Амидоацетонитрилы, обладающие пестицидной активностью

Амидоацетонитрилы, обладающие пестицидной активностью

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к новым амидоацетонитрилам формулы

в которой

X₁ обозначает галоген;

X₂ обозначает CF₃, OCF₃, SCF₃, S(O)CF₃, S(O₂)CF₃ или SF₅, и

Y обозначает O, S, S(O) или S(O₂),

каждое соответственно в свободной форме или в форме соли, к их получению и применению для борьбы с эндо- и эктопаразитами, предпочтительно

гельминтами, в теплокровных животных и на них, в особенности продуктивном домашнем скоте, домашних животных и комнатных животных, а также на растениях, кроме того, к пестицидам, которые содержат по меньшей мере одно из этих соединений.

Замещенные амидоацетонитрилы, обладающие пестицидной активностью, описаны, например, в WO 2003/104187 или WO 2005/58802. Однако раскрытые в них конкретные активные ингредиенты не всегда соответствуют требованиям, предъявляемым к активности и спектру активности. Поэтому необходимы активные ингредиенты, обладающие улучшенной пестицидной способностью. Согласно изобретению было установлено, что амидоацетонитрилы формулы I обладают превосходной пестицидной способностью, в особенности по отношению к эндо- и эктопаразитам в теплокровных животных и растениях и на них.

Для соединений формулы I используются указанные ниже значения и предпочтения.

Галоген обозначает, например, фтор, хлор, бром или йод, предпочтительно фтор, хлор или бром, более предпочтительно хлор.

X₁ предпочтительно обозначает фтор (F), хлор (Cl) или бром (Br), более предпочтительно Cl.

X₂ предпочтительно обозначает CF₃ или OCF₃, более предпочтительно OCF₃.

Y предпочтительно обозначает O, S или S(CO₂), более предпочтительно O или S(O₂).

Предпочтительными вариантами осуществления являются, например:

(i) Соединение приведенной выше формулы I, в которой X₁ обозначает галоген, X₂ обозначает CF₃ или OCF₃ и Y обозначает O, S, S(O) или S(CO₂).

(ii) Соединение приведенной выше формулы I, в которой X₁ обозначает Cl, X₂ обозначает CF₃ или OCF₃ и Y обозначает O, S или S(CO₂).

(ii) Соединение приведенной выше формулы I, в которой X₁ обозначает Cl, X₂ обозначает OCF₃ и Y обозначает O, S, S(O) или S(CO₂).

(iii) Соединение приведенной выше формулы I, в которой X₁ обозначает Cl, X₂ обозначает OCF₃ и Y обозначает O или S(O₂).

Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, обладают асимметрическим атомом углерода в положении 1, отмеченном значком (1*) в приведенной ниже формуле I'

Соответственно, соединения формулы I могут существовать в виде оптических изомеров. В объем настоящего изобретения входят отдельные энантиомеры соединений формулы I и их смеси, включая рацематы. Кроме того, согласно изобретению было установлено, что после разделения рацематов на два чистых энантиомера, проводимого по стандартным методикам, например, путем химического разделения с использованием оптически активной кислоты или основания или с помощью хроматографии на хиральных сорбентах, например, с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии на ацетилцеллюлозе, или способом, раскрытым в WO 2006/50887, один из них оказывается биологически менее активным (дистомер), тогда как другой энантиомер является биологически высокоактивным (эутомер). Обычно (1S)-энантиомеры формулы (I') являются биологически высокоактивными, тогда как (1R)- энантиомеры являются биологически менее активными.

Соединения формулы I могут существовать в виде более чем одной таутомерной формы. В объем настоящего изобретения входят все таутомеры, а также их смеси.

Некоторые соединения формулы I могут образовывать соли с кислотами или основаниями. Настоящее изобретение включает указанные соединения формулы I в форме соли, в той степени, в какой они являются фармацевтически или ветеринарно приемлемыми.

Соединения формулы I и их соли могут существовать в несольватированной или сольватированных формах. В настоящем изобретении термин "сольват" описывает молекулярный комплекс, включающий соединение формулы I и один или большее количество фармацевтически или ветеринарно приемлемых растворителей, например этанол или воду. В случае воды используют термин "гидрат".

Предпочтительными вариантами осуществления настоящего изобретения являются:

(1) соединение приведенной выше формулы I, в которой X₁ обозначает F, Cl или Br, X₂ обозначает CF₃ или OCF₃ и Y обозначает O, S, S(O) или S(O₂);

(2) соединение приведенной выше формулы I, в которой X₁ обозначает Cl, X₂ обозначает OCF₃ и Y обозначает O или S(O₂);

(3) соединение формулы I, которое представляет собой N-[1-циано-2-(5-циано-2-{2-хлор-4-трифторметоксифенокси}-фенокси)-1-метилэтил]-4-трифторметоксибензамид;

(4) соединение формулы I, которое представляет собой N-[1-циано-2-(5-циано-2-{2-хлор-4-трифторметоксифенокси}-фенокси)-1-метилэтил]-4-трифторметилсульфанилбензамид;

(5) соединение формулы I, которое представляет собой N-[1-циано-2-(5-циано-2-{2-хлор-4-трифторметоксифенокси}-фенокси)-1-метилэтил]-4-трифторметилсульфинилбензамид;

(6) соединение формулы I, которое представляет собой N-[1-циано-2-(5-циано-2-{2-хлор-4-трифторметоксифенокси}-фенокси)-1-метилэтил]-4-трифторметилсульфонилбензамид;

(7) (1S)-энантиомер каждого из соединений, указанных выше в разделах (1)-(6);

(8) энантиомер N-[(1S)-1-циано-2-(5-циано-2-{2-хлор-4-трифторметоксифенокси}-фенокси)-1-метилэтил]-4-трифторметоксибензамид;

(9) энантиомер N-[(1S)-1-циано-2-(5-циано-2-{2-хлор-4-трифторметоксифенокси}-фенокси)-1-метилэтил]-4-трифторметилсульфонилбензамид.

Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно получить, например, способами, аналогичными раскрытым в WO 2003/104187 или WO 2005/58802.

Соли соединений I можно получить известным образом. Соли присоединения с кислотами соединений I, например, можно получить путем обработки подходящей кислотой или подходящим ионообменным реагентом и соли с основаниями можно получить путем обработки подходящим основанием или подходящим ионообменным реагентом.

Соли соединений I можно превратить в свободные соединения I по обычным методикам, например, соли присоединения с кислотами - путем обработки подходящей основной композицией или подходящим ионообменным реагентом и соли с основаниями - путем обработки подходящей кислотой или подходящим ионообменным реагентом.

Соли соединений I можно превратить в другие соли соединений I известным образом; соли присоединения с кислотами можно превратить например, в другие соли присоединения с кислотами, например, путем обработки соли неорганической кислоты, такой как гидрохлорид, подходящей солью металла, такой как соли натрия, бария или серебра, например, ацетатом серебра, в подходящем растворителе, в котором полученная неорганическая соль, например, хлорид серебра, нерастворима и поэтому осаждается из реакционной смеси.

В зависимости от методики и/или условий проведения реакции соединения I, обладающие солеобразующими характеристиками, можно получить в свободной форме или в форме солей.

Соединения I также можно получить в форме их гидратов и/или также можно включить другие растворители, использующиеся, например, когда это необходимо для кристаллизации соединений, находящихся в твердой форме.

Как отмечено выше, соединения формулы I необязательно могут содержаться в виде оптических и/или геометрических изомеров или их смеси. Настоящее изобретение относится и к чистым изомерам, и ко всем возможным смесям изомеров и выше и ниже в настоящем изобретении его следует понимать именно так, даже если в каждом случае не указаны конкретные стереохимические характеристики.

Смеси диастереоизомеров соединений формулы I, которые получают по этой методике или другим путем, на основании различий физико-химических характеристик можно известным образом разделить на компоненты, на чистые диастереоизомеры, например, с помощью фракционной кристаллизации, перегонки и/или хроматографии.

Разделение смесей энантиомеров, которые получают аналогичным образом, на чистые изомеры можно провести по известным методикам, например, путем перекристаллизации из оптически активного растворителя, с помощью хроматографии на хиральных сорбентах, например высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) на ацетилцеллюлозе, с использованием подходящих микроорганизмов, путем разделения специфическими иммобилизованными ферментами, путем образования соединений включения, например, с использованием хиральных краун-эфиров, с которыми образует комплекс только один энантиомер. Предпочтительный способ разделения энантиомеров раскрыт в WO 2006/50887.

Соединения I, предлагаемые в настоящем изобретении, отличаются более широким спектром активности и являются ценными активными ингредиентами для борьбы с вредителями, включая, в частности, борьбу с эндо- и эктопаразитами, в особенности с гельминтами, в теплокровных животных и на них, предпочтительно применительно к домашнему скоту и домашним животным, при условии, что они хорошо переносятся теплокровными животными и рыбами.

В контексте настоящего изобретения эктопаразиты означают насекомых, клещей иксодовых клещей. Они включают насекомых следующих отрядов: чешуекрылые, жесткокрылые, равнокрылые, полужесткокрылые, двукрылые, бахромчатокрылые, прямокрылые, вши, блохи, пухоеды, щетинохвостки, термиты, сеноеды и перепончатокрылые. Однако эктопаразитами, которых можно отметить, в частности, являются такие, которые беспокоят людей или животных и переносят патогены, например, мухи, такие как Musca domestica, Musca vetustissima, Musca autumnalis, Fannia canicularis, Sarcophaga carnaria, Lucilia cuprina, Hypoderma bovis, Hypoderma lineatum, Chrysomyia chloropyga, Dermatobia hominis, Cochliomyia hominivorax, Gasterophilus intestinalis, Oestrus ovis, Stomoxys calcitrans, Haematobia irritans и мелкие двукрылые насекомые (Nematocera), такие как Culicidae, Simuliidae, Psychodidae, а также кровососущие паразиты, например, блохи, такие как Ctenocephalides felis и Ctenocephalides canis (кошачьи и собачьи блохи), Xenopsylla cheopis, Pulex irritans, Dermatophilus penetrans, вши, такие как as Damalina ovis, Pediculus humanis, жалящие мухи и слепни (Tabanidae), Haematopota spp., такие как Haematopota pluvialis, Tabanidea spp., такие как Tabanus nigrovittatus, Chrysopsinae spp., такие как Chrysops caecutiens, мухи цеце, такие как виды Glossinia, жалящие насекомые, в особенности таракановые, такие как Blatella germanica, Blatta orientalis, Periplaneta americana, клещи, такие как Dermanyssus gallinae, Sarcoptes scabiei, Psoroptes ovis и Psorergates spp. и последние, но не менее важные, иксодовые клещи. Последние относятся к отряду клещей. Известными представителями иксодовых клещей являются, например, Boophilus, Amblyomma, Anocentor, Dermacentor, Haemaphysalis, Hyalomma, Ixodes, Rhipicentor, Margaropus, Rhipicephalus, Argas, Otobius и Ornithodoros и т.п., которые предпочтительно заражают теплокровных животных, включая сельскохозяйственных животных, таких как крупный рогатый скот, лошади, свиньи, овцы и козы, домашнюю птицу, такую как куры, индейки и гуси, пушных зверей, таких как норки, лисицы, шиншиллы, кролики и т.п., а также домашних животных, таких как кошки и собаки, а также людей.

Соединения I, предлагаемые в настоящем изобретении, также активны на всех или на отдельных стадиях развития животных-вредителей, обладающих нормальной чувствительностью, а также тех, у которых наблюдается резистентность, таких как насекомые и представителей отряда клещей. Инсектицидный, овицидный и/или акарицидный эффект активных веществ, предлагаемых в настоящем изобретении, может проявляться непосредственно, т.е. в уничтожении вредителей сразу же или по истечении некоторого времени, например, когда происходит линька, или в разрушении их яиц, или косвенно, например, в уменьшении количества отложенных яиц и/или количества высиженных яиц, хорошая эффективность соответствует пестицидному воздействию (смертности), составляющему не менее чем от 50 до 60%.

Соединения I также можно использовать для борьбы с бытовыми вредителями, в особенности отряда двукрылые семейств настоящие мухи, саркофагиды, малярийные комары и настоящие комары; отрядов прямокрылые, носатки (например, семейства Blattidae (тараканы), такими как Blatella germanica, Blatta orientalis, Periplaneta americana) и перепончатокрылые (например, семейств Formicidae (муравьи)).

В частности, соединения эффективны для борьбы с гельминтами, из которых эндопаразитические нематоды и трематоды могут быть причиной тяжелых заболеваний млекопитающих и домашней птицы, например, у овец, свиней, коз, крупного рогатого скота, лошадей, ослов, собак, кошек, морских свинок или экзотических птиц, в частности, овец или в особенности крупного рогатого скота. Типичными нематодами в этом случае являются: Haemonchus, Trichostrongylus, Ostertagia, Nematodirus, Cooperia, Ascaris, Bunostonum, Oesophagostonum, Charbertia, Trichuris, Strongylus, Trichonema, Dictyocaulus, Capillaria, Heterakis, Toxocara, Ascaridia, Oxyuris, Ancylostoma, Uncinaria, Toxascaris и Parascaris. Трематоды включают, в частности, семейство Fasciolideae, в особенности Fasciola hepatica.

Согласно изобретению неожиданно оказалось, что можно показать, что соединения формулы I чрезвычайно высокоэффективны при борьбе с нематодами, которые резистентны по отношению ко многим активным веществам. Это можно показать с помощью исследования in vitro по методике ИРЛ и in vivo, например, при исследованиях с использованием монгольских песчанок и овец. Установлено, что количества активного вещества, которые уничтожают чувствительные штаммы Haemonchus contortus или Trichostrongylus colubriformis, также достаточно эффективны для борьбы с соответствующими штаммами, которые резистентны по отношению к бензимидазолам, левамизолу и макроциклическим лактонам (например, ивермектину).

Некоторые вредители видов Nematodirus, Cooperia и Oesophagostonum заражают кишечник животного-хозяина, а другие виды Haemonchus и Ostertagia паразитируют в желудке и виды Dictyocaulus паразитируют в легочной ткани. Паразитов семейств Filariidae и Setariidae можно обнаружить в клетках тканей внутренних органов и в органах, например, в сердце, кровеносных сосудах, лимфатических сосудах и подкожной ткани. Особенно примечательным паразитом является сердечный червь собак, Dirofilaria immitis. Соединения формулы I являются высокоэффективными для борьбы с этими паразитами.

Вредители, с которыми можно бороться с помощью соединений формулы I, также включают вредителей класса Cestoda (ленточные черви), например, семейств Mesocestoidae, в особенности рода Mesocestoides, предпочтительно М. lineatus; Dilepidide, especially Dipylidium caninum, Joyeuxiella spp., предпочтительно Joyeuxiella pasquali, и Diplopylidium spp.и Taeniidae, especially Taenia pisiformis, Taenia cervi, Taenia ovis, Taneia hydatigena, Taenia multiceps, Taenia taeniaeformis, Taenia serialis, и Echinocuccus spp., наиболее предпочтительно Taneia hydatigena, Taenia ovis, Taenia multiceps, Taenia serialis; Echinocuccus granulosus и Echinococcus granulosus и Echinococcus multilocularis, а также Multiceps multiceps.

Соединения формулы I также применимы для борьбы с Coccidiose, которые в особенности могут появляться у поросят и цыплят. Кроме бактерий Coli и Clostridiae, Coccidiae являются одной из наиболее важных причин диареи у не отлученных от матки поросят. Для поросят наиболее важным типом является Isospora suis. Поросята инфицируются ооцистами (спорами) Isospora suis через рот. Ооцисты мигрируют в тонкий кишечник, в котором они проникают через слизистую оболочку тонкого кишечника. Затем они проходят через разные стадии развития. Между пятым и девятым и от 11-го до 14-го дней после инфицирования Coccidiae входят из слизистой оболочки тонкого кишечника и повторно обнаруживаются в фекалиях. Это нашествие приводит к значительному повреждению слизистой оболочки тонкого кишечника. В результате у поросят проявляется диарея с желтоватыми - от пастообразных до водянистых - фекалиями. Они обладают тухлым запахом. У отдельных поросят иногда наблюдается рвота. Обычно диарея возникает в возрасте от 8 до 15 дней.

Наиболее предпочтительно, если происходит борьба с Taenia hydatigena, Т. pisiformis, Т. ovis, Т. taeniaeformis, Multiceps multiceps, Joyeuxiella pasquali, Dipylidium caninum, Mesocestoides spp., Echinococcus granulosus и E. multilocularis в собаках и кошках или на них одновременно с борьбой с Dirofilaria immitis, Ancylostoma ssp., Toxocara ssp.и/или Trichuris vulpis. Также предпочтительно, если одновременно с борьбой с указанными выше нематодами и цестодами происходит борьба с Ctenocephalides felis и/или С.canis.

Кроме того, соединения формулы I являются подходящими для борьбы с патогенными паразитами людей. Из них типичными представителями, которые появляются в пищеварительном тракте, являются виды Ancylostoma, Necator, Ascaris, Strongyloides, Trichinella, Capillaria, Trichuris и Enterobius. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, также эффективны для борьбы с паразитами видов Wuchereria, Brugia, Onchocerca и Loa семейства Filariidae, которые появляются в крови, тканях и различных органах, и также для борьбы с Dracunculus и паразитами видов Strongyloides и Trichinella, которые, в частности, инфицируют желудочно-кишечный тракт.

Кроме того, соединения формулы I также эффективны для борьбы с вредными и патогенными грибами у людей и животных.

Высокая пестицидная активность соединений формулы I, предлагаемых в настоящем изобретении, характеризуется смертностью указанных вредителей, составляющей не менее 50-60%. В частности, соединения формулы I примечательны тем, что характеризуются чрезвычайно длительной эффективностью.

Соединения формулы I предпочтительно используют в неизмененной форме или, предпочтительно, вместе со вспомогательными веществами, обычно применяющимися в области приготовления препаратов и поэтому их можно обработать известным образом и получить, например, эмульгирующиеся концентраты, непосредственно разбавляемые растворы, разбавленные эмульсии, растворимые порошки, гранулы или вещества, микрокапсулированные в полимерных веществах. Как и в случае композиций, методику нанесения выбирают в соответствии с назначением и преобладающими условиями.

Состав, т.е. средства, препараты или композиции, содержащие активный ингредиент формулы I или комбинации этих активных ингредиентов с другими активными ингредиентами и необязательно твердое, полужидкое или жидкое вспомогательное вещество, готовят известным образом, например, путем тщательного смешивания и/или размола активных ингредиентов с распределяющими композициями, например, с растворителями, твердыми носителями и необязательно поверхностно-активными веществами.

Использующимися растворителями могут быть: спирты, такие как этанол, пропанол или бутанол, и гликоли и их простые и сложные эфиры, такие как пропиленгликоль, простой эфир дипропиленгликоля, этиленгликоль, монометиловый или - этиловый эфир этиленгликоля, кетоны, такие как циклогексанон, изофорон или диацетоновый спирт, сильно полярные растворители, такие как М-метил-2-пирролидон, диметилсульфоксид (ДМСО) или диметилформамид, или воду, растительные масла, такие как рапсовое, касторовое, кокосовое или соевое масло, и также, если это является подходящим, силиконовые масла.

Предпочтительные наносимые формы, предназначенные для теплокровных животных с целью борьбы с гельминтами включают растворы, эмульсии, суспензии (кисели), кормовые добавки, порошки, таблетки, включая шипучие таблетки, болюсы, капсулы, микрокапсулы и препараты для поливания, причем нужно учитывать физиологическую совместимость входящих в препараты инертных наполнителей.

Связующими для таблеток и болюсов могут быть химически модифицированные природные полимерные вещества, которые растворимы в воде или в спирте, такие как производные крахмала, целлюлозы или белков (например, метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, этилгидроксиэтилцеллюлоза, белки, такие как зеин, желатин и т.п.), а также синтетические полимеры, такие как поливиниловый спирт, поливинилпирролидон и т.п.Таблетки также содержат наполнители (например, крахмал, микрокристаллическую целлюлозу, сахар, лактозу и т.п.), смазывающие вещества (например, стеарат магния), вещества, придающие скользкость, и разрыхлители.

Если антигельминтики содержатся в виде кормовых концентратов, то использующимися носителями являются, например, высококачественные корма, кормовое зерно или белковые концентраты. Такие кормовые концентраты или композиции в дополнение к активным ингредиентам также могут содержать добавки, витамины, антибиотики, химиотерапевтические средства или другие пестициды, в первую очередь бактериостатики, фунгистатики, кокцидиостатики или даже препараты гормонов, вещества, оказывающие анаболическое действие, или вещества, которые стимулируют рост, которые влияют на качество мяса животных, предназначенных для убоя, или которые другим образом благоприятно воздействуют на организм. Если композиции или содержащиеся в них активные ингредиенты формулы I добавляют непосредственно в корм или в поилки, то корм или питье с добавками предпочтительно содержит активные ингредиенты в концентрации, равной примерно от 0,0005 до 0,02 мас.% (5-200 част./млн).

Соединения формулы I, предлагаемые в настоящем изобретении, можно применять по отдельности или в комбинации с другими биоцидами. Их можно комбинировать с пестицидами, обладающими таким же спектром активности, например, для усиления активности, или с веществами, обладающими другим спектром активности, например, для расширения спектра активности. Также может быть целесообразным прибавление так называемых репеллентов. Если спектр активности комбинации необходимо распространить на эндопаразиты, например, придать им антигельминтную способность, то соединения формулы I предпочтительно объединять с веществами, воздействующими на эндопаразиты. Разумеется, их также можно использовать в комбинации с антибактериальными композициями. Поскольку соединения формулы I являются инсектицидами, убивающими только взрослых насекомых, т.е. поскольку они эффективны, в частности на взрослой стадии целевых паразитов, прибавление пестицидов, которые действуют на ювенильных стадиях развития паразитов, может оказаться весьма эффективным. При таком подходе можно бороться с большей частью тех паразитов, которые приводят к наибольшему экономическому ущербу. Кроме того, такое воздействие в значительной степени будет препятствовать возникновению резистентности. Многие комбинации также могут привести к синергетическим эффектам, т.е. полное количество активного ингредиента можно уменьшить, что желательно с экологической точки зрения. Предпочтительные группы компонентов комбинаций и особенно предпочтительные компоненты комбинаций указаны ниже, причем в дополнение к соединению формулы I комбинации могут содержать один или большее количество этих компонентов.

Подходящими компонентами смеси могут быть биоциды, например, инсектициды и акарициды, обладающие разными механизмами активности, которые известны специалисту в данной области техники, например, ингибиторы синтеза хитина, регуляторы роста; активные ингредиенты, которые действуют, как ювенильные гормоны; активные ингредиенты, которые действуют, как инсектициды, убивающие только взрослых насекомых; инсектициды широкого спектра действия, акарициды и нематоциды широкого спектра действия; и также хорошо известные антигельминтики и вещества, отпугивающие насекомых и/или клещей, репелленты, деташеры и синергетики.

Неограничивающие примеры подходящих инсектицидов и акарицидов указаны, например, в WO 2009/071500, соединения №№1-284 на стр.18-21.

Неограничивающие примеры подходящих антигельминтиков указаны в WO 2009/071500, соединения (A1) - (A31) на стр.21.

Неограничивающие примеры подходящих репеллентов и деташеров указаны в WO 2009/071500, соединения (R1) - (R3) на стр.21 и 22.

Неограничивающие примеры подходящих синергетиков указаны в WO 2009/071500, соединения (S1) -(S3) на стр.22.

В соответствии с этим, другим важным объектом настоящего изобретения являются комбинированные препараты для борьбы с паразитами на теплокровных животных, отличающиеся тем, что в дополнение к соединению формулы I, они содержат по меньшей мере один дополнительный ингредиент, обладающий таким же или иным спектром активности, и по меньшей мере один физиологически приемлемый носитель. Настоящее изобретение не ограничивается двухкомпонентными комбинациями.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения соединение формулы I используют в комбинации с одним или большим количеством дополнительных антигельминтных средств. Такая комбинация может дополнительно уменьшить вероятность развития резистентности. Подходящие дополнительные антигельминтные средства включают:

(А) Макроциклический лактон, например ивермектин, авермектин, абамектин, эмамектин, эприномектин, дорамектин, селамектин, моксидектин, немадектин, милбемицин или его производное, например милбемициноксим.

В этом варианте осуществления особенно предпочтительные комбинации включают:

(ia) соединение приведенной выше формулы I и дорамектин;

(ib) соединение приведенной выше формулы I и милбемициноксим;

(ic) соединение приведенной выше формулы I и абамектин;

(iia) (1S)-энантиомер соединения приведенной выше формулы I и дорамектин;

(iib) (1S)-энантиомер соединения приведенной выше формулы I и милбемициноксим;

(iic) (1S)-энантиомер соединения приведенной выше формулы I и абамектин;

(iii) соединение N-[1-циано-2-(5-циано-2-{2-хлор-4-трифторметоксифенокси}-фенокси)-1-метилэтил]-4-трифторметоксибензамид и дорамектин;

(iv) соединение N-[1-циано-2-(5-циано-2-{2-хлор-4-трифторметоксифенокси}-фенокси)-1-метилэтил]-4-трифторметоксибензамид и милбемициноксим;

(v) соединение N-[1-циано-2-(5-циано-2-{2-хлор-4-трифторметоксифенокси}-фенокси)-1-метилэтил]-4-трифторметоксибензамид и абамектин;

(vi) соединение М-[1-циано-2-(5-циано-2-{2-хлор-4-трифторметоксифенокси}-фенокси)-1-метилэтил]-4-трифторметилсульфонилбензамид и дорамектин;

(vii) соединение N-[1-циано-2-(5-циано-2-{2-хлор-4-трифторметоксифенокси}-фенокси)-(1-метилэтил]-4-трифторметилсульфонилбензамид и милбемициноксим;

(viii) соединение М-[1-циано-2-(5-циано-2-{2-хлор-4-трифторметоксифенокси}фенокси)-(1-метилэтил]-4-трифторметилсульфонилбензамид и абамектин;

(ix) энантиомер N-[(1S)-1-циано-2-(5-циано-2-{2-хлор-4-трифторметоксифенокси}-фенокси)-1-метилэтил]-4-трифторметоксибензамида макроциклический лактон, выбранный из группы, включающей ивермектин, авермектин, абамектин, эмамектин, эприномектин, дорамектин, селамектин, моксидектин, немадектин и милбемициноксим;

(x) энантиомер N-[(1S)-1-циано-2-(5-циано-2-{2-хлор-4-трифторметоксифенокси}-фенокси)-1-метилэтил]-4-трифторметилсульфонилбензамида и макроциклический лактон, выбранный из группы, включающей ивермектин, авермектин, абамектин, эмамектин, эприномектин, дорамектин, селамектин, моксидектин, немадектин и милбемициноксим;

(xi) энантиомер N-[(1S)-1-циано-2-(5-циано-2-{2-хлор-4-трифторметоксифенокси}-фенокси)-1-метилэтил]-4-трифторметоксибензамида дорамектин;

(xii) энантиомер N-[(1S)-1-циано-2-(5-циано-2-{2-хлор-4-трифторметоксифенокси}-фенокси)-1-метилэтил]-4-трифторметоксибензамида милбемициноксим;

(xiii) энантиомер N-[(1S)-1-циано-2-(5-циано-2-{2-хлор-4-трифторметоксифенокси}-фенокси)-1-метилэтил]-4-трифторметилсульфонилбензамида и дорамектин;

(xiv) энантиомер N-[(1S)-1-циано-2-(5-циано-2-{2-хлор-4-трифторметоксифенокси}-фенокси)-1-метилэтил]-4-трифторметилсульфонилбензамида и милбемициноксим.

(B) бензимидазол, например албендазол, камбендазол, фенбендазол, флубендазол, мебендазол, оксфендазол, оксибендазол или парбендазол.

(C) имидазотиазол или тетрагидропиримидин, например тетрамизол, левамизол, пирантел, памоат, оксантел или морантел.

В этом варианте осуществления особенно предпочтительные комбинации включают:

(i) соединение приведенной выше формулы I и левамизол;

(ii) (1S)-энантиомер соединения приведенной выше формулы I и левамизол;

(iii) соединение N-[1-циано-2-(5-циано-2-{2-хлор-4-трифторметоксифенокси}-фенокси)-1-метилэтил]-4-трифторметоксибензамид и левамизол;

(iv) соединение N-[1-циано-2-(5-циано-2-{2-хлор-4-трифторметоксифенокси}-фенокси)-1-метилэтил]-4-трифторметилсульфонилбензамид и левамизол;

(v) энантиомер N-[(18)-1-циано-2-(5-циано-2-{2-хлор-4-трифторметоксифенокси}-фенокси)-1-метилэтил]-4-трифторметоксибензамида и левамизол;

(vi) энантиомер N-[(1S)-1-циано-2-(5-циано-2-{2-хлор-4-трифторметоксифенокси}-фенокси)-1-метилэтил]-4-трифторметилсульфонилбензамида и левамизол;

(D) циклический депсипептид, например эмодепсид.

(Е) парагерквамид A или его производное или аналог. Парагерквамид А, регистрационный №С AS 77392-58-6, обладает структурой формулы (II)

и химическим названием: [1'R-(1'α, 5'aβ, 7'β, 8'aβ, 9'aβ)]-2',3',8'a,9'-тетрагидро-1'-гидрокси-1',4,4,8',8',11'-гексаметилспиро[4H, 8H-[1,4]диоксепино[2,3-g]индол-8,7'(8'H)-[5H, 6H-5а, 9а](иминометано)[1H]циклопент[f]индолизин]-9,10'(10H)-дион.

Парагерквамид А имеется в продаже; соединение можно выделить, например, в виде метаболита грибов Penicillium paraherquei, в настоящее время обычно обладающих названием Penicillium brasilianum, по стандартным методикам ферментации и выделения. Описаны другие штаммы Penicillium, использующиеся для получения этого соединения.

Подходящими производными парагерквамида A, использующимися в комбинации с соединением формулы I, являются, например, (Е1) дигидропарагерквамид, соединение формулы

который можно получить из парагерквамида А, например, каталитическим гидрированием над палладием на углеродной подложке, как это раскрыто, например, в ЕР-А-31742 А; или

(Е2) 2-дезоксопарагерквамид, соединение формулы

который обладает химическим названием дерквартел или (1'R-(1'α, 5'aβ, 7'β, 8'aβ, 9'aβ))-2',3',8'a, 9, 9', 10-гексагидро-1'-гидрокси-1', 4, 4, 8', 8', 11'-гексаметилспиро[4H,8H-[1,4]диоксепино[2, 3-g]индол-8, 7'(8'H)-[5H,6H-5а, 9а](иминометано)[1H]циклопент[f]индолизин]-10'-он. 2-Дезоксопарагерквамид описан, например, в US 5750695, и его можно получить описанными в нем способами.

Подходящими аналогами парагерквамида А являются, например, маркфортины; Примерами являются маркфортин А, описанный в публикации J.Chem.Soc. Chem. Commun. 1980, 601-602, или маркфортины В и С, описанные в публикации Tetrahedron Letters 22, 1977-1980 (1981).

В этом варианте осуществления особенно предпочтительные комбинации включают:

(i) соединение приведенной выше формулы I и парагерквамид A;

(ii) соединение приведенной выше формулы I и 2-дезоксопарагерквамид;

(iii) (1S)-энантиомер соединения приведенной выше формулы I и парагерквамид A;

(iv) (1S)-энантиомер соединения приведенной выше формулы I и 2-дезоксопарагерквамид;

(v) соединение N-[1-циано-2-(5-циано-2-{2-хлор-4-трифторметоксифенокси}-фенокси)-1-метилэтил]-4-трифторметоксибензамид и парагерквамид A;

(vi) соединение N-[1-циано-2-(5-циано-2-{2-хлор-4-трифторметоксифенокси}-фенокси)-1-метилэтил]-4-трифторметоксибензамид и 2-дезоксопарагерквамид;

(vii) соединение N-[1-циано-2-(5-циано-2-{2-хлор-4-трифторметоксифенокси}-фенокси)-1-метилэтил]-4-трифторметилсульфонилбензамид и парагерквамид A;

(viii) соединение N-[1-циано-2-(5-циано-2-{2-хлор-4-трифторметоксифенокси}-фенокси)-1-метилэтил]-4-трифторметилсульфонилбензамид и 2-дезоксопарагерквамид;

(ix) энантиомер N-[(1S)-1-циано-2-(5-циано-2-{2-хлор-4-трифторметоксифенокси}-фенокси)-1-метилэтил]-4-трифторметоксибензамида и парагерквамид A;

(x) энантиомер N-[(1S)-1-циано-2-(5-циано-2-{2-хлор-4-трифторметоксифенокси}-фенокси)-1-метилэтил]-4-трифторметоксибензамида и 2-дезоксопарагерквамид;

(xi) энантиомер N-[(1S)-1-циано-2-(5-циано-2-{2-хлор-4-трифторметоксифенокси}-фенокси)-1-метилэтил]-4-трифторметилсульфонилбензамида и парагерквамид A;

(xii) энантиомер N-[(1S)-1-циано-2-(5-циано-2-{2-хлор-4-трифторметоксифенокси}-фенокси)-1-метилэтил]-4-трифторметилсульфонилбензамида и 2-дезоксопарагерквамид.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения соединение формулы I используют в комбинации с одним или большим количеством соединений, предназначенных для борьбы с эктопаразитами. Подходящие соединения, предназначенные для борьбы с эктопаразитами, включают:

(i) арилпиразолы, например фипронил, пирипрол или пирафлупрол;

(ii) пиретроиды;

(iii) регуляторы роста насекомых, например луфенурон, флуабензурон;

(iv) спинозины, например спиносад, спинеторам;

(v) неоникотиноиды, например имидаклоприд, динотефуран; и

(vi) различные другие инсектициды, например, метафлумизон, флубендиамид, индоксакарб, 4,6-бис-(4-фтор-3-(трифторметил)фенокси)-пиримидин-5-иламин и его производные, раскрытые в WO 2005/85211, 2-(3-N,N-диметиламинофенил)-4,6-бис-(4-фтор-3-трифторметилфенокси)-пиримидин-5-иламин и его производные, раскрытые в WO 2008/009691.

В случае смесей двух или большего количества активных ингредиентов различные активные ингредиенты можно вводить одновременно, например, в одной дозированной форме, такой как один раствор для поливания; последовательно или раздельно. Комбинации различных активных ингредиентов также могут содержаться в форме набора.

Как правило, антигельминтные композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, содержат от 0,1 до 99 мас.%, предпочтительно от 0,1 до 95 мас.% активного ингредиента формулы I или их смеси, от 99,9 до 1 мас.%, предпочтительно от 99,8 до 5 мас.% твердой или жидкой смеси, содержащей от 0 до 25 мас.%, предпочтительно от 0,1 до 25 мас.% поверхностно-активного вещества.

Введение композиций, предлагаемых в настоящем изобретении, подвергающимся лечению животным можно проводить местно, перорально, парентерально или подкожно и композиция находится, например, в форме раствора, эмульсии, суспензии (киселя), порошка, таблетки, болюса, капсулы или препарата для поливания или намазывания. Композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, наиболее предпочтительно вводить перорально или путем инъекции и композиция находится в форме раствора, эмульсии, суспензии или суспоэмульсии.

Методика поливания или намазывания представляет собой нанесение соединения формулы I на конкретный участок кожи или шерстного покрова, предпочтительно на шею или спинной хребет животного. Это проводят, например, путем нанесения тампоном или опрыскивания препарата для поливания или намазывания на относительно небольшой участок шерстного покрова, откуда активно вещество почти автоматически распределяется по большим участкам шерстного покрова, что обусловлено способностью компонентов препарата распределяться, и этому способствуют движения животного.

Примерами носителей, подходящих для использования в жидких препаратах, являются, например, масляные растворы; спиртовые и изопропаноловые растворы, такие как растворы в 2-октилдодеканоле или олеиловом спирте; растворы в эфирах монокарбоновых кислот, таких как изопропилмиристат, изопропилпальмитат, оксалат лауриновой кислоты, олеиловый эфир олеиновой кислоты, дециловый эфир олеиновой кислоты, гексиллаурат, олеилолеат, децилолеат, эфиры каприловой кислоты и насыщенных жирных спиртов с цепью длиной C₁₂-С₁₈; растворы в эфирах дикарбоновых кислот, таких как дибутилфталат, диизопропилизофталат, диизопропиловый эфир адипиновой кислоты, ди-н-бутиладипат или также растворы в эфирах алифатических кислот, например гликолях. Может быть предпочтительным дополнительное добавление диспергирующего агента, такого как известный в фармацевтической или косметической промышленности. Примерами являются 2-пирролидон, 2-(N-алкил)пирролидон, ацетон, полиэтиленгликоль и их простые и сложные эфиры, пропиленгликоль или синтетические триглицериды. В случае растворов в маслах указанные растворы могут содержать, например, растительные масла, такие как оливковое масло, арахисовое масло, кунжутное масло, сосновое масло, льняное масло или касторовое масло. Растительные масла также могут содержаться в эпоксидированном виде. Также можно использовать парафины и силиконовые масла.

Хотя коммерческие препараты предпочтительно готовить в виде концентратов, конечный потребитель обычно будет использовать разбавленные препараты/

Такие композиции также могут содержать дополнительные добавки, такие как стабилизаторы, противопенные средства, регуляторы вязкости, связывающие агенты или средства, придающие липкость, а также другие активные ингредиенты, предназначенные для обеспечения специальных эффектов.

Антигельминтные композиции этого типа, которые использует конечный потребитель, также является составной частью настоящего изобретения.

В каждом из способов, предлагаемых в настоящем изобретении для борьбы с вредителями, или в каждой из композиций, предназначенных для борьбы с вредителями, предлагаемых в настоящем изобретении, активные ингредиенты формулы I можно использовать во всех стереохимических конфигурациях или в их смесях.

В объем настоящего изобретения также входит способ профилактической защиты теплокровных животных, в особенности продуктивного домашнего скота, домашних животных и комнатных животных от гельминтов, который отличается тем, чт