Экструдированная из горячего расплава фармацевтическая лекарственная форма

Экструдированная из горячего расплава фармацевтическая лекарственная форма

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область изобретения

Изобретение касается экструдированной из горячего расплава фармацевтической лекарственной формы, демонстрирующей повышенную прочность на излом (сопротивление раздавливанию). Эта фармацевтическая лекарственная форма характеризуется измененным профилем высвобождения содержащегося в ней фармакологически активного соединения.

Уровень техники

Для многих фармацевтически активных соединений предпочтительным является их пероральное введение в форме таблеток. Общеизвестно, что, в зависимости от способа рецептирования фармацевтически активного ингредиента в форму таблетки, может изменяться характер его высвобождения. В этом отношении первостепенное значение имеют таблетки, обеспечивающие контролируемый профиль высвобождения. Для таблеток с контролируемым высвобождением нужно следить, чтобы ни при каких обстоятельствах фармацевтически активный ингредиент неконтролируемо не высвобождался полностью и мгновенно ("сброс дозы"), поскольку обычно доза, применяемая для таблеток контролируемого, в частности, замедленного высвобождения, намного выше, чем для таблеток с не замедленным высвобождением. Это может вызвать серьезные неблагоприятные эффекты или даже летальный исход в зависимости от активного ингредиента и его активности.

Контролируемое высвобождение (например, замедленное высвобождение, отсроченное высвобождение, пролонгированное высвобождение, непрерывное высвобождение и т.п.) может основываться на различных принципах, таких, как покрытие фармацевтической лекарственной формы оболочкой для контролируемого высвобождения, помещение фармакологически активного соединения в матрикс, связывание фармакологически активного соединения с ионообменной смолой, образование комплекса фармакологически активного соединения и т.п. В этом контексте можно обратиться, например, к публикации W.A.Ritschel, Die Tablette, 2. Auflage, Editio Cantor, Aulendorf, 2002.

Недавно сообщалось о фармацевтических лекарственных формах, имеющих повышенную прочность на излом (сопротивление раздавливанию). Лекарственные формы этого типа также могут демонстрировать определенную степень контролируемого высвобождения содержащегося в них фармакологически активного соединения. Главное преимущество таких фармацевтических лекарственных форм состоит в том, что измельчение, в частности, превращение в порошок, традиционными способами, такими, как растирание в ступке или дробление при помощи молотка, является невозможным или как минимум существенно затрудненным.

С одной стороны, фармацевтические лекарственные формы, имеющие повышенную прочность на излом, применяются для избежания лекарственной зависимости от содержащегося в них фармакологически активного соединения. Многие фармацевтически активные соединения, помимо того что обладают отличной активностью при надлежащем применении, также могут вызывать лекарственную зависимость, то есть могут применяться человеком, злоупотребляющим ими, для получения эффекта, отличного от предусмотренного. Например, опиаты, обладающие высокой активностью в борьбе с сильной и очень сильной болью, часто употребляются наркоманами для вызывания состояния наркоза или эйфории. С целью злоупотребления соответствующие фармацевтические лекарственные формы, такие, как таблетки или капсулы, измельчаются, например, растираются в ступке, активное соединение извлекается из образовавшегося в результате порошка, обычно с применением жидкости на водной основе, и образовавшийся в результате раствор, необязательно после фильтрования через вату или целлюлозную набивку, и вводится парентерально, в частности, внутривенно. Дополнительная особенность этого типа введения по сравнению с пероральным введением состоит в еще более ускоренном повышении уровня активного соединения, который дает наркоману желаемый эффект, то есть "кайф" или "приход". Этот эффект также может быть достигнут при назальном приеме растертой в порошок фармацевтической лекарственной формы, то есть через нюхание. Поскольку фармацевтические лекарственные формы контролируемого высвобождения, содержащие активные соединения, которые могут вызывать зависимость, не дают эффекта, к которому стремится наркоман, при пероральном приеме даже в чрезмерно высоких количествах, такие фармацевтические лекарственные формы также измельчают и экстрагируют с целью злоупотребления. Однако фармацевтические лекарственные формы, демонстрирующие повышенную прочность на излом, не могут быть измельчены в порошок традиционными способами и, таким образом, не могут вводиться назально, что исключает злоупотребление таким путем. В контексте таких защищенных от злоупотребления лекарственных форм можно сослаться, например, на документы WO 2005/016313, WO 2005/016314, WO 2005/063214, WO 2005/102286, WO 2006/002883, WO 2006/002884, WO 2006/002886 и WO 2006/082097.

С другой стороны, фармацевтические лекарственные формы, обладающие повышенной прочностью на излом, применяются для избежания (непреднамеренной) передозировки содержащегося в них фармакологически активного соединения. В противном случае передозировка вызывалась бы уменьшением замедляющего эффекта вследствие превращения в порошок. Известно, что многие пациенты, особенно пожилые пациенты, часто испытывают трудности с приемом твердых фармацевтических лекарственных форм, таких, как таблетки, желатиновые капсулы и т.п. Они могут ими поперхнуться, и иногда у них развивается явное отвращение к подобным фармацевтическим лекарственным формам. Для противостояния этой проблеме были разработаны различные устройства, при помощи которых традиционные твердые фармацевтические лекарственные формы могут измельчаться или растираться в порошок ("дробилки для таблеток"). Такие устройства применяются, например, обслуживающим персоналом в домах престарелых. Фармацевтические лекарственные формы в таких случаях вводятся требующим ухода людям не в форме таблеток и пр., а в форме порошка, например, для преодоления трудностей, связанных с глотанием таблеток. Однако измельчение фармацевтических лекарственных форм при помощи таких устройств является проблематичным, если фармацевтические лекарственные формы представляют собой композиции пролонгированного действия. Как правило, измельчение в результате ведет к разрушению внутренней структуры фармацевтической лекарственной формы, которая отвечает за пролонгированное высвобождение, таким образом, устраняя пролонгированное высвобождение. Вследствие этого после введения часто все физиологически активное вещество, изначально содержавшееся в фармацевтической лекарственной форме, высвобождается за относительно короткое время, из-за чего сравнительно очень высокая концентрация вещества в плазме резко достигается за относительно короткий период времени. Таким образом, изначальные композиции пролонгированного действия становятся композициями немедленного высвобождения. Однако, в зависимости от физиологической активности вещества, оно может вызывать существенные побочные эффекты и в крайних случаях даже может привести к летальному исходу для пациента. Однако фармацевтические лекарственные формы, обладающие повышенной прочностью на излом, не могут быть измельчены при помощи дробилок для таблеток и, таким образом, должны проглатываться целиком, что позволяет избежать любой (непреднамеренной) передозировки. В этом контексте можно также сослаться, например, на документ WO 2006/082099.

Профиль высвобождения композиций контролируемого высвобождения зависит от различных факторов, таких, как свойства самой фармацевтической лекарственной формы, характера и содержания матрикса, характера среды высвобождения, характера и содержания активного соединения, характера и содержания других фармацевтических вспомогательных веществ, а также взаимозависимости этих факторов. Если контроль над профилем высвобождения возлагается на полимерный матрикс, в который включено активное соединение, скорость высвобождения зависит от свойств самой фармацевтической лекарственной формы, например, ее геометрической формы, способа изготовления, содержащихся в ней добавок и формообразующих и т.п. Кроме того, скорость высвобождения зависит от свойств полимера матрикса, таких, как молекулярная масса, вязкость, свойства частиц, взаимодействие с другими полимерами, переплетение цепей, степень сшивки, химическая природа мономерных единиц, взаимодействие материала матрикса со средой высвобождения (например, набухание и гелеобразование) и т.п.Кроме того, скорость высвобождения зависит от свойств активного соединения, например, его дозы, размера частиц, формы частиц и его растворимости в среде высвобождения, которая, в свою очередь, зависит от различных характеристик, таких, как размер молекул, молекулярная масса, ионогенность, кислотность, стерическое несоответствие, расположение диполей, гидрофильность и т.п. Кроме того, скорость высвобождения зависит от отдельных взаимодействий данного материала матрикса с данным активным соединением (ср. Ning Wu et al., Journal of Controlled Release 102 (2005) 569-81; V.S. Manthena et al., Am J Drug Deliv. 2004 2 (1) 43-57).

Профиль высвобождения традиционных фармацевтических лекарственных форм, которые не обладают повышенной прочностью на излом, обычно может регулироваться в определенных пределах, как правило, путем изменения содержания и/или свойств фармацевтических вспомогательных веществ, таких, как образующий матрикс полимер.

В некоторых случаях также сообщалось о том, что высвобождение медикамента в организме может регулироваться через соотношение площади поверхности с объемом традиционной лекарственной формы, которая не обладает повышенной прочностью на излом. Например, в документе US 5427798 описываются покрытые оболочкой таблетки, содержащие бупропион гидрохлорид и имеющие соотношение площади поверхности с объемом таблетки от 3:1 до 25:1 см^-1 для таблеток с содержанием 50, 100 и 150 мг лекарственного вещества. Подобным образом в документах US 4940556 и US 5198226 описываются сфероиды, содержащие дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов и имеющие соотношения радиуса площади с радиусом окружности в диапазоне от 0,85 до 1,0.

Однако в отношении фармацевтических лекарственных форм, обладающих повышенной прочностью на излом, изменение содержания, свойств фармацевтических вспомогательных веществ и/или соотношения площади поверхности с объемом также влияет на механические свойства. Это происходит из-за того, что повышенная прочность на излом фармацевтической лекарственной формы обычно зависит от присутствия конкретного полимера, который обрабатывается конкретным способом при изготовлении фармацевтической лекарственной формы. Очевидно, вышеупомянутый полимер также выполняет функцию матрикса, включающего фармакологически активное соединение. Таким образом, полимерный матрикс, который имеет существенное значение для прочности на излом фармацевтической лекарственной формы, одновременно выполняет функцию матрикса контролируемого высвобождения и, таким образом, изменение содержания, свойств и/или пространственного распределения полимера вызывает изменение профиля высвобождения, а также изменение механических свойств фармацевтической лекарственной формы.

Особенные проблемы возникают в случаях, когда доза фармакологически активного соединения и, таким образом, также общая масса фармацевтической лекарственной формы является сравнительно высокой. В зависимости от содержания и свойств фармакологически активного соединения и фармацевтических вспомогательных веществ, замедляющий эффект полимера может быть настолько сильным, что фармацевтическая лекарственная форма не может быть приспособлена к конкретному режиму дозирования, например, два раза в день, в частности, в случаях, когда должна сохраняться повышенная прочность на излом.

С одной стороны, уменьшение содержания замедляющего полимера с целью ускорения высвобождения лекарственного вещества существенно влияет на механические свойства фармацевтической лекарственной формы и в худшем случае полностью сводит на нет ее специфические и уникальные механические свойства (прочность на излом). Кроме того, уменьшение содержания полимера матрикса до уровня ниже определенной границы может вызвать ухудшение или даже потерю других необходимых свойства, таких, как устойчивость при хранении. Низкая устойчивость при хранении в результате приводит, например, к изменению профиля высвобождения с течением времени.

С другой стороны, добавление незамедляющих фармацевтических вспомогательных веществ (вспомогательных средств) с целью ослабления замедляющего эффекта замедляющего полимера увеличивает общую массу лекарственной формы. Поскольку высокодозированные фармацевтические лекарственные формы в любом случае имеют сравнительно высокую общую массу, дополнительное увеличение общей массы является неблагоприятным и может отрицательно сказаться на соблюдении режима пациентом (например, способности к проглатыванию).

Кроме того, фармацевтическая композиция или способ ее изготовления, например, для предназначенной для перорального введения лекарственной формы, может подвергаться изменениям во время клинических испытаний, например, в отношении применяемых ингредиентов или относительного количества фармацевтических вспомогательных веществ, или в отношении условий реакции и реагентов, применяемых во время изготовления. Нередко такие изменения, как минимум в определенной мере, влияют на профиль высвобождения фармацевтически активных ингредиентов. Это особенно неприятно, если для конкретной композиции уже был определен утвержденный оптимизированный профиль высвобождения, который не может быть воспроизведен в измененной композиции. В таком случае клинические испытания должны быть либо прекращены, либо начаты с самого начала. С учетом огромных расходов, необходимых для обеспечения новой лекарственной композиции до и во время клинических испытаний, вышеупомянутый сценарий действительно оказывается довольно неудовлетворительным.

Таким образом, существует потребность в защищенных от злоупотребления фармацевтических лекарственных формах, профиль высвобождения которых может изменяться в определенных пределах без ущерба для защищенности от злоупотребления, без существенного изменения свойств и количества фармацевтических вспомогательных веществ и без ущерба для соблюдения режима при принятии фармацевтической лекарственной формы.

Цель изобретения состоит в обеспечении фармацевтических лекарственных форм, обладающих преимуществами по сравнению с фармацевтическими лекарственными формами существующего уровня техники.

Эта цель достигается благодаря предмету формулы изобретения.

Краткое описание изобретения

Изобретение касается экструдированной из горячего расплава фармацевтической лекарственной формы с контролируемым высвобождением фармакологически активного ингредиента, включенного в матрикс, включающий полимер, причем лекарственная форма демонстрирует прочность на излом как минимум 300 Н, в предпочтительном варианте - как минимум 500 Н, имеет продолговатую форму с продольным направлением протяженности, с поперечным направлением протяженности, ортогональным продольному направлению протяженности, с передней стороной, противоположной задней стороной и кольцевым ободком между вышеупомянутыми передней и задней сторонами;

Причем

- ядро фармацевтической лекарственной формы имеет морфологическую ориентацию, обусловленную экструзией из горячего расплава, которая по сути ортогональна продольному направлению протяженности лекарственной формы; и/или

- высвобождение фармакологически активного ингредиента через переднюю сторону и противоположную заднюю сторону происходит быстрее, чем высвобождение через кольцевой ободок.

Неожиданно было обнаружено, что скорость высвобождения лекарственной формы может изменяться через изменение формы экструдата, из которого формируется лекарственная форма, в частности, путем изменения соотношения площадей лицевых сторон (поверхностей разреза) экструдата относительно оболочки (гильза) экструдата.

Неожиданно было обнаружено, что скорость высвобождения возрастает с увеличением площади поверхностей разреза. Очевидно, вышеупомянутые поверхности разреза способны к более быстрому высвобождению фармакологически активного ингредиента по сравнению с оболочкой (гильзой) экструдата. Таким образом, при прессовке фармацевтической лекарственной формы из экструдата площади поверхностей фармацевтической лекарственной формы, образуемых передними поверхностями экструдата, демонстрируют более быстрое высвобождение по сравнению с площадями поверхностей, образуемых оболочкой (гильзой) экструдата. Этот эффект может выгодно использоваться с целью регулирования профиля высвобождения фармакологически активного ингредиента из фармацевтической лекарственной формы, либо для ускорения, либо для замедления.

Кроме того, неожиданно было обнаружено, что механические свойства фармацевтической лекарственной формы, в частности, ее прочность на излом, зависят от относительной позиции направления экструзии в теле фармацевтической лекарственной формы. Таким образом, механические свойства фармацевтических лекарственных форм могут быть улучшены путем задания надлежащего направления экструзии в теле лекарственной формы.

Краткое описание фигур

Фигура 1 представляет собой схематическое изображение предпочтительного варианта осуществления фармацевтической лекарственной формы согласно изобретению. Фигура 1А является боковой проекцией, Фигуры В¹-В³ являются горизонтальными проекциями поперечных сечений альтернативной лекарственной формы, имеющей другую продолговатую форму.

Фигура 2 схематически показывает традиционное изготовление продолговатых экструдированных из горячего расплава фармацевтических лекарственных форм, обладающих повышенной прочностью на излом. Фигура 2А показывает отделение экструдата от экструдированного прута, имеющего круглое поперечное сечение, Фигура 2В показывает формирование лекарственной формы из экструдата при помощи таблетировочного устройства, оснащенного верхним пуансоном и нижним пуансоном, и Фигура 2С показывает полученную в результате лекарственную форму, причем Фигура 2С¹ является боковой проекцией, а Фигура 2С² является горизонтальной проекцией поперечного сечения.

Фигура 3 схематически показывает обеспечиваемое изобретением изготовление продолговатых экструдированных из горячего расплава фармацевтических лекарственных форм, обладающих повышенной прочностью на излом. Фигура 3А показывает отделение экструдата от экструдированного прута, имеющего продолговатое поперечное сечение, Фигура 3В показывает формирование лекарственной формы из экструдата при помощи таблетировочного устройства, оснащенного верхним пуансоном и нижним пуансоном, и Фигура 3С показывает полученную в результате лекарственную форму, причем Фигура 3С¹ является боковой проекцией, а Фигура 3С² является горизонтальной проекцией поперечного сечения.

Фигура 4 схематически показывает предпочтительный вариант осуществления лекарственной формы согласно изобретению, имеющей две выемки на противоположных сторонах. Фигура 4А показывает горизонтальную проекцию и боковую проекцию, также указывающую на кривизну периферии, окружающей выемки. Фигура 4В показывает горизонтальную проекцию и боковую проекцию, также указывающую на направление экструзии относительно тела лекарственной формы.

Фигура 5 показывает результат трехмерного терагерцевого измерения. Фигура 5А показывает результаты измерения при помощи терагерцевой импульсной визуализации (изображение сечения экструдированного прута). Фигура 5В показывает результаты измерения при помощи терагерцевой импульсной визуализации (изображение продольного сечения экструдированного прута).

Фигура 6 показывает профиль растворения примера 1, сформированного в 7×17 мм, продолговатую таблетку.

Фигура 7 показывает профиль растворения примера 1, сформированного в 7×17 мм таблетку Н9-формы.

Фигура 8 показывает профиль растворения примера 2, сформированного в 9×21 мм, продолговатую таблетку.

Фигура 9 показывает профиль растворения примера 2, сформированного в 9×21 мм таблетку Н0-формы.

Фигура 10 показывает профиль растворения примера 2, сформированного в 8,6×22,6 мм таблетку H1-формы.

Фигура 11 показывает растворение для примера 1: сравнение Н9-формата из круглого экструдата с продолговатым форматом из продолговатого экструдата.

Фигура 12 показывает растворение для примера 2: сравнение Н0-формата из круглого экструдата с продолговатым форматом из продолговатого экструдата.

Фигура 13 показывает растворение для примера 3: сравнение продолговатого необработанного экструдата с таблеткой из экструдата, предварительно сложенного вдвое.

Детальное описание изобретения

Первый аспект изобретения касается экструдированной из горячего расплава фармацевтической лекарственной формы с контролируемым высвобождением фармакологически активного ингредиента (А), включенного в матрикс, включающий полимер (С), причем лекарственная форма в предпочтительном варианте предусматривается для перорального введения и имеет продолговатую форму с продольным направлением протяженности, с поперечным направлением протяженности, ортогональным продольному направлению протяженности, с передней стороной, противоположной задней стороной и кольцевым ободком между вышеупомянутыми передней и задней сторонами;

причем

- ядро фармацевтической лекарственной формы имеет морфологическую ориентацию, обусловленную экструзией из горячего расплава, которая по сути ортогональна продольному направлению протяженности лекарственной формы; и/или

- высвобождение на единицу площади фармакологически активного ингредиента (А) через переднюю сторону и противоположную заднюю сторону происходит быстрее, чем высвобождение через кольцевой ободок.

Предпочтительный вариант осуществления экструдированной из горячего расплава фармацевтической лекарственной формы согласно изобретению дополнительно показано схематически на Фигуре 1.

Фигура 1А представляет перспективное изображение предпочтительного варианта осуществления фармацевтической лекарственной формы (1), включающей переднюю сторону (2а), заднюю сторону (2b), а также кольцевой ободок (3) между передней стороной (2а) и задней стороной (2b). Плоскость (4) лежит в теле фармацевтической лекарственной формы (1) и включает продольное направление протяженности (5), ортогональное поперечному направлению протяженности (6). Этот вариант осуществления определяется как двояковыпуклая продолговатая лекарственная форма.

Фигуры 1В¹, 1В² и 1В³ являются горизонтальными проекциями альтернативных предпочтительных вариантов осуществления плоскости (4), включающей кольцевой ободок (3), продольное направление протяженности (5) и поперечное направление протяженности (6). Согласно варианту осуществления, показанному на Фигуре 1В¹, кольцевой ободок (3) приобретает форму эллипса с продольным направлением протяженности (5), представляющим большую полуось, и поперечным направлением протяженности (6), представляющим малую полуось. Согласно варианту осуществления, показанному на Фигуре 1В², кольцевой ободок (3) приобретает форму двух полукругов с прямоугольником между ними. Согласно варианту осуществления, показанному на Фигуре 1В³, кольцевой ободок (3) приобретает форму прямоугольника с закругленными углами.

При изготовлении традиционных экструдированных из горячего расплава продолговатых фармацевтических лекарственных форм массу, включающую фармакологически активный ингредиент и другие фармацевтические вспомогательные вещества, экструдируют из горячего расплава через головку. Традиционно головка экструдера имеет круговую форму, обеспечивающую экструдат с круглым поперечным сечением (цилиндрической формы). Экструзия придает компонентам массы несколько одномерную ориентацию, и, таким образом, полученный в результате экструдат (экструдированный прут) имеет морфологическую ориентацию в направлении экструзии. Морфологическая ориентация может быть визуализирована с применением соответствующих аналитических способов.

Вышеупомянутый экструдат затем разделяют (поштучно), то есть обычно разрезают на цилиндры, как правило, в плоскости, практически ортогональной направлению экструзии. Каждый цилиндр имеет две противоположные поверхности, а также периферию (гильзу/оболочку). Противоположные поверхности образуются в процессе разделения (например, нарезки) экструдата на цилиндры. Периферия образуется в ходе процесса экструзии (гильза/оболочка экструдированного прута). Затем вышеупомянутые цилиндры прессуют в форме продолговатых лекарственных форм, например, при помощи таблетировочной машины. Из геометрических соображений цилиндры обычно помещают в таблетировочное устройство таким образом, что продольная ось цилиндра проходит параллельно продольному направлению протяженности пуансона.

Прессовка экструдатов, как правило, меняет внешнюю форму лекарственной формы. Таким образом, форма лекарственной формы обычно отличается от формы экструдата, который определяется как промежуточный продукт производственного процесса.

При изготовлении фармацевтических лекарственных форм согласно изобретению экструзию из горячего расплава в предпочтительном варианте осуществляют через продолговатую головку, которая обеспечивает экструдат с продолговатым поперечным сечением. Таким образом, разделение (поштучное) обеспечивает ломти (экструдаты), имеющие две противоположные продолговатые поверхности, например, поверхности разреза. При помещении вышеупомянутых ломтей в таблетировочное устройство, включающее верхний пуансон и нижний пуансон, таким образом, чтобы противоположные поверхности продолговатой формы были обращены к вышеупомянутым верхнему и нижнему пуансонам соответственно, передняя и противоположная задняя сторона лекарственной формы выполняются (образуются) из поверхностей разреза ломтя, в то время как кольцевой ободок лекарственной формы выполняется (образуется) из гильзы/оболочки экструдата. Вследствие этого направление экструзии является по сути ортогональным продольному направлению протяженности лекарственной формы.

Специалистам в данной области хорошо известно, что при прессовке лекарственной формы из экструдата морфологическая ориентация материала в экструдате меняется. Как минимум во внешних зонах экструдата прессовка вызывает течение материала для точного заполнения головки/пуансона, который применяется при прессовке и определяет окончательную внешнюю форму лекарственной формы. Однако материал, из которого состоит ядро экструдата, не перемещается или перемещается лишь в незначительной степени в процессе прессовки, и, таким образом, ядро по сути сохраняет свою морфологическую ориентацию. Таким образом, ядро лекарственной формы выполняет функцию опорной точки или исходного пункта для определения морфологической ориентации материала относительно внешних размеров лекарственной формы.

В контексте данного описания ядро лекарственной формы составляет центральный объемный элемент, включающий не более 50% общего объема лекарственной формы, более предпочтительно - не более 40%, более предпочтительно - не более 30%, более предпочтительно - не более 20%, особенно предпочтительно - не более 10% общего объема лекарственной формы. Таким образом, при определении, является ли морфологическая ориентация материала в ядре практически ортогональной направлению экструзии, надлежащий элемент, составляющий ядро, должен исследоваться с применением соответствующих аналитических способов, таких, как терагерцевая спектроскопия или технологии визуализации высокого разрешения, такие, как электронная микроскопия, растровая электронная микроскопия, электронно-силовая микроскопия, БИК-микроскопия и т.п. К альтернативным способам относятся ЯМР твердого тела, фотоэлектронная спектроскопия и рентгеновские методы.

Существенные различия в изготовлении традиционных продолговатых лекарственных форм и продолговатых лекарственных форм согласно изобретению путем экструзии из горячего расплава дополнительно схематически поясняются на Фигурах 2 и 3.

Фигура 2 схематически показывает традиционное изготовление продолговатых экструдированных из горячего расплава фармацевтических лекарственных форм, обладающих повышенной прочностью на излом.

Фигура 2А показывает экструдированный прут (7), а также цилиндрический экструдат (8), который был отделен, например, отрезан, с нужной длиной и массой. Направление экструзии указывается горизонтальными линиями (9) на оболочке (гильзе) цилиндрического экструдата (8), а также пятнами (10) на передних поверхностях. Каждое пятно (10) означает конец горизонтальной линии (9). Горизонтальные линии (9), а также пятна (10) показаны лишь с целью пояснения, в качестве показателя направления экструзии, которое может обнаруживаться соответствующими способами. В реальности же не существует ни горизонтальных линий (9), ни пятен (10). Экструдированный прут (7) и экструдат (8) имеют круглое или продолговатое поперечное сечение, то есть экструзия из горячего расплава производилась через круглую или продолговатую головку.

Фигура 2В показывает экструдат (8) в таблетировочном устройстве, оснащенном верхним пуансоном (11а) и нижним пуансоном (11b). Экструдат (8) помещают в таблетировочное устройство таким образом, чтобы оболочка (гильза) экструдата была обращена к верхнему пуансону (11а), а также нижнему пуансону (11b). Однако передние поверхности экструдата с пятнами (10) не обращены ни к одному из пуансонов.

Фигура 2С показывает полученную в результате традиционную таблетку (1), причем Фигура 2С¹ является боковой проекцией, а Фигура 2С² является горизонтальной проекцией поперечного сечения. Плоскость (4) лежит в теле фармацевтической лекарственной формы (1) и включает продольное направление протяженности (5). Ядро (12) лекарственной формы имеет морфологическую ориентацию, обусловленную экструзией из горячего расплава (показанную горизонтальными линиями (9)), которая является по сути параллельной продольному направлению протяженности (5).

В отличие от Фигуры 2 (сравнительной), Фигура 3 схематически показывает изготовление экструдированных из горячего расплава фармацевтических лекарственных форм согласно изобретению.

Фигура 3А показывает экструдированный прут (7), а также продолговато-цилиндрический экструдат (8), который был отделен, например, отрезан, с нужной длиной и массой. Направление экструзии обозначается горизонтальными линиями (9) на оболочке (гильза) цилиндрического экструдата (8), а также пятнами (10) на передних поверхностях. Каждое пятно (10) означает конец горизонтальной линии (9). Горизонтальные линии (9), а также пятна (10) показаны лишь с целью пояснения, в качестве показателя направления экструзии, которое может обнаруживаться соответствующими способами. В реальности же не существует ни горизонтальных линий (9), ни пятен (10). Экструдированный прут (7) и экструдат (8) имеют продолговатое поперечное сечение, то есть экструзия из горячего расплава производилась через продолговатую головку.

Фигура 3В показывает экструдат (8) в таблетировочном устройстве, оснащенном верхним пуансоном (11а) и нижним пуансоном (11b). Экструдат (8) помещают в таблетировочное устройство таким образом, чтобы передние поверхности экструдата продолговатой формы с пятнами (10) были обращены к верхнему пуансону (11а), а также нижнему пуансону (11b). Однако оболочка (гильза) экструдата с горизонтальными линиями (9) не обращена ни к одному из пуансонов.

Фигура 3С показывает полученную в результате таблетку (1) согласно изобретению, причем Фигура 3С¹ является боковой проекцией, а Фигура 3С² является горизонтальной проекцией поперечного сечения. Плоскость (4) лежит в теле фармацевтической лекарственной формы (1) и включает продольное направление протяженности (5). Ядро (12) лекарственной формы имеет морфологическую ориентацию, обусловленную экструзией из горячего расплава (обозначенную пятнами (10)), которая является по сути ортогональной (перпендикулярной) продольному направлению протяженности (5).

Преимущества изобретения становятся особенно очевидными при изготовлении Н-образных таблеток. Н-образные таблетки формируются при помощи Н-образного плунжера (Н-пуансона) и схематически показываются на Фигуре 4. По сравнению с традиционными лекарственными формами, такими, как двояковыпуклые таблетки, Н-образные таблетки демонстрируют другой характер разрушения в испытании прочности на излом.

Кроме того, по сравнению с круглыми таблетками, разница в ориентации экструдата также может способствовать преимуществам лекарственной формы согласно изобретению. Во время таблетирования круглой формы сжимающая сила, как правило, прилагается пуансонами к поперечному сечению прута экструдата, то есть к его поверхности разреза. Во время таблетирования продолговатой формы сжимающая сила, как правило, прилагается под прямым углом к поперечному сечению прута экструдата, то есть к его оболочке или гильзе.

Фармацевтическую лекарственную форму согласно изобретению экструдируют из горячего расплава.

Экструдированные из горячего расплава лекарственные формы являются сложными смесями активных ингредиентов, функциональных вспомогательных веществ и технологических добавок. Экструзия из горячего расплава обеспечивает несколько преимуществ по сравнению с традиционными фармацевтическими способами обработки, включая отсутствие растворителей, малое количество этапов обработки, непрерывный режим работы, возможность образования твердых дисперсий и улучшенная биодоступность (ср. М.М.Crowley et al., Drug Dev Ind Pharm 2007, 33 (9), 909-26; и M.A.Repka et al., ibid, 33 (10), 1043-57).

Экструдированные из горячего расплава лекарственные формы могут отличаться от традиционных лекарственных форм, например, от других термоформованных лекарственных форм, морфологической ориентацией, вызванной процессом экструзии. Без привязывания к какой бы то ни было научной теории, считается, что одномерная обработка массы горячего расплава в направлении головки экструдера и окончательное продавливание через нее вызывает процессы морфологической ориентации на молекулярном и надмолекулярном уровне соответственно, которые все равно могут обнаруживаться в готовой лекарственной форме,то есть даже после дальнейшего формования экструдата для получения готовой лекарственной формы.

Детали и предпочтительные варианты осуществления экструзии из горячего расплава описываются в связи со способами получения фармацевтической лекарственной формы согласно изобретению.

Фармацевтическая лекарственная форма согласно изобретению имеет продолговатую форму.

В контексте данного описания термин "продолговатый" в предпочтительном варианте относится к любому трехмерному телу, длина которого больше его высоты и ширины соответственно. Фармацевтическая лекарственная форма согласно изобретению включает продольное направление протяженности и поперечное направление протяженности, ортогональное продольному направлению протяженности.

Фармацевтическая лекарственная форма согласно изобретению включает площадь поперечного сечения, в предпочтительном варианте - главный участок протяженности лекарственной формы, включая продольное направление протяженности, а также поперечное направление протяженности, которые являются взаимно ортогональными (перпендикулярными).

Главный участок протяженности в предпочтительном варианте представляет собой наибольшую площадь поперечного сечения фармацевтической лекарственной формы.

Продольное направление протяженности в предпочтительном варианте представляет собой максимальную протяженность лекарственной формы, в более предпочтительном варианте - максимальное расстояние между концами в пределах главного участка протяженности ле