХОБЛ, аллергический ринит и нефрит; аутоиммунных заболеваний, таких как ревматоидный артрит, рассеянный склероз, болезнь Крона и системная красная волчанка; заболеваний центральной нервной системы, таких как депрессия, амнезия и деменция; органопатии, ассоциированной с ишемическим рефлюксом, вызванным сердечной недостаточностью, шоком и цереброваскулярными заболеваниями, и тому подобное; инсулино-резистентного сахарного диабета; ран; СПИДа и т.п.

Соединения по настоящему изобретению также могут быть полезны для предупреждения, лечения или облегчения целого ряда заболеваний, таких как кожные заболевания или состояния, такие как пролиферативные и воспалительные кожные нарушения, и в частности псориаз, эпидермальное воспаление, алопеция, атрофия кожи, стероид-индуцированная атрофия кожи, старение кожи, фотоиндуцированное старение кожи, акне, дерматит, атопический дерматит, себорейный дерматит, контактный дерматит, крапивница, зуд и экзема.

Таким образом, настоящее изобретение относится к соединению общей формулы I:

,

где R₁ представляет собой атом галогена, гидрокси, циано или тиоцианогруппу, или R₁ представляет собой алкил, алкенил, алкинил, алкокси, алкилтио, -S(O)алкил, -S(O)₂алкил, циклоалкил, циклоалкокси, гетероциклоалкил, гетероциклоалкенил, арил, гетероарил, амино, -C(O)алкил, -C(O)Оалкил, -OC(O)алкил, -NHC(O)алкил, -N(алкил)C(O)алкил, -C(O)NH-(алкил), -C(O)N-(алкил)(алкил), сульфамоил, сульфинамоил, -NHS(O)₂алкил или -N(алкил)S(O)₂алкил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из R₃;

R₂ представляет собой атом водорода, циано или атом галогена, или R₂ представляет собой алкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, арил, гетероарил, алкилциклоалкил, алкилгетероциклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкилалкенил, циклоалкилалкинил, циклоалкенилалкил, циклоалкенилалкенил, циклоалкенилалкинил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкилалкил, гетероциклоалкенил, гетероциклоалкенилалкил, гетероциклоалкенилалкенил, гетероциклоалкенилалкинил, арилалкил, арилалкенил, арилалкинил, гетероарилалкил, гетероарилалкенил, гетероарилалкинил, алкокси, циклоалкилокси, алкилтио, циклоалкилтио, -S(O)алкил, -S(O)₂-алкил, сульфамоил, сульфинамоил, -C(O)OR₃, -C(O)R₃, -NR₅R₆, -алкил(NR₅R₆), -циклоалкил(NR₅R₆), -циклоалкилалкил(NR₅R₆), -алкилциклоалкил(NR₅R₆), -C(O)NR₇R₈, -алкил(C(O)NR₇R₈), -циклоалкил(C(O)NR₇R₈), -циклоалкилалкил(C(O)NR₇R₈) или -алкилциклоалкил(C(O)NR₇R₈), каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из R₄;

R₃ представляет собой атом водорода, атом галогена, арил, гетероарил, гидрокси, алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, алкокси, оксо, циано, амино, аминоалкил, алкиламино или диалкиламино;

R₄ представляет собой атом водорода, атом галогена, гидрокси, оксо, циано, карбокси или тригалоидметил, или R₄ представляет собой -NR₅R₆, -C(O)NR₇R₈ , -C(O)R₇, -COOR₇, -NR₅C(O)NR₇R₈, -OC(O)NR₇R₈, -OC(O)R₃, -NC(O)R₇, -OR₇, -NC(O)OR₃, -NSO₂R₇, -SO₂NR₇R₈ или -SO₂R₇R₈, алкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, арил, гетероарил, циклоалкилалкил, циклоалкилалкенил, циклоалкилалкинил, циклоалкенилалкил, циклоалкенилалкенил, циклоалкенилалкинил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкилалкил, гетероциклоалкенил, гетероциклоалкенилалкил, гетероциклоалкенилалкенил, гетероциклоалкенилалкинил, арилалкил, арилалкенил, арилалкинил, гетероарилалкил, гетероарилалкенил, гетероарилалкинил, алкокси, циклоалкилокси, алкилтио, циклоалкилтио, сульфамоил, сульфинамоил, алкиламино или циклоалкиламино, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из R₉;

каждый R₅ и R₆ независимо представляет собой атом водорода, алкил, алкенил, циклоалкил, гетероциклоалкил, -C(O)алкил, -C(O)Оалкил, -C(O)циклоалкил, -C(O)N-алкил, карбоксиалкил, -C(O)алкил-C(O)OH, -C(O)алкил-C(O)N-алкил, -C(O)N-арил, -S(O)₂алкил, -S(O)алкил, -S(O)₂арил, -S(O)₂N-алкил, -S(O)арил, арил, гетероарил, алкиларил или алкилгетероарил, каждый из которых необязательно замещен гидрокси или одним или несколькими атомами галогена, или R₅ и R₆ образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклоалкильное кольцо, где упомянутое кольцо необязательно замещено одной или несколькими алкильными группами;

каждый R₇ и R₈ независимо представляет собой атом водорода, алкил, циклоалкил, алкенил, гетероарил, гетероциклоалкил, карбоксиалкил, карбамоилалкил, алкилоксиалкил, алкенилоксиалкил, арил, арилалкил, алкиларил, гетероарил, гетероарилалкил или алкилгетероарил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, атома галогена, оксо, циано, алкила, циклоалкила, алкенила, алкокси, арила, гетероарила, гетероциклоалкила, -S(O)₂-алкила, -S(O)₂-NR₁₁R₁₂, -NC(O)-алкила, -C(O)N-алкила, -NC(O)O-алкила, -OC(O)N-алкила, -NC(O)NR₁₁R₁₂, -NR₁₁SO₂-алкила, -S(O)-алкила, или R₇ и R₈ образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклоалкильное кольцо, где упомянутое кольцо необязательно замещено одной или несколькими алкильными группами;

R₉ представляет собой атом водорода, атом галогена, гидрокси, алкокси, карбокси или тригалоидметил;

X и Y представляют собой либо C и N, либо N и C, соответственно;

А представляет собой арил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероарил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, причем каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из R₁₀;

R₁₀ представляет собой атом водорода, циано, атом галогена, гидрокси или оксо, или R₁₀ представляет собой алкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, арил, гетероарил, циклоалкилалкил, циклоалкилалкенил, циклоалкилалкинил, циклоалкенилалкил, циклоалкенилалкенил, циклоалкенилалкинил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкенил, гетероциклоалкенилалкил, гетероциклоалкенилалкенил, гетероциклоалкенилалкинил, арилалкил, арилалкенил, арилалкинил, гетероарилалкил, гетроарилалкенил, гетероарилалкинил, алкокси, циклоалкилокси, алкилтио, циклоалкилтио, -S(O)алкил, -S(O)₂-алкил, сульфамоил, сульфинамоил, -C(O)OR₃, -C(O)R₃, -NR₅R₆, -алкил(NR₅R₆), -циклоалкил(NR₅R₆), -циклоалкилалкил(NR₅R₆), -алкилциклоалкил(NR₅R₆), -C(O)NR₇R₈, -алкил(C(O)NR₇R₈), -циклоалкил(C(O)NR₇R₈), -циклоалкилалкил(C(O)NR₇R₈) или -алкилциклоалкил(C(O)NR₇R₈), каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из R₄;

каждый R₁₁ и R₁₂ независимо представляет собой атом водорода или алкил;

и его фармацевтически приемлемым солям, гидратам, N-оксидам или сольватам.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к определенному в этом документе соединению общей формулы I для применения в терапии, такого как применение для лечения кожных заболеваний или состояний или острых или хронических кожных раневых нарушений.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей определенное выше соединение общей формулы I вместе с фармацевтически приемлемым наполнителем или эксципиентом или фармацевтически приемлемым носителем(ями), необязательно вместе с одним или несколькими другими терапевтически активным(ми) соединением(ями).

В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к применению определенного выше соединения общей формулы I и его фармацевтически приемлемых и физиологически расщепляемых сложных эфиров, фармацевтически приемлемых солей, гидратов, N-оксидов или сольватов в производстве лекарственного средства для профилактики, лечения или облегчения кожных заболеваний или состояний или острых или хронических кожных раневых нарушений.

В еще одном аспекте изобретение относится к способу предупреждения, лечения или облегчения кожных заболеваний или состояний или острых или хронических кожных раневых нарушений, причем способ включает введение пациенту, страдающему, по крайней мере, одним из указанных заболеваний, эффективного количества одного или нескольких определенных выше соединений формулы I и его фармацевтически приемлемых и физиологически расщепляемых сложных эфиров, фармацевтически приемлемых солей, гидратов, N-оксидов или сольватов; необязательно вместе с фармацевтически приемлемым носителем или одним или несколькими эксципиентами, необязательно в сочетании с другими терапевтически активными соединениями.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В контексте настоящего документа, термин «арил» предназначен для обозначения радикала ароматических карбоциклических колец, содержащих 6-20 атомов углерода, например 6-14 атомов углерода, предпочтительно 6-10 атомов углерода, в частности 5- или 6-членных колец, необязательно конденсированных карбоциклических колец, содержащих, по крайней мере, одно ароматическое кольцо, такого как фенил, нафтил, инденил и инданил.

Термин «гетероарил» предназначен для обозначения радикалов гетероциклических ароматических колец, содержащих 1-6 гетероатомов (выбранных из атомов O, S и N) и 1-20 атомов углерода, например 1-5 гетероатомов и 1-10 атомов углерода, например 1-5 гетероатомов и 1-6 атомов углерода, например 1-5 гетероатомов и 1-3 атомов углерода, в частности 5- или 6-членных колец, содержащих 1-4 гетероатомов, выбранных из атомов O, S и N, или необязательно конденсированных бициклических колец, содержащих 1-4 гетероатомов, и где, по крайней мере, одно кольцо является ароматическим, например, пиридила, хинолила, изохинолила, индолила, дигидроизоиндолила, тетразолила, тиазолила, имидазолила, пиразолила, оксазолила, изоксазолила, тиенила, пиразинила, пиридазинила, изотиазолила, бензимидазолила, бензопиридила, бензофуранила и изобензофуранила.

Термин «алкил» предназначен для обозначения радикала, получаемого при удалении одного атома водорода от углеводорода. Указанный алкил может быть разветвленным или неразветвленным и может содержать 1-20, предпочтительно 1-12, например 1-6, например 1-4 атомов углерода. Термин включает подклассы нормального алкила (н-алкила), вторичного и третичного алкила, такие как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, гексил и изогексил.

Термин «циклоалкил» предназначен для обозначения насыщенного циклоалканового радикала, включая полициклические радикалы, такие как бициклические или трициклические радикалы, содержащие 3-20 атомов углерода, предпочтительно 3-10 атомов углерода, в частности, 3-8 атомов углерода, например, 3-6 атомов углерода, например, 4-5 атомов углерода, например, циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, циклогептила, циклооктила, бицикло[2.2.1]гептила и адамантила.

Термин «циклоалкенил» предназначен для обозначения моно-, ди-, три- или тетраненасыщенных неароматических циклических углеводородных радикалов, включая полициклические радикалы, содержащие 3-20 атомов углерода, обычно содержащие 3-10 атомов углерода, например 3-6 атомов углерода, например 4-5 атомов углерода, например циклопропенила, циклобутенила, циклопентенила, циклогексенила, бицикло[2.2.1]гептенила или бицикло[4.1.0]гептенила.

Термин «гетероциклоалкил» предназначен для обозначения определенного выше циклоалканового радикала, содержащего 1-6 гетероатомов, предпочтительно 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из атомов O, N или S, например, пиперидина, [1,3]диоксолана и [1,3]диоксола.

Термин «гетероциклоалкенил» предназначен для обозначения определенного выше циклоалкенильного радикала, включая полициклические радикалы, необязательно конденсированные с карбоциклическими кольцами, содержащие 1-6 гетероатомов, предпочтительно 1-3 гетероатома, выбранных из атомов O, N или S, например 1,6-дигидропиридинила, 2,3-дигидробензофуранила, 4,5-дигидро-1H-[1,2,4]-триазолила, 4,5-дигидрооксазолила, 1H-индазолила, 1H-пиразолила или 4,5-дигидроизоксазолила.

Термин «алкенил» предназначен для обозначения моно-, ди-, три-, тетра- или пентаненасыщенного углеводородного радикала, содержащего 2-10 атомов углерода, в частности 2-6 атомов углерода, например 2-4 атомов углерода, например этенила, пропенила, бутенила, пентенила или гексенила.

Термин «алкинил» предназначен для обозначения углеводородного радикала, содержащего 1-5 тройных C-C связей и 2-20 атомов углерода, алкановую цепь, обычно содержащую 2-10 атомов углерода, в частности 2-6 атомов углерода, например 2-4 атомов углерода, например этинила, пропинила, бутинила, пентинила или гексинила.

Термин «атом галогена» предназначен для обозначения заместителя из 7-й основной группы Периодической таблицы, например атома фтора, хлора, брома и йода.

Термин «алкокси» предназначен для обозначения радикала формулы -OR', где R' представляет собой представленный выше алкил, например метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, бутокси и т.п. Термин «циклоалкилокси» предназначен для обозначения радикала формулы-O-Cyc, где Cyc представляет собой определенный выше циклоалкил.

Термин «амино» предназначен для обозначения радикала формулы -N(R)₂, где каждый R независимо представляет атом водорода, алкил, алкенил, циклоалкил или арил, представленный выше, например, -NH₂, аминофенила, метиламино, диэтиламино, циклогексиламино, -NH-фенила, трет-бутиламино или этиламино.

Если два или несколько из определенных выше терминов используются в сочетании, например арилалкил, гетероарилалкил, циклоалкилалкил и т.п., то следует понимать, что упомянутый первым радикал представляет собой заместитель к упомянутому последним радикалу, причем точка прикрепления к другой части молекулы находится на последнем радикале.

Таким образом, термин «циклоалкилалкил» предназначен для обозначения радикала формулы -R'-циклоалкил, где R' представляет собой определенный выше алкил, такого как .

Термин «циклоалкенилалкил» предназначен для обозначения радикала формулы -R'-циклоалкенил, где R' представляет собой определенный выше алкил, такого как .

Термин «гетероциклоалкенилалкил» предназначен для обозначения радикала формулы -R'-циклоалкенил, где R' представляет собой определенный выше алкил, такого как .

Термин «арилалкил» предназначен для обозначения радикала формулы -R'-Ar, где R' представляет собой определенный выше алкил и Ar представляет собой определенный выше арил, такого как .

Термин «арилалкенил» предназначен для обозначения радикала формулы -R''-Ar, где Ar представляет собой определенный выше арил и R'' представляет собой определенный выше алкенил, такого как .

Термин «арилалкинил» предназначен для обозначения радикала формулы -R'''-Ar, где Ar представляет собой определенный выше арил и R''' представляет собой определенный выше алкинил, такого как .

Термин «гетероарилалкил» предназначен для обозначения радикала формулы -R'-Het, где R' представляет собой определенный выше алкил и Het представляет собой определенный выше гетероарил, такого как .

Термин «гетероарилалкенил» предназначен для обозначения радикала формулы -R''-Het, где R'' представляет собой определенный выше алкенил и Het представляет собой определенный выше гетероарил, такого как .

Термин «гетероарилалкинил» предназначен для обозначения радикала формулы -R'''-Het, где R''' представляет собой определенный выше алкинил и Het представляет собой определенный выше гетероарил, такого как .

Термин «алкилтио» предназначен для обозначения радикала формулы -SR', где R' представляет собой определенный выше алкил. Термин «циклоалкилтио» предназначен для обозначения радикала формулы -S-Cyc, где Cyc представляет собой определенный выше циклоалкил.

Термин «сульфамоил» предназначен для обозначения радикала формулы -S(O)₂NH₂. Термин «сульфинамоил» предназначен для обозначения радикала формулы -S(O)NH₂.

Термин «фармацевтически приемлемая соль» предназначен для обозначения солей, полученных путем осуществления взаимодействия соединения формулы I с подходящей неорганической или органической кислотой, такой как соляная, бромистоводородная, йодистоводородная, серная, азотная, фосфорная, муравьиная, уксусная, 2,2-дихлоруксусная, адипиновая, аскорбиновая, L-аспарагиновая, L-глутаминовая, галактаровая, молочная, малеиновая, L-яблочная, фталеиновая, лимонная, пропионовая, бензойная, глутаровая, глюконовая, D-глюкуроновая, метансульфоновая, салициловая, янтарная, малоновая, винная, банзолсульфоновая, этан-1,2-дисульфоновая, 2-гидроксиэтансульфоновая, толуолсульфоновая, сульфаминовая или фумаровая кислота. Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы I также могут быть получены путем осуществления взаимодействия с подходящим основанием, таким как гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид магния, гидроксид кальция, гидроксид серебра, аммиак или т.п., или с подходящими нетоксичными аминами, такими как низшие алкиламины, например триэтиламин, гидрокси-низшие алкиламины, например, 2-гидроксиэтиламин, бис-(2-гидрокси)амин, циклоалкиламины, например дициклогексиламин, или бензиламины, например N,N'-дибензилэтилендиамин и дибензиламин, или L-аргинин или L-лизин. Соли, полученные путем осуществления взаимодействия с подходящим основанием, включают без ограничения соли натрия, соли холина, соли 2-(диметиламино)этанола, соли 4-(2-гидроксиэтил)морфолина, соли L-лизина, соли N-(2-гидроксиэтил)пирролидина, соли этаноламина, соли калия, соли тетрабутиламмония, соли бензилтриметиламмония, соли цетилтриметиламмония, соли тетраметиламмония, соли тетрапропиламмония, соли трис(гидроксиметил)аминометана, соли N-метил-D-глюкамина, соли серебра, соли бензетония и соли триэтаноламина.

Термин «сольват» предназначен для обозначения соединения, полученного путем осуществления взаимодействия между соединением, например соединением формулы I, и растворителем, например спиртом, глицерином или водой, причем указанное соединение представляет собой твердую форму. Если растворителем является вода, то указанное соединение относят к гидратам.

ВАРИАНТЫ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ

В одном варианте осуществления настоящего изобретения R₂ представляет собой атом водорода, циано, атом галогена, или R₂ представляет собой алкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, арил, гетероарил, алкилциклоалкил, алкилгетероциклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкилалкенил, циклоалкилалкинил, циклоалкенилалкил, циклоалкенилалкенил, циклоалкенилалкинил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкилалкил, гетероциклоалкенил, гетероциклоалкенилалкил, гетероциклоалкенилалкенил, гетероциклоалкенилалкинил, арилалкил, арилалкенил, арилалкинил, гетероарилалкил, гетероарилалкенил, гетероарилалкинил, -C(O)OR₃, -C(O)R₃, -алкил(NR₅R₆), -циклоалкил(NR₅R₆), -циклоалкилалкил(NR₅R₆), -алкилциклоалкил(NR₅R₆), -C(O)NR₇R₈, -алкил(C(O)NR₇R₈), -циклоалкил(C(O)NR₇R₈), -циклоалкилалкил(C(O)NR₇R₈), -алкилциклоалкил(C(O)NR₇R₈), каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из определенного выше R₄.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения А может быть необязательно замещен R₁₀, где R₁₀ отличен от атома водорода. Например, А может представлять собой необязательно замещенный арил, такой как необязательно замещенный фенил или необязательно замещенный инданил. Если А представляет собой фенил, то он может быть подходящим образом замещен циано, атомом галогена, арилом, алкилом, гетероарилом, сульфамоилом, -C(O)R₃, -C(O)OR₃ или -NR₅R₆, где R₃, R₅ и R₆ определены выше.

В альтернативном варианте осуществления А представляет собой необязательно замещенный гетероарил, такой как необязательно замещенный пиридил, необязательно замещенный бензофуранил, необязательно замещенный 3H-изобензофуран-1-онил или необязательно замещенный 2,3-дигидроизоиндол-1-онил.

Если А представляет собой пиридил, бензофуранил, 3H-изобензофуран-1-онил или 2,3-дигидроизоиндол-1-онил, то он может быть подходящим образом замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из атомов хлора, фтора или брома.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения А представляет собой необязательно замещенный гетероциклоалкил или необязательно замещенный гетероциклоалкенил, такой как необязательно замещенный пиперидинил или необязательно замещенный пиридазинил.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения R₁₀ представляет собой атом водорода, циано, оксо, алкил, алкокси, циклоалкилокси, -S(O)алкил, -S(O)₂-алкил, -C(O)R₃, -C(O)OR₃, -C(O)NR₇R₈, где R₃, R₇ и R₈ определены выше.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения R₁₀ представляет собой циано, атом галогена, оксо, алкил, алкокси или - C(O)R₃, где R₃ определен выше.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения R₁ представляет собой атом галогена, гидрокси или тиоциано, или R₁ представляет собой алкил, алкенил, алкинил, алкокси, алкилтио, -S(O)алкил, -S(O)₂алкил, циклоалкил, циклоалкокси, гетероциклоалкил, гетероциклоалкенил, арил, гетероарил, -C(O)алкил, -C(O)Оалкил, -NHC(O)алкил, -N(алкил)C(O)алкил, -C(O)NH-(алкил), -C(O)N-(алкил)(алкил), сульфамоил, сульфинамоил, -NHS(O)₂алкил или -N(алкил)S(O)₂алкил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из определенного выше R₃. Более конкретно, R₁ может представлять собой C_1-6алкокси, такой как метокси, моно-, ди- или трифторметокси, атом галогена или гидрокси.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения соединение общей формулы I представляет собой соединение общей формулы Ia:

,

где R₁, R₂ и A определены выше.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения соединение общей формулы I представляет собой соединение общей формулы Ib:

,

где R₁, R₂ и A определены выше.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения R₂ представляет собой алкил, циклоалкил, гетероарил, алкилциклоалкил, алкилгетероциклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкилалкил, -циклоалкил(C(O)NR₇R₈) или -циклоалкилалкил(C(O)NR₇R₈), каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из R₄; где R₄ определен выше.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения R₂ представляет собой алкил, циклоалкил, алкилциклоалкил или циклоалкил(C(O)NR₇R₈), каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из R₄; где R₄ определен выше.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения R₂ представляет собой необязательно замещенный C_1-6алкил или необязательно замещенный C_3-6циклоалкил, такой как необязательно замещенный циклопропил.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения R₃ представляет собой атом галогена, алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил или оксо.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения R₃ представляет собой алкил или гетероциклоалкил.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения R₄ представляет собой атом галогена, гидрокси или циано, или R₄ представляет собой -NR₅R₆, -C(O)NR₇R₈ , -COOR₇, -NR₅C(O)NR₇R₈, -OC(O)NR₇R₈, -OC(O)R₃, -NC(O)R₇, -OR₇, -NC(O)OR₃, -NSO₂R₇, -SO₂NR₇R₈, -SO₂R₇R₈, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкилалкил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из R₉; где R₃, R₅, R₆, R₇, R₈ и R₉ определены выше.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения R₄ представляет собой гидрокси или циано, или R₄ представляет собой -C(O)NR₇R₈, -COOR₇, -NR₅C(O)NR₇R₈, -OC(O)NR₇R₈, -NC(O)R₇, -OR₇, -NC(O)OR₃, алкил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из R₉; где R₉ представляет собой атом водорода, атом галогена или гидроксил, и где R₃, R₇ и R₈ определены выше.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения каждый R₅ и R₆ независимо представляет атом водорода, алкил, алкенил, циклоалкил или гетероциклоалкил, или R₅ и R₆ образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклоалкильное кольцо, где указанное кольцо необязательно замещено одной или несколькими алкильными группами.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения каждый R₇ и R₈ независимо представляет атом водорода, алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил или алкенилоксиалкил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, атома галогена, оксо, циано, алкила, циклоалкила, алкокси, арила, гетероарила, гетероциклоалкила, -S(O)₂-алкила, -S(O)₂-NR₁₁R₁₂, -NC(O)-алкила, -C(O)N-алкила, -NC(O)O-алкила, -OC(O)N-алкила, -NR₁₁SO₂-алкила, -S(O)-алкила, или R₇ и R₈ образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклоалкильное кольцо, где указанное кольцо необязательно замещено одной или несколькими алкильными группами; где R₁₁ и R₁₂ представляют собой атом водорода или C_1-4алкил.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения каждый R₇ и R₈ независимо представляет атом водорода, алкил, циклоалкил, алкенилоксиалкил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, оксо, циано, алкила, циклоалкила, алкокси, арила, гетероарила, -S(O)₂-алкила, -S(O)₂-NR₁₁R₁₂, -NC(O)-алкила, -NR₁₁SO₂-алкила, или R₇ и R₈ образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклоалкильное кольцо, где упомянутое кольцо необязательно замещено одной или несколькими алкильными группами; где R₁₁ и R₁₂ представляют собой атом водорода или C_1-4алкил.

Примеры соединений формулы I могут быть выбраны из группы, состоящей из

2-циклопропил-8-метокси-5-(3-ацетилфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридина,

2-циклопропил-8-метокси-5-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридина,

2-циклопропил-8-метокси-5-(4-метоксифенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридина,

2-циклопропил-8-метокси-5-(4-трифторметилфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридина,

2-циклопропил-5-(3,4-диметоксифенил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридина,

2-циклопропил-8-метокси-5-тиофен-2-ил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридина,

N-[3-(2-циклопропил-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)фенил]ацетамида,

2-циклопропил-8-метокси-5-(3-трифторметоксифенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридина,

2-циклопропил-8-метокси-5-(3-метоксифенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридина,

1-[5-(2-циклопропил-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)тиофен-2-ил]этанона,

2-циклопропил-8-метокси-5-пиримидин-5-ил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридина,

2-циклопропил-5-(3-метансульфонилфенил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридина,

N-[3-(2-циклопропил-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)фенил]метансульфонамида,

3-(2-циклопропил-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)-N-метилбензамида,

2-циклопропил-8-метокси-5-(4-ацетилфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридина,

N-[4-(2-циклопропил-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)фенил]ацетамида,

сложного метилового эфира 3-(2-циклопропил-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)бензойной кислоты,

2-циклопропил-8-метокси-5-пиридин-3-ил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридина,

сложного метилового эфира 4-(2-циклопропил-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)бензойной кислоты,

2-циклопропил-5-(4-метансульфонилфенил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридина,

2-циклопропил-5-(2-фторфенил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридина,

2-циклопропил-8-метокси-5-[4-(2-метоксиэтокси)фенил]-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридина,

4-(2-циклопропил-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)бензамида,

5-(3-бутоксифенил)-2-циклопропил-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридина,

2-циклопропил-5-(3-фторфенил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридина,

2-циклопропил-8-метокси-5-пиридин-4-ил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридина,

2-циклопропил-5-(2,4-дихлорфенил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридина,

2-циклопропил-8-метокси-5-[4-(морфолин-4-сульфонил)фенил]-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридина,

N-[4-(2-циклопропил-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)бензил]ацетамида,

N-[4-(2-циклопропил-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)бензил]метансульфонамида,

2-циклопропил-5-(4-фторфенил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридина,

4-(2-циклопропил-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)бензонитрила,

сложного метилового эфира 3-[4-(2-циклопропил-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)фенил]пропионовой кислоты,

4-(2-циклопропил-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)-N-(2-гидроксиэтил)бензолсульфонамида,

3-(2-циклопропил-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)бензонитрила,

3-(2-циклопропил-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)бензойной кислоты,

[3-(2-циклопропил-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)фенил]метанола,

3-(2-циклопропил-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)-N,N-диметилбензамида,

3-(2-циклопропил-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)бензамида,

4-(2-циклопропил-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)бензойной кислоты,

4-(2-циклопропил-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)-N,N-диметилбензамида,

4-(2-циклопропил-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)-N-метилбензамида,

2-циклопропил-8-метокси-5-пиперидин-1-ил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридина,

1-[3-(2-циклопропил-8-гидрокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)фенил]этанона,

2-(2-циклопропил-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)изоникотинонитрила,

сложного этилового эфира 1-[5-(4-цианофенил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты,

1-[5-(4-цианофенил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты,

амида 1-[5-(4-цианофенил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты,

изопропиламида 1-[5-(5-цианопиридин-3-ил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты,

3-[2-(1-гидроксиметилциклопропил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил]бензонитрила,

сложного 1-[5-(3-цианофенил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]циклопропилметилового эфира пирролидин-1-карбоновой кислоты,

сложного 1-[5-(3-цианофенил)-8-метокси-[1,2