Новые производные бензодиазепина

Новые производные бензодиазепина

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к новым цитотоксичным соединениям и цитотоксичным конъюгатам, содержащим эти цитотоксичные соединения и клеточносвязывающие агенты. Более конкретно, настоящее изобретение относится к новым бензодиазепиновым соединениям (напр., индолинобензодиазепинам или оксазолидинобензодиазепинам), их производным, их промежуточным соединениям, их конъюгатам и их фармацевтически приемлемым солям, которые применимы в качестве лекарственных средств, в частности в качестве антипролиферативных агентов.

Уровень техники

Производные бензодиазепина применяются для лечения различных нарушений и включают такие лекарственные препараты как противоэпилептические средства (имидазо[2,1-b][1,3,5]бензотиадиазепины, патент США №4444688; патент США №4062852), антибактериальные средства (пиримидо[1,2-с][1,3,5]бензотиадиазепины, GB 1476684), диуретические и гипотензивные средства (пирроло(1,2-b)[1,2,5]бензотиадиазепина 5,5 диоксид, патент США №3506646), гиполипидемические средства (WO 03091232), антидепрессанты (патент США №3453266); средства лечения остеопороза (JP 2138272).

Недавно на моделях опухолей у животных было показано, что производные бензодиазепина, такие как пирролобензодиазепины (ПБД), действуют как противоопухолевые агенты (N-2-имидазолил алкил замещенный 1,2,5-бензотиадиазепин-1,1-диоксид, патент США №6156746), бензо-пиридо или дипиридо тиадиазепин (WO 2004/069843), производные пирроло [1,2-b][1,2,5]бензотиадиазепинов и пиррол [1,2-b][1,2,5]бензодиазепина (WO 2007/015280), производные томаймицина (напр., пирроло[1,4]бензодиазепины), такие как описаны в публикациях WO 00/12508, WO 2005/085260. WO 2007/085930 и ЕР 2019104. Известно также, что бензодиазепины влияют на рост клеток и их дифференциацию (Kamal A., et al., Bioorg Med Chem. 2008 Aug 15; 16(16): 7804-10 (и приведенные в нем ссылки); Kumar R, Mini Rev Med Chem. 2003 Jun; 3(4):323-39 (и приведенные в нем ссылки); Bednarski J J, et al., 2004; Sutter A.P, et al., 2002; Blatt N В, et al., 2002), Kamal A. et al., Current Med. Chem., 2002; 2; 215-254, Wang J-J., J.Med. Chem., 2206; 49:1442-1449, Alley M.C. et al., Cancer Res. 2004; 64:6700-6706. Pepper С.J., Cancer Res 2004; 74:6750-6755, Thurston D.E. and Bose D.S., Chem Rev 1994; 94:433-465 и Tozuka, Z., et al., Journal of Antibiotics, (1983) 36; 1699-1708. Общая структура ПБД описана в публикации США номер 20070072846. ПБД различаются количеством, типом и положением заместителей как в их ароматических А кольцах, так и в пирроловых С кольцах, а также степенью насыщенности С кольца. Их способность образовывать аддукт в малой бороздке обусловливает возможность их взаимодействия с процессом образования ДНК, что дает возможность их потенциального использования в качестве антипролиферативных агентов.

До сих пор существует необходимость в новых производных бензодиазепина в качестве эффективных и безопасных лекарственных препаратов для лечения различных пролиферативных заболеваний, таких как рак.

Раскрытие изобретения

Одна из целей настоящего изобретения заключается в предоставлении новых бензодиазепинов формулы (I) и (II), в которых диазепиновое кольцо (В) конденсировано с гетероциклическим кольцом (CD), где гетероциклическое кольцо является бициклическим,

где

двойная линия между N и С представляет собой одинарную связь или двойную связь, при условии, что если это двойная связь, то Х отсутствует, a Y является Н, и если это одинарная связь, то Х является Н или защитной группой для аминогруппы, превращающей соединение настоящего изобретения в пролекарство, которое может быть преобразовано в свободный амин in vitro или in vivo;

Y выбран из групп: -OR, сложный эфир, представленный группой -OCOR', карбонат, представленный группой -OCOOR', карбамат, представленный группой -OCONR'R", амин или гидроксиламин, представленный группой NR'R", амид, представленный группой -NRCOR', пептид, представленный группой NRCOP, где Р является аминокислотой или полипептидом, содержащим от 2 до 20 аминокислотных звеньев, тиоэфир, представленный группой SR', сульфоксид, представленный группой SOR', сульфон, представленный группой -SO₂R', сульфит -SO₃, бисульфит -OSO₃, галоген, циан, азид или тиол, где R, R' и R" одинаковые или разные и выбраны из групп: Н, замещенный или незамещенный линейный, разветвленный или циклический алкил, алкенил или алкинил, имеющий от 1 до 20 углеродных атомов, полиэтиленгликолевое звено (-ОСН₂СН₂)_n, где n является целым числом от 1 до 2000; 5- или 6-членное гетероарильное кольцо, содержащее один или более гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 5-18-членная конденсированная кольцевая система, где по меньшей мере одно кольцо является ароматическим, содержащая один или более гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы; арил, имеющий от 6 до 18 углеродных атомов, 3-18-членное гетероциклическое кольцо, имеющее от 1 до 6 гетероатомов, выбранных из О, S, N и Р, где заместитель выбран из групп: галоген, OR₇, NR₈R₉, NO₂, NRCOR', SR₁₀, сульфоксид, представленный группой SOR', сульфон, представленный группой -SO₂R', сульфит -SO₃, бисульфит -OSO₃, сульфонамид, представленный группой SO₂NRR', циано, азидо, -COR₁₁, OCOR₁₁ или OCONR₁₁R₁₂, где каждый из R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁ и R₁₂ независимо выбран из групп: Н, линейный, разветвленный или циклический алкил, алкенил или алкинил, имеющий от 1 до 10 углеродных атомов, полиэтиленгликолевое звено (-ОСН₂СН₂)_n, где n является целым числом от 1 до 2000, 5- или 6-членное гетероарильное кольцо, содержащее один или более гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы; 5-18-членная конденсированная кольцевая система, где по меньшей мере одно кольцо является ароматическим, содержащая один или более гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, арил, имеющий от 6 до 18 углеродных атомов, 3-18-членное гетероциклическое кольцо, имеющее от 1 до 6 гетероатомов, выбранных из О, S, N и Р и R₁₀ является необязательно SR₁₃ или COR₁₃, где R₁₃ выбран из групп: линейный, разветвленный или циклический алкил, алкенил или алкинил, имеющий от 1 до 10 углеродных атомов, полиэтиленгликолевое звено (-OCH₂CH₂)_n, где n является целым числом от 1 до 2000, 5- или 6-членное гетероарильное кольцо, содержащее один или более гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 5-18-членная конденсированная кольцевая система, где по меньшей мере одно кольцо является ароматическим, содержащая один или более гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 3-18-членное гетероциклическое кольцо, имеющее от 1 до 6 гетероатомов, выбранных из О, S, N и Р, и R₁₁ может быть также OR₁₄, где R₁₄ является Н или имеет такое же определение, что и R, необязательно R" является ОН;

W является С=O, C=S, CH₂, ВН (В = бор), SO или SO₂;

каждый из R₁, R₂, R₃, R₄ независимо выбран из групп: Н, замещенный или незамещенный линейный, разветвленный или циклический алкил, алкенил или алкинил имеющий от 1 до 10 углеродных атомов, полиэтиленгликолевое звено (-ОСН₂СН₂)_n, где n является целым числом от 1 до 2000, или заместитель, выбранный из групп: галоген, OR₇, NR₈R₉, NO₂, NRCOR', SR₁₀, сульфоксид, представленный группой SOR', сульфон, представленный группой -SO₂R', сульфит -SO₃, бисульфит -OSO₃, сульфонамид, представленный группой SO₂NRR', циано, азидо, гуанидиний [-NH(C=NH)NH₂], -COR₁₁, -OCOR₁₁ или -OCONR₁₁R₁₂, где R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁ и R₁₂ имеют те же определения, которые представлены выше, необязательно любой из R₁, R₂, R₃, R₄ является связывающей группой, обеспечивающей связь с клеточносвязывающим агентом за счет ковалентной связи или выбран из групп: полипирроловое, полииндолиловое, полиимидазолиловое, полипирроло-индолиловое или полиимидазоло-индолиловое звено, необязательно прикрепленное к связывающей группе, обеспечивающей связь с клеточносвязывающим агентом;

R₅ выбран из групп: OR₁₅, CRR'OH, SH, CRR'SH, NHR₁₅ или CRR'NHR₁₅, где R₁₅ имеет то же определение, что и R, R и R' имеют то же определение, которое дано выше; необязательно R₅ является связывающей группой, обеспечивающей связь с клеточносвязывающим агентом за счет ковалентной связи или выбран из групп: полипирроловое, полииндолиловое, полиимидазолиловое, полипирроло-имидазолиловое, полипирроло-индолиловое или полиимидазоло-индолиловое звено, необязательно прикрепленное к связывающей группе, обеспечивающей связь с клеточносвязывающим агентом;

R₆ является OR, SR, NRR', где R и R' имеют то же определение, которое дано выше, или необязательно R₆ является связывающей группой;

Z выбран из групп: (СН₂)_n, где n является 1, 2 или 3, CR₁₅R₁₆, NR₁₇, O или S, где каждый из R₁₅, R₁₆ и R₁₇ независимо выбран из групп: Н, линейный, разветвленный или циклический алкил, имеющий от 1 до 10 углеродных атомов, полиэтиленгликолевое звено (-ОСН₂СН₂)_n, где n является целым числом от 1 до 2000; или их фармацевтически приемлемые сольваты, соли, гидраты или гидратированные соли, их оптические изомеры, рацематы, диастереомеры, энантиомеры этих соединений;

при условии, что соединение настоящего изобретения имеет не более одной связывающей группы, обеспечивающей связь с клеточносвязывающим агентом за счет ковалентной связи.

Вторая цель настоящего изобретения заключается в предоставлении новых бензодиазепинов формулы (III), в которой диазепиновое кольцо (В) конденсировано с гетероциклическим кольцом (С), где гетероциклическое кольцо является моноциклическим,

где

двойная линия между N и С представляет одинарную связь или двойную связь, при условии, что если это двойная связь, то Х отсутствует, a Y является Н, и если это одинарная связь, то Х является Н или защитной группой для аминогруппы, превращающей соединение настоящего изобретения в пролекарство;

Y выбран из групп: -OR, сложный эфир, представленный группой -OCOR', карбонат, представленный группой -OCOOR', карбамат, представленный группой -OCONR'R", амин или гидроксиламин, представленный группой NR'R", амид, представленный группой -NRCOR', пептид, представленный группой NRCOP, где Р является аминокислотой или полипептидом, содержащим от 2 до 20 аминокислотных звеньев, тиоэфир, представленный группой SR', сульфоксид, представленный группой SOR', сульфон, представленный группой -SO₂R', сульфит -SO₃, бисульфит -OSO₃, галоген, циано, азидо или тиол, где R, R' и R" одинаковые или разные и выбраны из групп: Н, замещенный или незамещенный линейный, разветвленный или циклический алкил, алкенил или алкинил, имеющий от 1 до 10 углеродных атомов, полиэтиленгликолевое звено (-ОСН₂СН₂)_n, где n является целым числом от 1 до 2000, 5- или 6-членное гетероарильное кольцо, имеющее один или более гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 5-18-членная конденсированная кольцевая система, где по меньшей мере одно кольцо является ароматическим, содержащая один или более гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, арил, имеющий от 6 до 18 углеродных атомов, 3-18-членное гетероциклическое кольцо, имеющее 1-6 гетероатомов, выбранных из О, S, N и Р, где заместитель выбран из групп: галоген, OR₇, NR₈R₉, NO₂, NRCOR', SR₁₀, сульфоксид, представленный группой SOR', сульфон, представленный группой -SO₂R', сульфит -SO₃, бисульфит -OSO₃, сульфонамид, представленный группой SO₂NRR', циано, азидо -COR₁₁, OCOR₁₁ или OCONR₁₁R₁₂, где каждый из R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁ и R₁₂ независимо выбран из групп: Н, линейный, разветвленный или циклический алкил, алкенил или алкинил, имеющий от 1 до 10 углеродных атомов, полиэтиленгликолевое звено (-ОСН₂СН₂)_n, где n является целым числом от 1 до 2000, 5- или 6-членное гетероарильное кольцо, содержащее один или более гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 5-18-членная конденсированная кольцевая система, где по меньшей мере одно кольцо является ароматическим, содержащая один или более гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, арил, имеющий от 6 до 18 углеродных атомов, 3-18-членное гетероциклическое кольцо, имеющее 1-6 гетероатомов, выбранных из О, S, N и Р и R₁₀ необязательно является SR₁₃ или COR₁₃, где R₁₃ выбран из групп: линейный, разветвленный или циклический алкил, алкенил или алкинил, имеющий от 1 до 10 углеродных атомов, полиэтиленгликолевое звено (-ОСН₂СН₂)_n, где n является целым числом от 1 до 2000, 5- или 6-членное гетероарильное кольцо, содержащее один или более гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 5-18-членная конденсированная кольцевая система, где по меньшей мере одно кольцо является ароматическим, содержащая один или более гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, арил, имеющий от 6 до 18 углеродных атомов, 3-18-членное гетероциклическое кольцо, имеющее от 1 до 6 гетероатомов, выбранных из О, S, N и Р и R₁₁ может быть также OR₁₄, где R₁₄ является Н или имеет такое же определение, что и R, необязательно R'' является ОН;

W является С=O, OS, CH₂, BH, SO или SO₂;

R₅ выбран из групп: OR₁₅, CRR'OH, SH, CRR'SH, NHR₁₅ или CRR'NHR₁₅, где R₁₅ имеет то же определение, что и R, или является связывающей группой, обеспечивающей связь с клеточносвязывающим агентом за счет ковалентной связи или выбран из групп: полипирроловое, полииндолиловое, полиимидазолиловое, полипирроло-имидазолиловое, полипирроло-индолиловое или полиимидазоло-индолиловое звено, необязательно прикрепленное к связывающей группе, обеспечивающей связь с клеточносвязывающим агентом;

R₆ является OR, SR или NRR', где R и R' имеют то же определение, которое дано выше, необязательно R₆ является связывающей группой;

X' является СН₂, NR, CO, BH, SO или SO₂;

Y' является О, СН₂, NR или S;

Z' является СН₂ или (СН₂)_n, где n является 2, 3 или 4; или их фармацевтически приемлемые сольваты, соли, гидраты или гидратированные соли, их оптические изомеры, рацематы, диастереомеры, энантиомеры или полиморфные кристаллические структуры этих соединений;

при условии, что соединение настоящего изобретения имеет не более одной связывающей группы, обеспечивающей связь с клеточносвязывающим агентом за счет ковалентной связи.

Третья цель настоящего изобретения заключается в предоставлении цитотоксических димеров (IV), (V) и (VI)

бензодиазепиновых мономеров формул (I), (II) и (III), соответственно, в которых димерные соединения необязательно имеют связывающую группу, обеспечивающую связь с клеточносвязывающими агентами,

где:

двойная линия между N и С представляет одинарную связь или двойную связь, при условии, что если это двойная связь, то Х отсутствует, a Y является Н, и если это одинарная связь, то Х является Н или защитной группой для аминогруппы, превращающей соединение настоящего изобретения в пролекарство;

Y выбран из групп: -OR, сложный эфир, представленный группой -OCOR', карбонат, представленный группой -OCOOR', карбамат, представленный группой -OCONR'R", амин или гидроксиламин, представленный группой NR'R", амид, представленный группой -NRCOR', пептид, представленный группой NRCOP, где Р является аминокислотой или полипептидом, содержащим от 2 до 20 аминокислотных звеньев, тиоэфир, представленный группой SR', сульфоксид, представленный группой SOR', сульфон, представленный группой -SO₂R', сульфит -SO₃, бисульфит -OSO₃, галоген, циано, азидо или тиол, где R, R' и R" одинаковые или разные и выбраны из групп: Н, замещенный или незамещенный линейный, разветвленный или циклический алкил, алкенил или алкинил, имеющий от 1 до 10 углеродных атомов, полиэтиленгликолевое звено (-OCH₂CH₂)_n, где n является целым числом от 1 до 2000, 5- или 6-членное гетероарильное кольцо, имеющее один или более гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 5-18-членная конденсированная кольцевая система, где по меньшей мере одно кольцо является ароматическим, содержащая один или более гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, арил, имеющий от 6 до 18 углеродных атомов, 3-18-членное гетероциклическое кольцо, имеющее 1-6 гетероатомов, выбранных из О, S, N и Р, где заместитель выбран из групп: галоген, OR₇, NR₈R₉, NO₂, NRCOR', SR₁₀, сульфоксид, представленный группой SOR', сульфон, представленный группой -SO₂R', сульфит -SO₃, бисульфит -OSO₃, сульфонамид, представленный группой SO₂NRR', циано, азидо, -COR₁₁, OCOR₁₁ или OCONR₁₁R₁₂, где каждый из R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁ и R₁₂ независимо выбран из групп: Н, линейный, разветвленный или циклический алкил, алкенил или алкинил, имеющий от 1 до 10 углеродных атомов, полиэтиленгликолевое звено (-ОСН₂СН₂)_n, где n является целым числом от 1 до 2000, 5- или 6-членное гетероарильное кольцо, содержащее один или более гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 5-18-членная конденсированная кольцевая система, где по меньшей мере одно кольцо является ароматическим, содержащая один или более гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, арил, имеющий от 6 до 18 углеродных атомов, 3-18-членное гетероциклическое кольцо, имеющее 1-6 гетероатомов, выбранных из О, S, N и Р и R₁₀ необязательно является SR₁₃ или COR₁₃, где R₁₃ выбран из групп: линейный, разветвленный или циклический алкил, алкенил или алкинил, имеющий от 1 до 10 углеродных атомов, 5- или 6-членное гетероарильное кольцо, содержащее один или более гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 5-18-членная конденсированная кольцевая система, где по меньшей мере одно кольцо является ароматическим, содержащая один или более гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, арил, имеющий от 6 до 18 углеродных атомов, 3-18-членное гетероциклическое кольцо, имеющее от 1 до 6 гетероатомов, выбранных из О, S, N и Р, необязательно R₁₁ является OR₁₄, где R₁₄ имеет такое же определение, что и R, необязательно R" является ОН;

W является С=O, C=S, CH₂, ВН, SO или SO₂;

каждый из R₁, R₂, R₃, R₄, R₁', R₂', R₃' и R₄' независимо выбран из групп: Н, замещенный или незамещенный линейный, разветвленный или циклический алкил, алкенил или алкинил, имеющий от 1 до 10 углеродных атомов, полиэтиленгликолевое звено (-ОСН₂СН₂)_n, где n является целым числом от 1 до 2000, или заместитель, выбранный из групп: галоген, гуанидиний [-NH(C=NH)NH₂], OR₇, NR₈R₉, NO₂, NRCOR', SR₁₀, сульфоксид, представленный группой SOR', сульфон, представленный группой -SO₂R', сульфит -SO₃, бисульфит -OSO₃, сульфонамид, представленный группой SO₂NRR', циано, азидо, -COR₁₁, OCOR₁₁ или OCONR₁₁R₁₂, где R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁ и R₁₂ имеют те же определения, которые представлены выше, необязательно любой из R₁, R₂, R₃, R₄, R₁', R₂', R₃' или R₄' является связывающей группой, обеспечивающей связь с клеточносвязывающим агентом за счет ковалентной связи или выбран из групп: полипирроловое, полииндолиловое, полиимидазолиловое, полипирроло-имидазолиловое, полипирроло-индолиловое или полиимидазоло-индолиловое звено, необязательно прикрепленное к связывающей группе, обеспечивающей связь с клеточносвязывающим агентом;

Z выбран из групп: (СН₂)_n, где n является 1, 2 или 3, CR₁₅R₁₆, NR₁₇, O или S, где каждый из R₁₅, R₁₆ и R₁₇ независимо выбран из групп: Н, линейный, разветвленный или циклический алкил, имеющий от 1 до 10 углеродных атомов, полиэтиленгликолевое звено (-OCH₂CH₂)_n, где n является целым числом от 1 до 2000;

R₆ является OR, SR или NRR', где R и R' имеют то же определение, которое дано выше, необязательно R₆ является связывающей группой;

X' выбран из групп: СН₂, NR, CO, BH, SO или SO₂, где R имеет то же определение, которое дано выше;

Y' является О, СН₂, NR или S, где R имеет то же определение, которое дано выше;

Z' является СН₂ или (СН₂)_n, где n является 2, 3 или 4, при условии, что X', Y' и Z' не являются одновременно CH₂;

А и А' одинаковые или различные и выбраны из групп: О, -CRR'O, S, -CRR'S, -NR₁₅ или CRR'NHR₁₅, где R и R' имеют то же определение, которое дано выше и где R₁₅ имеет то же определение, что и R.

D и D' одинаковые или различные и независимо выбраны из групп: линейный, разветвленный или циклический алкил, алкенил или алкинил, имеющий от 1 до 10 углеродных атомов, необязательно замещенный любой из групп: галоген, OR₇, NR₈R₉, NO₂, NRCOR', SR₁₀, сульфоксид, представленный группой SOR', сульфон, представленный группой -SO₂R', сульфит -SO₃, бисульфит -OSO₃, сульфонамид, представленный группой SO₂NRR', циано, азидо, -COR₁₁, OCOR₁₁ или OCONR₁₁R₁₂, где определения R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁ и R₁₂ такие же, как определено выше, или полиэтиленгликолевое звено (-OCH₂CH₂)_n, где n является целым числом от 1 до 2000;

L необязательно является фенильной группой или 3-18-членным гетероциклическим кольцом, имеющим от 1 до 6 гетероатомов, выбранных из О, S, N и Р, необязательно замещенным, где заместитель является связывающей группой, обеспечивающей связь с клеточносвязывающим агентом за счет ковалентной связи, или выбран из групп: линейный, разветвленный или циклический алкил, алкенил или алкинил, имеющий от 1 до 10 углеродных атомов, необязательно замещенный любой из групп: галоген, OR₇, NR₈R₉, NO₂, NRCOR', SR₁₀, сульфоксид, представленный группой SOR', сульфон, представленный группой -SO₂R', сульфит -SO₃, бисульфит -OSO₃, сульфонамид, представленный группой SO₂NRR', циано, азидо, -COR₁₁, OCOR₁₁ или OCONR₁₁R₁₂, где R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁ и R₁₂ имеют то же определение, которое дано выше, полиэтиленгликолевое звено (-ОСН₂СН₂)_n, где n является целым числом от 1 до 2000; необязательно L является связывающей группой, обеспечивающей связь с клеточносвязывающим агентом за счет ковалентной связи; или их фармацевтически приемлемые сольваты, соли, гидраты или гидратированные соли, их оптические изомеры, рацематы, диастереомеры, энантиомеры или полиморфные кристаллические структуры этих соединений; при условии, что соединение настоящего изобретения имеет не более одной связывающей группы, обеспечивающей связь с клеточносвязывающим агентом за счет ковалентной связи.

Четвертая цель настоящего изобретения заключается в предоставлении конъюгатов клеточносвязывающих агентов с новыми соединениями бензодазепина настоящего изобретения или их производными. Эти конъюгаты могут применяться в качестве лекарственных средств, которые направленно доставляются к клеткам-мишеням и являются цитотоксичными.

Настоящее изобретение включает композиции (напр., фармацевтические композиции), содержащие новые бензодиазепиновые соединения, их производные, их конъюгаты (и/или сольваты, гидраты и/или их соли) и носитель (фармацевтически приемлемый носитель). Настоящее изобретение включает также композиции (напр., фармацевтические композиции), содержащие новые бензодиазепиновые соединения, их производные или их конъюгаты (и/или сольваты, гидраты и/или их соли) и носитель (фармацевтически приемлемый носитель), и дополнительно содержащие второе терапевтическое средство. Настоящие композиции применимы для ингибирования аномального клеточного роста или лечения пролиферативных нарушений у млекопитающих (напр., человека). Настоящие композиции также применимы для лечения депрессии, тревоги, стресса, фобий, паники, дисфории, психиатрических нарушений, боли, воспалительных заболеваний у млекопитающих (напр., человека).

Настоящее изобретение включает способ ингибирования аномального клеточного роста или лечения пролиферативных нарушений у млекопитающих (напр., человека), включая введение оговоренным млекопитающим терапевтически эффективного количества новых бензодиазепиновых соединений, их производных или их конъюгатов (и/или их сольватов и солей) или их композиций, по отдельности или в сочетании со вторым терапевтическим средством.

Настоящее изобретение включает способ получения и использования новых бензодиазепиновых соединений, их производных и их конъюгатов для диагностирования или лечения in vitro, in situ и in vivo клеток и организмов млекопитающих или связанных патологических состояний.

Соединения настоящего изобретения, их производные или их конъюгаты и содержащие их композиции могут применяться для лечения или ослабления степени нарушений, таких как нарушения, характеризующиеся аномальным ростом клеток (напр., рак). Другие применения соединений и конъюгатов настоящего изобретения включают, не ограничиваясь, лечение остеопороза, депрессии, тревоги, стресса, фобий, паники, дисфории, психиатрических нарушений и боли или в качестве противоэпилептических, антибактериальных, диуретических и гипотензивных, гиполипидемических средств и антидепрессантов.

Краткое описание фигур

На фиг.1-10 показаны схемы синтеза индолинобензодиазепиновых и оксзолидинобензодиазепиновых мономеров, представителей сшивающих агентов и димеров настоящего изобретения.

На фиг.11 показана схема синтеза представителя индолинобензодиазепинового мономера с модифицированным В кольцом.

На фиг.12 показана схема синтеза представителя изоиндолинобензодиазепинового мономера.

На фиг.13 показана схема синтеза представителя димера настоящего изобретения со сшивающим агентом, присоединенным непосредственно к индолинобензодиазепиновому фрагменту.

На фиг.14 и 15 показаны схемы синтеза представителей димеров, содержащих на связывающих группах фрагменты (PEG)_n.

На фиг.16 показаны схемы синтеза представителей смешанных имино-аминных и имино-амидных индолинобензодиазепиновых димеров.

На фиг.17 показана схема синтеза представителей конъюгатов ИБД-поли(N-метилпиррол-имидазол).

На фиг.18-19 показана схема синтеза для получения полипирроловых и полипирроло-имидазоловых производных мономеров настоящего изобретения.

На фиг.20 показана схема синтеза пиперидинилбензодиазепинов, имеющих связывающую группу.

На фиг.21-26 показана антипролиферативная активность in vitro конъюгатов muB38.1-IGN.03, huN901-IGN-03, huN901-IGN-07 и muB38.1-IGN-10 на антиген-положительных и антиген-отрицательных раковых клеточных линиях, в зависимости от дозировки.

На фиг.27 показана эффективность in vivo конъюгата huN901-IGN-07 на мышах с опухолью Мо1р-8.

На фиг.28-30 представлены данные, демонстрирующие, что IGN-01, IGN-02 и IGN-09 связываются с образованием ковалентного аддукта с двуспиральной ДНК, содержащей гуанидиновые остатки на противоположных спиралях.

Фиг.31 содержит Таблицу 1, в которой даны значения IC50 для антипролиферативной активности in vitro индолинобензодиазепиновых димеров и димера оксазолидинобензодиазепина на нескольких раковых клеточных линиях.

Фиг.32 содержит Таблицу 2, в которой дано сравнение значений IC50 для антипролиферативной активности in vitro индолинобензодиазепиновых димеров со связывающими группами и без них.

На фиг.33-36, 39, 42, 43, 44, 48, 49 и 50 показаны схемы синтеза для получения соединений настоящего изобретения.

На фиг.37, 38, 40 и 41, 45, 46, и 47 показаны схемы синтеза для получения связываемых соединений настоящего соединения.

На фиг.51 показана цитотоксичность соединений настоящего изобретения in vitro.

На фиг.52, 54, 56, 57 и 58 показана цитотоксичность и специфичность конъюгатов chB38.1 in vitro.

На фиг.53 и 55 показана цитотоксичность и специфичность конъюгатов huMy9-6 in vitro.

На фиг.59 показана противоопухолевая активность конъюгата chB38.1.

Осуществление изобретения

Здесь будут подробно рассмотрены некоторые упомянутые варианты настоящего изобретения, примеры которых продемонстрированы сопроводительными структурами и формулами. Несмотря на то что настоящее изобретение будет описываться в соответствии с пронумерованными вариантами воплощений, следует понимать, что эти варианты не являются ограничивающими для настоящего изобретения. Напротив, в настоящем изобретении сделана попытка охватить все варианты, модификации и эквиваленты, которые могут быть включены в объем настоящего изобретения в соответствии с формулой изобретения. Специалист в данной области знает много способов и материалов, подобных или равноценных описанным здесь, которые могут использоваться в ходе осуществления настоящего изобретения.

Определения

Термин «линейный или разветвленный алкил», используемый здесь, относится к насыщенному линейному или разветвленному одновалентному углеводородному радикалу, содержащему от одного до двадцати углеродных атомов. Примеры алкила включают, не ограничиваясь, метил, этил, 1-пропил, 2-пропил, 1-бутил, 2-метил-1-пропил, -СН₂СН(СН₃)₂), 2-бутил, 2-метил-2-пропил, 1-пентил, 2-пентил, 3-пентил, 2-метил-2-бутил, 3-метил-2-бутил, 3-метил-1-бутил, 2-метил-1-бутил, 1-гексил, 2-гексил, 3-гексил, 2-метил-2-пентил, 3-метил-2-пентил, 4-метил-2-пентил, 3-метил-3-пентил, 2-метил-3-пентил, 2,3-диметил-2-бутил, 3,3-диметил-2-бутил, 1-гептил, 1-октил и т.п.

Термин «линейный или разветвленный алкенил» относится к линейному или разветвленному одновалентному углеводородному радикалу, содержащему от двух до двадцати углеродных атомов и по меньшей мере один центр ненасыщенности, т.е. двойную связь углерод-углерод, где алкениловый радикал включает радикалы, имеющие «цис» и «транс» ориентации, или, в качестве альтернативы, «Е» и «Z» ориентации. Примеры включают, не ограничиваясь, этиленил или винил (-СН=СН₂), аллил (- СН₂СН=СН₂) и т.п.

Термин «линейный или разветвленный алкинил» относится к линейному или разветвленному одновалентному углеводородному радикалу, содержащему от двух до двадцати углеродных атомов и по меньшей мере один центр ненасыщенности, т.е. тройную связь углерод-углерод. Примеры включают, не ограничиваясь, этинил, пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил, 1-пентинил, 2-пентинил, 3-пентинил, гексинил и т.п.

Термины «циклический алкил», «циклический алкенил», «циклический алкинил», «карбоцикл», «карбоциклил», «карбоциклическое кольцо» и «циклоалкил» относятся к одновалентному неароматическому, насыщенному или частично ненасыщенному кольцу, содержащему от 3 до 12 углеродных атомов в виде моноцикличного кольца или от 7 до 12 углеродных атомов в виде бициклического кольца. Бициклические карбоциклы, содержащие от 7 до 12 атомов, могут быть, например, в виде бицикличных [4,5], [5,5], [5,6] или [6,6] систем, а бицикличные карбоциклы, содержащие 9 или 10 атомов могут быть в виде бицикличных [5,6] или [6,6] систем, или в виде мостиковых систем, таких как бицикло[2.2.1]гептан, бицикло[2.2.2]октан и бицикло[3.2.2]нонан. Примеры моноцикличных карбоциклов включают, не ограничиваясь, циклопропил, циклобутил, циклопентил, 1-циклопент-1-енил, 1-циклопент-2-енил, 1-циклопент-3-енил, циклогексил, 1-циклогекс-1-енил, 1-циклогекс-2-енил, 1-циклогекс-3-енил, циклогексадиенил, циклогептил, циклооктил, циклононил, циклодецил, циклоундецил, циклододецил и т.п.

Термин «арил» означает одновалентный ароматический углеводородный радикал из 6-18 углеродных атомов, полученный отщеплением одного атома водорода от одного атома углерода исходной ароматической кольцевой системы. Некоторые ариловые группы представлены в иллюстративных структурах как «Ar». Арил включает бициклические радикалы, состоящие из ароматического кольца, конденсированного с насыщенным, частично ненасыщенным кольцом или ароматическим карбоциклическим или гетероциклическим кольцом. Типичные ариловые группы включают, не ограничиваясь, радикалы, полученные из бензола (фенил), замещенных бензолов, нафталина, антрацена, инденила, инданила, 1,2-дигидронафталина, 1,2,3,4-тетрагидронафтилаи т.п.

Термины «гетероцикл», «гетероциклил» и «гетероциклическое кольцо» используются здесь взаимозаменяемо и относятся к насыщенному или частично ненасыщенному (напр., имеющему одну или более двойных и/или тройных связей в кольце) карбоциклическому радикалу из 3-18 кольцевых атомов, в которых по меньшей мере один кольцевой атом является гетероатомом, выбранным из азота, кислорода, фосфора и серы, а остальные кольцевые атомы являются С, где один или более кольцевых атомов необязательно замещен независимо одним или более заместителей, описанных ниже. Гетероцикл может быть моноциклом, содержащим от 3 до 7 членов в кольце (2-6 углеродных атомов и 1-4 гетероатомов, выбранных из N, О, Р и S) или бициклом, содержащим от 7 до 10 членов в кольце (4-9 углеродных атомов и 1-6 гетероатомов, выбранных из N, О, Р и S), например: бицикло [4,5], [5,5], [5,6] или [6,6] система. Гетероциклы описаны в публикациях Paquette, Leo А.; «Основы современной химии гетероциклов» (W.A.Benjamin, New York, 1968), в частности в главах 1, 3, 4, 6, 7 и 9; «Химия гетероциклических соединений, серия монографий» (John Wiley & Sons, New York, 1950 до н.в.), в частности в томах 13, 14, 16, 19 и 28; и публикации J. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566. Термин «гетероциклил» включает также радикалы, где гетероциклические радикалы конденсированы с насыщенным, частично ненасыщенным или ароматическим карбоциклическим или гетероциклическим кольцом. Примеры гетероциклических колец включают, не ограничиваясь, пирролидинил, тетрагидрофуранил, дигидрофуранил, тетрагидротиенил, тетрагидропиранил, дигидропиранил, тетрагидротиопиранил, пиперидино, морфолино, тиоморфолино, тиоксанил, пиперазинил, гомопиперазинил, азетидинил, оксетанил, тиетанил, гомопиперидинил, оксепанил, тиепанил, оксазепинил, диазепинил, тиазепинил 2-пирролинил, 3-пирролинил, индолинил, 2Н-пиранил, 4Н-пиранил, диоксанил, 1,3-диоксоланил, пиразолинил, дитианил, дитиоланил, дигидропиранил, дигидротиенил, дигидрофуранил, пиразолидинилимидазолинил, имидазолидинил, 3-азабицикло[3.1.0]гексанил, 3-азабицикло[4.1.0]гептанил и азабицикло[2.2.2]гексанил. В это определение включены также спирогруппы. Примерами гетероциклической группы, где кольцевые атомы замещены на оксо (=O) группы являются пиримидинонил и 1,1-диоксо-тиоморфолинил.

Термин «гетероарил» относится к одновалентному ароматическому радикалу из 5- или 6-членных колец и включает конденсированные кольцевые системы (по меньшей мере одно из которых является ароматическим) из 5-18 атомов, содержащие один или более гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. Примерами гетероариловых групп являются пиридинил (включая, например, 2-гидроксипиридинил), имидазолил, имидазопиридинил, пиримидинил (включая, например, 4-гидроксипиримидинил), пиразолил, триазолил, пиразинил, тетразолил, фурил, тиенил, изоксазолил, тиазолил, оксазолил, изотиазолил, пирролил, хинолинил, изохинолинил, индолил, бензимидазолил, бензофуранил, циннолинил, индазолил, идолизинил, фталазинил, пиридазинил, триазинил, изоиндолил, птеридинил, пуринил, оксадиазолил, триазолил, тиадиазолил, фуразанил, бензофуразанил, бензотиофенил, бензотиазолил, бензоксазолил, хиназолинил, хиноксалинил, нафтиридинил и фуропиридинил.

Гетероциклические или гетероариловые группы могут присоединяться, где это возможно, по атому углерода (углерод-связанные) или по атому азота (азот-связанные). В качестве не ограничивающего примера, углерод-связанные гетероциклы или гетероарилы связываются в положении 2, 3, 4, 5 или 6 пиридина, положении 3, 4, 5 или 6 пиридазина, положении 2, 4, 5 или 6 пиримидина, положении 2, 3, 5 или 6 пиразина, положении 2, 3, 4 или 5 фурана, тетрагидрофурана, тиофурана, тиофена, пиррола или тетрагидропиррола, положении 2, 4 или 5 оксазола, имидазола или тиазола, положении 3, 4 или 5 изоксазола, пиразола или изотиазола, положении 2 или 3 азиридина, положении 2, 3 или 4 азетидина, положении 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 хинолина или положении 1, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 изохинолина.

В качестве не ограничивающего примера, азот-связанные гетероциклы или гетероарилы связываются в положении 1 азиридина, азетидина, пиррола, пирролидина, 2-пирролина, 3-пирролина, имидазола,