Фторированные аминотриазольные производные

Фторированные аминотриазольные производные

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к новым фторированным аминотриазольным производным формулы (I) и их применению в качестве фармацевтических средств. Изобретение также касается родственных аспектов, включающих способы получения соединений, фармацевтических композиций, содержащих одно или более соединений формулы (I), и, в частности, их применение в качестве агонистов ALX рецептора.

ALXR (называемый иначе липоксин А4 рецептор, FPRL1; описанный в WO 2003/082314 в виде нуклеотидной последовательности SEQ ID NO:1) является членом семейства сопряженных с G-белком рецепторов. Было установлено, что ALXR опосредует активацию кальция в ответ на высокую концентрацию формилметионин-лейцилфенилаланинпептида. Кроме того, липидный метаболит, липоксин А4 (LXA4) и его аналоги, как было установлено, образует ALXR с высоким сродством и увеличивает продуцирование арахидоновой кислоты и активацию G-белка в ALXR трансфективных клетках (Chiang et al., Pharmacol. Rev., 2006, 58, 463-487). Оценка воздействия LXA4 была проведена при различных заболеваниях на животных моделях, и LXA4 продемонстрировал при этом потенциальную противовоспалительную и противоопухолевую активность. Модели заболеваний, где LXA4, или его производные, или стабильные аналоги, демонстрировали в условиях in vivo активность, включают, например, кожные воспаления, дорсальный воздушный карман, ишемию/реперфузионную травму, перитонит, колит, месангиопролиферативный нефрит, плеврит, астму, кистозный фиброз, сепсис, повреждение роговицы, ангиогенез, перодонт, караген-индуцируемую гиперплазию и болезнь «имплантат против хозяина» (GvHD) (Serhan and Chiang, Br. J. Pharmacol., 2007, 1-16). ALXR был также идентифицирован в качестве функционального рецептора разнообразного ряда пептидов, включая фрагмент белка приона, пептида, полученного из гр120 вируса иммунодефицита человека (BH4)-1_LAI линии, и амилоид-бета 1-42 (Ab42) (см.: Le et al., Protein Pept. Lett., 2007, 14, 846-853), предполагается также, что он участвует в патогенезе заболевания Альцгеймера (АБ) в нескольких критических направлениях (Yazawa et al., FASEB J., 2001, 15, 2454-2462). Активация ALXR на макрофагах и микроглиальных клетках инициирует G белок-опосредуемый сигнальный каскад, который увеличивает направленную клеточную миграцию, фагоцитоз и медиаторный выброс. Эти случаи могут быть причиной вброса мононуклеальных клеток в область старческих бляшек в болезненном ареале АБ мозга, где Ab42 перепродуцируется и ассимилируется. Несмотря на то, что ассимиляция лейкоцитов на поврежденных участках тканей может быть принята во внимание, реакция врожденного носителя стремится к очистке от вредных агентов, активированные мононуклеарные фагоциты также выделяют ряд субстанций таких, как супероксидные анионы, которые могут быть токсичными по отношению к нейронам. Таким образом, ALXR может опосредовать провоспалительные ответы, вызываемые Ab42 в пораженном АБ мозге, и приводить к обострению и прогрессированию заболевания. Появилось также сообщение, что хьюманин (HN), пептид с нейропротекторной способностью, разделяет человеческий ALXR с Ab42 на мононуклеарных фагоцитах и нейрональных линиях клеток, и это дает возможность предположить, что нейропротекторная активность хьюманина (HN) может быть отнесена за счет его конкурентной оккупации ALXR (Ying et al., J. Immunol., 2004, 172, 7078-7085).

Биологические свойства ALXR агонистов включают, не лимитируя, моноцит/макрофаг/микроглиа/дендритную клеточную миграцию/активацию, нейтрофильную миграцию/активацию, регуляцию лимфоцитной активности, пролиферацию и дифференцировку, регуляцию воспаления, регуляцию цитокинового продуцирования и/или выброса, регуляцию продуцирования провоспалительного медиатора и/или выброса, регуляцию иммунной реакции.

Настоящее изобретение предлагает фторированные аминотриазольные производные, которые представляют собой непептидные агонисты человеческого ALX рецептора. Данные соединения применяют для профилактики или лечения заболеваний, которые отвечают на модулирование ALX рецептора, таких, как воспалительные заболевания, обструктивные заболевания дыхательных путей, аллергические реакции, ВИЧ-опосредуемые ретровирусные инфекции, сердечно-сосудистые заболевания, нейровоспаления, неврологические заболевания, боли, прион-опосредуемые заболевания и амилоид-опосредуемые заболевания (в частности, болезнь Альцгеймера); кроме того, они применяются для профилактики и лечения аутоиммунных заболеваний и для модулирования иммунных ответов (в частности, ответов, вызываемых вакцинацией).

Различные варианты осуществления настоящего изобретения представлены далее:

1) Настоящее изобретение относится к фторированным аминотриазольным производным формулы (I)

,

где

А представляет собой гетероарильную группу, где две точки присоединения указанной гетероарильной группы находятся в 1,3-положении;

R¹ представляет собой фенил, который является незамещенным, моно- или дизамещенным (преимущественно незамещенным или монозамещенным), где заместители независимо друг от друга выбраны из группы, включающей галоген, метил, метоксигруппу, трифторметил, трифторметоксигруппу и диметиламиногруппу; и

R² представляет собой водород, метил, этил или циклопропил (преимущественно водород или метил);

и к солям (в частности, фармацевтически приемлемым солям) таких соединений.

В следующих параграфах представлены определения различных химических фрагментов для соединений согласно изобретению. Названные определения предназначены для единообразного применения во всем описании и в формуле изобретения, если не указано иначе и если определения не подлежат более широкому или, наоборот, более узкому толкованию.

Термин «галоген» подразумевает фтор, хлор, бром или йод, предпочтительно фтор, хлор или бром и более предпочтительно фтор или хлор.

Термин "гетероарил", используемый самостоятельно или в комбинации, обозначает 5-членное моноциклическое ароматическое кольцо, содержащее 1, 2 или 3 (предпочтительно 1 или 2) гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. Примерами таких гетероарильных групп являются фуранил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, тиенил, тиазолил, изотиазолил, тиадиазолил, пирролил, имидазолил, пиразолил и триазолил. Предпочтительными примерами являются фуранил (преимущественно фуран-2,5-диил), оксазолил (преимущественно оксазол-2,4-диил) и тиазолил (преимущественно тиазол-2,4-диил). Наиболее предпочтительными примерами являются фуран-2,5-диил, оксазол-2,4-диил с присоединенным при этом 1,1-дифторэтилом в 4-положении, и тиазол-2,4-диил с присоединенным при этом 1,1-дифторэтилом в 4-положении (предпочтительно оксазол-2,4-диил с присоединенным 1,1-дифторэтилом в 4-положении). Следующим наиболее предпочтительным примером является оксазол-2,4-диил с присоединенным 1,1-дифторэтилом во 2-положении.

Термин "1,3-положение", используемый при определении группы "А", подразумевает, что два атома гетероарильной группы, которая присоединена к триазолметильному фрагменту и к 1,1-дифторэтильному фрагменту, изолированы друг от друга одним атомом; например, если "А" представляет собой фуран-2,5-диил, расположение заместителей является таким, как показано ниже

2) Следующий вариант осуществления изобретения относится к фторированным аминотриазольным производным согласно варианту 1), где

А представляет собой группу, выбранную из фуранила (преимущественно фуран-2,5-диил), оксазолила (преимущественно оксазол-2,4-диил) и тиазолила (преимущественно тиазол-2,4-диил), где две точки присоединения указанной гетероарильной группы находятся в 1,3-положении;

R¹ представляет собой фенил, который является незамещенным, моно- или дизамещенным (преимущественно незамещенным или монозамещенным), где заместители независимо друг от друга выбраны из группы, включающей фтор, хлор, метил, метоксигруппу, трифторметил, трифторметоксигруппу и диметиламиногруппу; и

R² представляет собой водород, метил или этил (преимущественно водород или метил);

и к солям (в частности, фармацевтически приемлемым солям) таких соединений.

3) Следующий вариант осуществления изобретения относится к фторированным аминотриазольным производным согласно одному из вариантов 1) или 2), где

А представляет собой фуран-2,5-диил (с присоединенным при этом 1,1-дифторэтилом в 5-положении), оксазол-2,4-диил (с присоединенным при этом 1,1-дифторэтилом в 4-положении) или тиазол-2,4-диил (с присоединенным при этом 1,1-дифторэтилом в 4-положении);

R¹ представляет собой фенил, который является незамещенным или монозамещенным, где заместитель выбран из группы, включающей фтор, хлор, метил, метоксигруппу, трифторметил, трифторметоксигруппу и диметиламиногруппу; и

R² представляет собой водород или метил;

и к солям (в частности, фармацевтически приемлемым солям) таких соединений.

4) Следующий вариант осуществления изобретения относится к фторированным аминотриазольным производным согласно одному из вариантов 1) или 2), где

А представляет собой группу, выбранную из фуранила (преимущественно фуран-2,5-диил), оксазолила (преимущественно оксазол-2,4-диил) и тиазолила (преимущественно тиазол-2,4-диил), где две точки присоединения указанной группы находятся в 1,3-положении;

и к солям (в частности, фармацевтически приемлемым солям) таких соединений.

5) Следующий вариант осуществления изобретения относится к фторированным аминотриазольным производным согласно одному из вариантов 1)-4), где

А представляет собой фуран-2,5-диил (с присоединенным при этом 1,1-дифторэтилом в 5-положении), оксазол-2,4-диил (с присоединенным при этом 1,1-дифторэтилом в 4-положении) или тиазол-2,4-диил (с присоединенным при этом 1,1-дифторэтилом в 4-положении);

и к солям (в частности, фармацевтически приемлемым солям) таких соединений.

6) Следующий вариант осуществления изобретения относится к фторированным аминотриазольным производным согласно одному из вариантов 1)-4), где

А представляет собой фуранильную группу (преимущественно фуран-2,5-диил), где две точки присоединения указанной группы находятся в 1,3-положении;

и к солям (в частности, фармацевтически приемлемым солям) таких соединений.

7) Следующий вариант осуществления изобретения относится к фторированным аминотриазольным производным согласно одному из вариантов 1)-5), где

А представляет собой фуран-2,5-диил;

и к солям (в частности, фармацевтически приемлемым солям) таких соединений.

8) Следующий вариант осуществления изобретения относится к фторированным аминотриазольным производным согласно одному из вариантов 1)-4), где

А представляет собой оксазолильную группу (преимущественно оксазол-2,4-диил), где две точки присоединения указанной группы находятся в 1,3-положении;

и к солям (в частности, фармацевтически приемлемым солям) таких соединений.

9) Следующий вариант осуществления изобретения относится к фторированным аминотриазольным производным согласно одному из вариантов 1)-5), где

А представляет собой оксазол-2,4-диил (с предпочтительным присоединением при этом 1,1-дифторэтила в 4-положении);

и к солям (в частности, фармацевтически приемлемым солям) таких соединений.

10) Следующий вариант осуществления изобретения относится к фторированным аминотриазольным производным согласно одному из вариантов 1)-4), где

А представляет собой тиазолильную группу (преимущественно тиазол-2,4-диил), где две точки присоединения указанной гетероарильной группы находятся в 1,3-положении;

и к солям (в частности, фармацевтически приемлемым солям) таких соединений.

11) Следующий вариант осуществления изобретения относится к фторированным аминотриазольным производным согласно одному из вариантов 1)-5), где

А представляет собой тиазол-2,4-диил (с предпочтительным присоединением при этом 1,1-дифторэтила в 4-положении);

и к солям (в частности, фармацевтически приемлемым солям) таких соединений.

12) Следующий вариант осуществления изобретения относится к фторированным аминотриазольным производным согласно одному из вариантов 1)-11), где

R¹ представляет собой фенил, который является незамещенным, моно- или дизамещенным (преимущественно незамещенным или монозамещенным), где заместители независимо друг от друга выбраны из группы, включающей фтор, хлор, метил, метоксигруппу, трифторметил, трифторметоксигруппу и диметиламиногруппу;

и к солям (в частности, фармацевтически приемлемым солям) таких соединений.

13) Следующий вариант осуществления изобретения относится к фторированным аминотриазольным производным согласно одному из вариантов 1)-11), где

R¹ представляет собой незамещенный фенил;

и к солям (в частности, фармацевтически приемлемым солям) таких соединений.

14) Следующий вариант осуществления изобретения относится к фторированным аминотриазольным производным согласно одному из вариантов 1)-11), где

R¹ представляет собой фенил, который является моно- или дизамещенным (преимущественно монозамещенным), где заместители независимо друг от друга выбраны из группы, включающей галоген, метил, метоксигруппу, трифторметил, трифторметоксигруппу и диметиламиногруппу;

и к солям (в частности, фармацевтически приемлемым солям) таких соединений.

15) Следующий вариант осуществления изобретения относится к фторированным аминотриазольным производным согласно одному из вариантов 1)-11), где

R¹ представляет собой фенил, который является монозамещенным фтором, хлором, метилом или трифторметилом (преимущественно фенил, который является монозамещенным в 3-положении фтором, хлором, метилом или трифторметилом);

и к солям (в частности, фармацевтически приемлемым солям) таких соединений.

16) Следующий вариант осуществления изобретения относится к фторированным аминотриазольным производным согласно одному из вариантов 1)-11), где

R¹ представляет собой фенил, который является монозамещенным фтором или хлором (преимущественно 3-фторфенил или 3-хлорфенил);

и к солям (в частности, фармацевтически приемлемым солям) таких соединений.

17) Следующий вариант осуществления изобретения относится к фторированным аминотриазольным производным согласно одному из вариантов 1)-11), где

R¹ представляет собой фенил, который является монозамещенным метилом (преимущественно 3-метилфенил);

и к солям (в частности, фармацевтически приемлемым солям) таких соединений.

18) Следующий вариант осуществления изобретения относится к фторированным аминотриазольным производным согласно одному из вариантов 1)-11), где

R¹ представляет собой фенил, который является монозамещенным метоксигруппой (преимущественно 3-метоксифенил);

и к солям (в частности, фармацевтически приемлемым солям) таких соединений.

19) Следующий вариант осуществления изобретения относится к фторированным аминотриазольным производным согласно одному из вариантов 1)-11), где

R¹ представляет собой фенил, который является монозамещенным трифторметилом (преимущественно 3-трифторметилфенил);

и к солям (в частности, фармацевтически приемлемым солям) таких соединений.

20) Следующий вариант осуществления изобретения относится к фторированным аминотриазольным производным согласно одному из вариантов 1)-11), где

R¹ представляет собой фенил, который является монозамещенным трифторметоксигруппой (преимущественно 3-трифторметоксифенил);

и к солям (в частности, фармацевтически приемлемым солям) таких соединений.

21) Следующий вариант осуществления изобретения относится к фторированным аминотриазольным производным согласно одному из вариантов 1)-11), где

R¹ представляет собой фенил, который является монозамещенным диметиламиногруппой (преимущественно 3-диметиламинофенил);

и к солям (в частности, фармацевтически приемлемым солям) таких соединений.

22) Следующий вариант осуществления изобретения относится к фторированным аминотриазольным производным согласно одному из вариантов 1), 2) или 4)-21), где

R² представляет собой водород, метил или этил; и к солям (в частности, фармацевтически приемлемым солям) таких соединений.

23) Следующий вариант осуществления изобретения относится к фторированным аминотриазольным производным согласно одному из вариантов 1)-21), где

R² представляет собой водород или метил;

и к солям (в частности, фармацевтически приемлемым солям) таких соединений.

24) Следующий вариант осуществления изобретения относится к фторированным аминотриазольным производным согласно одному из вариантов 1)-21), где

R² представляет собой водород;

и к солям (в частности, фармацевтически приемлемым солям) таких соединений.

25) Следующий вариант осуществления изобретения относится к фторированным аминотриазольным производным согласно одному из вариантов 1)-21), где

R представляет собой метил или этил (преимущественно метил); и к солям (в частности, фармацевтически приемлемым солям) таких соединений.

26) Следующий вариант осуществления изобретения относится к фторированным аминотриазольным производным согласно варианту 1), где

А представляет собой оксазол-2,4-диил (с предпочтительным присоединением при этом 1,1-дифторэтила в 4-положении);

R¹ представляет собой фенил, который является незамещенным, моно- или дизамещенным, где заместители независимо друг от друга выбраны из группы, включающей фтор, метил и диметиламиногруппу; и

R² представляет собой водород или метил;

и к солям (в частности, фармацевтически приемлемым солям) таких соединений.

27) Следующий вариант осуществления изобретения относится к фторированным аминотриазольным производным согласно одному из вариантов 1)-5), 8) или 12)-26), где

А представляет собой оксазол-2,4-диил с предпочтительным присоединением при этом 1,1-дифторэтила во 2-положении;

и к солям (в частности, фармацевтически приемлемым солям) таких соединений.

28) Следующий вариант осуществления изобретения относится к фторированным аминотриазольным производным согласно одному из вариантов 1), 2), 4)-12), 14) или 22)-27), где

R¹ представляет собой 3-диметиламино-4-фторфенил; и к солям (в частности, фармацевтически приемлемым солям) таких соединений.

29) Предпочтительные соединения формулы (I) согласно варианту 1) выбраны из группы, включающей:

{2-[5-(1,1-дифторэтил)фуран-2-илметил]-2H-[1,2,3]триазол-4-ил}амид 2-метил-5-м-толилоксазол-4-карбоновой кислоты;

{2-[4-(1,1-дифторэтил)тиазол-2-илметил]-2H-[1,2,3]триазол-4-ил}амид 5-фенилоксазол-4-карбоновой кислоты;

(2-[4-(1,1-дифторэтил)тиазол-2-илметил]-2H-[1,2,3]триазол-4-ил}амид 2-метил-5-м-толилоксазол-4-карбоновой кислоты;

{2-[5-(1,1-дифторэтил)фуран-2-илметил]-2H-[1,2,3]триазол-4-ил}амид 2-метил-5-фенилоксазол-4-карбоновой кислоты;

{2-[4-(1,1-дифторэтил)тиазол-2-илметил]-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил}амид 5-(3,5-дифторфенил)-2-метилоксазол-4-карбоновой кислоты;

{2-[4-(1,1-дифторэтил)тиазол-2-илметил]-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил}амид 2-метил-5-(3-трифторметилфенил)оксазол-4-карбоновой кислоты;

{2-[5-(1,1-дифторэтил)фуран-2-илметил]-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил}амид 5-(3-хлорфенил)оксазол-4-карбоновой кислоты;

{2-[4-(1,1-дифторэтил)тиазол-2-илметил]-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил}амид 5-(3-метоксифенил)оксазол-4-карбоновой кислоты;

{2-[4-(1,1-дифторэтил)тиазол-2-илметил]-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил}амид 2-циклопропил-5-фенилоксазол-4-карбоновой кислоты;

{2-[4-(1,1-дифторэтил)тиазол-2-илметил]-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил}амид 2-метил-5-фенилоксазол-4-карбоновой кислоты;

{2-[5-(1,1-дифторэтил)фуран-2-илметил]-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил}амид 5-(3-фторфенил)оксазол-4-карбоновой кислоты;

{2-[4-(1,1-дифторэтил)тиазол-2-илметил]-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил}амид 5-(3-хлорфенил)оксазол-4-карбоновой кислоты;

{2-[4-(1,1-дифторэтил)тиазол-2-илметил]-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил}амид 5-(3-фтор-5-метилфенил)-2-метилоксазол-4-карбоновой кислоты;

{2-[4-(1,1-дифторэтил)тиазол-2-илметил]-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил}амид 2-метил-5-(3-трифторметоксифенил)оксазол-4-карбоновой кислоты;

{2-[5-(1,1-дифторэтил)фуран-2-илметил]-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил}амид 5-(3-хлорфенил)-2-метилоксазол-4-карбоновой кислоты;

{2-[5-(1,1-дифторэтил)фуран-2-илметил]-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил}амид 5-(4-фторфенил)оксазол-4-карбоновой кислоты;

{2-[4-(1,1-дифторэтил)тиазол-2-илметил]-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил}амид 5-м-толилоксазол-4-карбоновой кислоты;

{2-[5-(1,1-дифторэтил)фуран-2-илметил]-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил}амид 5-(3,5-дифторфенил)-2-метилоксазол-4-карбоновой кислоты;

{2-[5-(1,1-дифторэтил)фуран-2-илметил]-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил}амид 5-(3-диметиламинофенил)оксазол-4-карбоновой кислоты;

{2-[4-(1,1-дифторэтил)тиазол-2-илметил]-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил}амид 5-(3-фторфенил)оксазол-4-карбоновой кислоты;

{2-[5-(1,1-дифторэтил)фуран-2-илметил]-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил}амид 5-(3-метоксифенил)оксазол-4-карбоновой кислоты;

{2-[4-(1,1-дифторэтил)тиазол-2-илметил]-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил}амид 5-(3-диметиламинофенил)оксазол-4-карбоновой кислоты;

{2-[5-(1,1-дифторэтил)фуран-2-илметил]-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил}амид 5-м-толилоксазол-4-карбоновой кислоты;

{2-[5-(1,1-дифторэтил)фуран-2-илметил]-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил}амид 2-метил-5-(3-трифторметилфенил)оксазол-4-карбоновой кислоты;

{2-[4-(1,1-дифторэтил)тиазол-2-илметил]-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил}амид 5-(4-фторфенил)оксазол-4-карбоновой кислоты;

{2-[5-(1,1-дифторэтил)фуран-2-илметил]-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил}амид 5-(3-фтор-5-метилфенил)-2-метилоксазол-4-карбоновой кислоты;

{2-[5-(1,1-дифторэтил)фуран-2-илметил]-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил}амид 2-метил-5-(3-трифторметоксифенил)оксазол-4-карбоновой кислоты;

{2-[5-(1,1-дифторэтил)фуран-2-илметил]-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил}амид 5-фенилоксазол-4-карбоновой кислоты;

{2-[4-(1,1-дифторэтил)тиазол-2-илметил]-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил}амид 5-(3-хлорфенил)-2-метилоксазол-4-карбоновой кислоты;

{2-[4-(1,1-дифторэтил)тиазол-2-илметил]-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил}амид 2-этил-5-фенилоксазол-4-карбоновой кислоты; и

{2-[4-(1,1-дифторэтил)оксазол-2-илметил]-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил}амид 2-метил-5-м-толилоксазол-4-карбоновой кислоты;

или соли (в частности, фармацевтически приемлемые соли) таких соединений.

30) Кроме того, предпочтительные соединения формулы (I) согласно варианту 1) выбраны из группы, включающей:

N-(2-((2-(1,1-дифторэтил)оксазол-4-ил)метил)-2H-1,2,3-триазол-4-ил)-2-метил-5-(м-толил)оксазол-4-карбоксамид;

{2-[4-(1,1-дифторэтил)оксазол-2-илметил]-2H-[1,2,3]триазол-4-ил}амид 2-метил-5-фенилоксазол-4-карбоновой кислоты;

{2-[4-(1,1-дифторэтил)оксазол-2-илметил]-2H-[1,2,3]триазол-4-ил}амид 5-(3-диметиламинофенил)оксазол-4-карбоновой кислоты;

{2-[4-(1,1-дифторэтил)оксазол-2-илметил]-2H-[1,2,3]триазол-4-ил}амид 5-(3-диметиламино-4-фторфенил)оксазол-4-карбоновой кислоты; и

{2-[4-(1,1-дифторэтил)оксазол-2-илметил]-2H-[1,2,3]триазол-4-ил}амид 5-(3-диметиламино-4-фторфенил)-2-метилоксазол-4-карбоновой кислоты;

или соли (в частности, фармацевтически приемлемые соли) таких соединений.

31) Наиболее предпочтительным соединением формулы (I) согласно варианту 1) является {2-[4-(1,1-дифторэтил)оксазол-2-илметил]-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил}амид 2-метил-5-м-толилоксазол-4-карбоновой кислоты или его соль (в частности, фармацевтически приемлемая соль).

Настоящее изобретение также включает меченные изотопами, в частности меченные ²Н (дейтерием), соединения формулы (I), которые идентичны соединениям формулы (I) за исключением того, что один или более атомов может быть замещен атомом, имеющим тот же самый атомный номер, но атомную массу, отличную от атомной массы, обычно встрещающейся в природе. Меченные изотопом, особенно ²Н (дейтерием), соединения формулы (I) и их соли включены таким образом в объем настоящего изобретения. Замещение водорода более тяжелым изотопом ²Н (дейтерием) может привести к более высокой метаболической стабильности, приводящей, например, к увеличению полураспада в условиях in vivo или уменьшению требуемого дозирования, или может способствовать понижению ингибирования цитохром Р450 ферментов, приводящему, например, к улучшенному профилю безопасности. В другом варианте изобретения соединения формулы (I) не являются меченными изотопом или мечены только одним или более атомами дейтерия. В подварианте соединения формулы (I) вообще не являются меченными изотопом. Изотопно меченные соединения формулы (I) могут быть получены методами, аналогичными методам, описанным далее, но с использованием подходящих изотопных вариантов соответствующих реагентов или исходных материалов.

Термин "фармацевтически приемлемые соли" относится к нетоксичным, аддитивным солям неорганических кислот и/или оснований, см. публикацию: "Salt selection for basic drugs", Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217.

Когда используется множественная форма соединений, солей, фармацевтических композиций, заболеваний и им подобных, имеется в виду также единственная форма соединения, соли или им подобных.

Соединения формулы (I) согласно одному из вариантов 1)-31) или их фармацевтически приемлемые соли являются подходящими для использования в качестве лекарственных средств. В частности, соединения формулы (I) модулируют ALX рецептор, то есть они действуют в качестве агонистов ALX рецептора, и используются для профилактики или лечения заболеваний, которые отвечают на активацию ALX рецептора, таких, как воспалительные заболевания, обструктивные заболевания дыхательных путей, аллергические состояния, ВИЧ-опосредованные ретровирусные инфекции, сердечно-сосудистые заболевания, нейровоспаления, неврологические расстройства, боль, прион-опосредованные заболевания, амилоид-опосредованные заболевания (в частности, болезнь Альцгеймера); кроме того, они используются для модулирования иммунных ответов (в частности, вызываемых вакцинацией). Предпочтительно соединения формулы (I) являются подходящими для профилактики или лечения таких заболеваний, как воспалительные заболевания, обструктивные заболевания дыхательных путей, аллергические состояния, сердечно-сосудистые заболевания, нейровоспаления, неврологические расстройства, боль, прион-опосредованные заболевания, амилоид-опосредованные заболевания (в частности, болезнь Альцгеймера).

В особенности, соединения формулы (I) согласно одному из вариантов 1)-31) или их фармацевтически приемлемые соли являются приемлемыми для профилактики или лечения заболеваний, включающих воспалительные заболевания, обструктивные заболевания дыхательных путей и аллергические состояния.

Воспалительные заболевания, обструктивные заболевания дыхательных путей и аллергические состояния включают, не лимитируя, одну, несколько или все группы следующих заболеваний и состояний:

1) Острое легочное повреждение (ALI); синдром острого респираторного дистресса взрослых (ARDS); хроническое обструктивное воспаление легких, заболевания дыхательных путей или легких (COPD, COAD или COLD), включая хронический бронхит или одышку, вызываемую им; эмфизему; а также обострение гиперреактивного состояния при терапии другими лекарствами, в частности при ингаляционной терапии другими лекарствами. Особенно можно выделить воспалительные заболевания, обструктивные заболевания дыхательных путей и аллергические состояния, включая COPD, COAD и COLD.

2) Далее, воспалительные заболевания, обструктивные заболевания дыхательных путей и аллергические состояния, включая бронхит любого типа и генезиса.

3) Далее, воспалительные заболевания, обструктивные заболевания дыхательных путей и аллергические состояния, включая бронхоэктаз и пневмокониоз любого типа и генезиса.

4) Кроме того, воспалительные заболевания, обструктивные заболевания дыхательных путей и аллергические состояния, включая астму любого типа и генезиса, как внутреннюю (неаллергическую) астму, так и внешнюю (аллергическую) астму, легкую астму, умеренную астму, сильную астму, бронхиальную астму, вызываемую нагрузкой астму, профессиональную астму и вызываемую бактериальной инфекцией астму.

5) В следующем варианте соединения формулы (I) согласно одному из вариантов 1)-31) или их фармацевтически приемлемые соли являются особенно подходящими для профилактики или лечения воспалительных заболеваний. Воспалительные заболевания включают одну, несколько или все группы заболеваний и расстройств:

5а) В особенности воспалительные заболевания относятся к нейтрофил-родственным заболеваниям, в частности нейтрофил-родственным заболеваниям дыхательных путей, включая гипернейтрофилию, повреждающую дыхательные пути и/или легкие. Кроме того, нейтрофил-родственные заболевания также включают периодонтит, гломерулонефрит и кистозный фиброз.

5b) Далее, воспалительные заболевания включают кожные заболевания такие, как псориаз, контактный дерматит, атопический дерматит, герпетиформный дерматит, склеродерму, гиперчувствительный ангиит, крапивница, эриматозная волчанка и эпидермолиз.

5с) Далее, воспалительные болезни также относятся к заболеваниям или нарушениям, имеющим воспалительный компонент. Заболевания или нарушения, имеющие воспалительный компонент, включают, не лимитируя, заболевания или нарушения, поражающие глаза, такие, как увеит (передний, средний или задний), болезнь Бехчета, конъюнктивит, кератоконъюнктивит сухого глаза, сухой кератоконъюнктивит Шегрена и вернальный конъюнктивит (особенно конъюнктивит, кератоконъюнктивит сухого глаза и вернальный конъюнктивит); заболевания, поражающие нос, включая ринит и аллергический ринит (особенно аллергический ринит); и воспалительные заболевания, в которые вовлечены аутоиммунные реакции или которые имеют аутоиммунный компонент или этиологию, такие, как системная красная волчанка, анкилозирующий спондилит, синдром Бехчета, синдром Шергена, полихондрит, склеродерма, грануламотоз Вегенера, дерматомиозит, активный хронический гепатит, тяжелая псевдопаралитическая миастения, синдром Стевенса-Джонсона, идиопатическая спру, аутоиммунное воспалительное заболевание кишечника (например, язвенный колит и болезнь Крона), эндокринная офтальмопатия, хроническая гиперчувствительная пневмония, первичный цирроз печени, кератоконъюнктивит сухого глаза и вернальный кератоконъюнктивит, интерстициальный фиброз легкого, псориатический артрит и гломерулонефрит (особенно системная красная волчанка, полихондрит, склеродерма, грануламотоз Вегенера, дерматомиозит, активный хронический гепатит, тяжелая псевдопаралитическая миастения, синдром Стевенса-Джонсона, идиопатическая спру, аутоиммунное воспалительное заболевание кишечника (например, язвенный колит и болезнь Крона), эндокринная офтальмопатия, хроническая гиперчувствительная пневмония, первичный цирроз печени, кератоконъюнктивит сухого глаза и вернальный кератоконъюнктивит, интерстициальный фиброз легкого, псориатический артрит и гломерулонефрит).

5d) Далее, воспалительные заболевания, в которые включены аутоиммунные реакции или имеющие воспалительный компонент или этиологию, включают ревматоидный артрит, тироидит Хасимото и диабет типа I или II.

Кроме того, соединения формулы (I) согласно одному из вариантов 1)-31) или их фармацевтически приемлемые соли являются подходящими для профилактики или лечения отторжения органов или тканей при трансплантации, например для лечения реципиентов при пересадке сердца, легкого, комбинации сердце-легкое, печени, почки, поджелудочной железы, трансплантатов кожи или роговицы, и предотвращения болезни «трансплантат против хозяина», такой, которая иногда происходит при пересадке спинного мозга, в частности при лечении острого или хронического отторжения алло- или ксенотрансплантата или при трансплантации продуцирующих инсулин клеток, например островковых клеток поджелудочной железы.

Кроме того, соединения формулы (I) согласно одному из вариантов 1)-31) или их фармацевтически приемлемые соли подходят для профилактики или лечения ВИЧ-опосредованных ретровирусных инфекций.

ВИЧ-опосредованные ретровирусные инфекции включают, не лимитируя, одну, несколько или все группы болезней и заболеваний, вызываемых ВИЧ-1 и ВИЧ-2 штаммами такими, как GUN-4v, GUN-7wt, AG204, AG206, AG208, НСМ305, НСМ308, НСМ342, mSTD104 и НСМ309.

Кроме того, соединения формулы (I) согласно одному из вариантов 1)-31) или их фармацевтически приемлемые соли являются подходящими для профилактики или лечения сердечно-сосудистых заболеваний.

Сердечно-сосудистые заболевания относятся к одному или более болезненных состояний сердечно-сосудистой системы (включая сердце) и болезням зависимых органов. Болезненные состояния сердечно-сосудистой системы и заболевания зависимых органов включают, не лимитируя, расстройства сердечной мышцы (кардиомиопатия или миокардит) такие, как идиопатическая кардиомиопатия, метаболическая кардиомиопатия, включающая диабетическую кардиомиопатию, алкогольная кардиомиопатия, индуцированная лекарствами кардиомиопатия, ишемическая кардиомиопатия и гипертензивная кардиомиопатия; атероматозные заболевания главных кровеносных сосудов (макроваскулярные заболевания) такие, как аорта, коронарные артерии, сонные артерии, цереброваскулярные артерии, почечные артерии, подвздошные артерии, бедренные артерии и подколенные артерии; токсические, индуцированные лекарствами и метаболические (включая гипертензивные и/или диабетические) заболевания мелких кровеносных сосудов (микрососудистое заболевание) такие, как почечные артериолы, клубочковые артериолы, сосуды нервных тканей, кардиальные артериолы, и ассоциированные с капиллярами ложе глаз, почек, сердца и центральной и периферической нервной системы; и перфорация за счет атероматозного повреждения главных кровеносных сосудов таких, как аорта, коронарные артерии, сонные артерии, цереброваскулярные артерии, почечные артерии, подвздошные артерии, бедренные артерии и подколенные артерии.

Кроме того, соединения формулы (I) согласно одному из вариантов 1)-31) или их фармацевтически приемлемые соли, являются подходящими для применения при профилактике или лечения нейровоспалений. Нейровоспаление относится к образованию молекулы клеточной сигнализации, активации глия или глиальной активации метаболизма и ответов, провоспалительных цитокинов или хемокинов, активации астроцитов или астроцитарной активации метаболизма и ответов, активации микроглия или микроглиальной активации метаболизма и ответов, связанных со стрессом окислительных ответов таких, как продуцирование нитрооксидной синтазы и нитрооксидной аккумуляции, острой фазы белков, потери синаптофизина и белка постсинаптической плотности-95 (PSD-95), компонентов каскада комплемента, потери или восстановления синаптической функции, активности протеинкиназы (например, смерть, вызванная активностью протеинкиназы), поведенческим дефицитам, клеточному повреждению (например, нейрональное клеточное повреждение), смерти клетки (например, нейрональная клеточная смерть) и/или амилоид-β отложению амилоидных бляшек.

Кроме того, соединения формулы (I) согласно одному из вариантов 1)-31) или их фармацевтически приемлемые соли являются подходящими для профилактики или лечения неврологических заболеваний.

В частности, неврологические заболевания включают, не лимитируя, эпилепсию, инсульт, церебральную ишемию, церебральный паралич, рецидивирующий рассеянный склероз, прогрессирующий рассеянный склероз, нейромиелит зрительного нерва, синдром клинического изолирования, болезнь Альперса, боковой амиотрофический склероз (ALS), старческую деменцию, деменцию с телами Леви, синдром Рхетта, травму спинного мозга, травматическое повреждение головного мозга, тригеминальную невралгию, хроническую воспалительную демиелинизирующую полинейропатию, синдром Гийена-Барре, языкоглоточную невралгию, паралич Белла, тяжелую псевдопаралитическую миастению, мышечную дистрофию, прогрессирующую мышечную дистрофию, прогрессирующую мышечную атрофию, прогрессирующую бульбарную врожденную мышечную атрофию, синдромы грыжевого, перфорационного или выпадающего позвоночного диска, шейный спондилез, заболевания сплетения, синдромы деструкции грудного выхода, периферическую нейропатию, среднее когнитивное отклонение, когнитивное отклонение, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и хорею Хангдингтона (в особенности эпилепсию, инсульт, церебральную ишемию, церебральный паралич, рецидивирующий рассеянный склероз, прогрессирующий рассеянный склероз, нейромиелит зрительного нерва, синдром клинического изолирования, болезнь Альперса, боковой амиотрофический склероз (ALS), старческую деменцию, деменцию с телами Леви, синдром Рхетта, травму спинного мозга, травматическое повреждение головного мозга, тригеминальную невра