Способ получения (+)-1,4-дигидро-7-[(3s,4s)-3-метокси-4-(метиламино)-1-пирролидинил]-4-оксо-1-(2-тиазолил)-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты

Способ получения (+)-1,4-дигидро-7-[(3s,4s)-3-метокси-4-(метиламино)-1-пирролидинил]-4-оксо-1-(2-тиазолил)-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты

Иллюстрации

Показать все

Реферат

1. РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

По данной заявке испрашивается приоритет в соответствии с предварительной патентной заявкой США с серийным номером 61/141856, поданной 31 декабря 2008 г., озаглавленной "СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ВОРЕЛОКСИНА". Раскрытие вышеуказанной заявки включено посредством ссылки в данный документ во всей своей полноте.

2. ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

В данном документе предоставлены способы получения (+)-1,4-дигидро-7-[(3S,4S)-3-метокси-4-(метиламино)-1-пирролидинил]-4-оксо-1-(2-тиазолил)-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты, способы получения промежуточных соединений, применимых при получении соединения, композиции, содержащие соединение, способы применения таких композиций для лечения рака и способы использования промежуточных соединений при получении SNS-595.

3. ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Соединение (+)-1,4-дигидро-7-[(3S,4S)-3-метокси-4-(метиламино)-1-пирролидинил]-4-оксо-1-(2-тиазолил)-1,8-нафтиридин-3-карбоновая кислота, имеющее структуру:

также известно как SNS-595 или AG-7352. Американский комитет по присвоению названий лекарственным средствам (USANC) присвоил этому соединению наименование "Ворелоксин".

SNS-595 известен по его противоопухолевой активности (см., Tsuzuki et al., J. Med. Chem., 47:2097-2106, 2004 и Tomita et al. J. Med. Chem., 45:5564-5575, 2002). В литературе было предложено лечение различных видов рака с помощью SNS-595, и была показана его преклиническая активность против разнообразных линий раковых клеток ксенотрансплантатов. Сообщалось о различных режимах дозирования для применения этого соединения. Например, см. опубликованные патентные заявки США №№ 2005-0203120 A1; 2005-0215583 A1 и 2006-0025437 A1, все из которых включены в данный документ посредством ссылки во всей их полноте. SNS-595 в настоящее время проходит тестирование в клинических испытаниях для оценки безопасности и эффективности действия для человеческих онкологических больных, и продемонстрировал клиническую активность против острой миелоидной лейкемии и рака яичников.

SNS-595 может быть получен с использованием методов, известных специалисту в данной области. См., например, Патент США № 5817669, выданный 6 октября 1998 г., Патентную заявку Японии № Hei 10-173986, опубликованную 26 июня 1998 г., WO 2007/146335, Tsuzuki et al., J. Med. Chem., 47:2097-2106, 2004 и Tomita et al., J. Med. Chem., 45: 5564-5575, 2002, которые включены в данный документ во всей своей полноте.

Общепринятые способы получения SNS-595 позволяют получить на выходе композиции, содержащие другие соединения, которые либо являются результатом побочных реакций, которые протекают во время процесса синтеза SNS-595, или являются реагентами, которые остаются непрореагировавшими.

Международная патентная заявка WO 2007/146335, опубликованная 21 декабря 2007 г., описывает получение композиции, которая содержит SNS-595 и (+)-1,4-дигидро-7-[(3S,4S)-3-метокси-4-амино-1-пирролидинил]-4-оксо-1-(2-тиазолил)-1,8-нафтиридин-3-карбоновую кислоту, которая описана там как "N-дезметил" соединение. Представлены данные, указывающие на то, что N-дезметил соединение показало активность в анализе на цитотоксичность. N-дезметил соединение является значительным побочным продуктом общепринятого подхода к синтезу SNS-595.

Таким образом, остается потребность в улучшенных способах получения SNS-595, по существу не содержащего загрязняющих веществ, для получения соединения в по существу чистом виде, хорошо подходящем для составления в фармацевтические композиции для лечения рака без необходимости проведения трудоемких стадий очистки.

4. КРАТКОЕ СОДЕРЖАНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Несмотря на то, что известно существование некоторых побочных продуктов при получении SNS-595, снижение их количества в конечном лекарственном продукте является важным. Поскольку онкологические больные проходят существенную химиотерапию и облучение и могут часто подвергать опасности иммунные системы, благоприятным является доставлять высокочистое лекарственное средство для онкологических больных. Дополнительно, для парентерального введения, чистота и процентное содержание доставляемого лекарства являются крайне важными, так как лекарственное средство поступает непосредственно в кровоток. В результате в данном документе описаны способы, которые могут обеспечить на выходе по существу чистое SNS-595. В дополнение, предоставленные способы могут быть масштабированы до промышленного производства по существу чистого SNS-595.

В одном варианте осуществления, в данном документе предоставлен способ получения промежуточных соединений, требуемых при получении SNS-595.

В некоторых вариантах осуществления, в данном документе предоставлены способы для получения SNS-595. В некоторых вариантах осуществления, способы, предоставленные в данном документе, позволяют получить на выходе композиции, содержащие SNS-595 и N-дезметил-SNS-595. В одном варианте осуществления, в данном документе предоставлен способ получения промежуточных соединений, применимый при получении SNS-595.

В одном варианте осуществления, в данном документе предоставлен способ получения SNS-595, как проиллюстрировано на Схемах 1 и 2.

Схема 1

По этому пути, Соединение 4 получают посредством нуклеофильного раскрытия эпоксида (Соединение 3) метиламином, посредством чего удаляют примеси, полученные в результате неполного метилирования. В некоторых вариантах осуществления, Соединение 2 непосредственно преобразуют в Соединение 4 посредством обработки с метиламином и основанием, таким как бикарбонат натрия. Соединение 4 разделяют с хиральной кислотой, такой как L-(-)-яблочная кислота или L-(-)-пироглутаминовая кислота с образованием хиральной соли.

Соединение 8, полученное в соответствии со Схемой 1 или иным образом, далее взаимодействует с этиловым сложным эфиром 7-хлор-4-оксо-1-тиазол-2-ил-1,4-дигидро-[1,8]нафтиридин-3-карбоновой кислоты с получением SNS-595, как проиллюстрировано на Схеме 2.

Схема 2

В некоторых вариантах осуществления, способы, предоставленные в данном документе, позволяют получить композиции, содержащие, по меньшей мере, приблизительно 99,5% SNS-595 и менее чем приблизительно 0,5% примеси от общей массы композиции, где процентное содержание рассчитывают от общей массы композиции. В некоторых вариантах осуществления, композиции содержат, по меньшей мере, приблизительно 99,5% SNS-595 и менее чем приблизительно 0,5% N-дезметил-SNS-595 от общей массы композиции, где каждое значение процентного содержания рассчитывают от общей массы композиции. В некоторых вариантах осуществления, композиции содержат, по меньшей мере, приблизительно 99,5% SNS-595 и менее чем приблизительно 0,5% О-дезметил-SNS-595 от общей массы композиции, где каждое значение процентного содержания рассчитывают от общей массы композиции. В некоторых вариантах осуществления, композиции содержат, по меньшей мере, приблизительно 99,5% SNS-595 и менее чем приблизительно 0,5% общего O-дезметил-SNS-595 и N-дезметил-SNS-595 от общей массы композиции, где каждое значение процентного содержания рассчитывают от общей массы композиции. В некоторых вариантах осуществления, композиции содержат, по меньшей мере, приблизительно 99,5% SNS-595 и менее чем приблизительно 0,5% N,О-бисдезметил-SNS-595 от общей массы композиции, где каждое значение процентного содержания рассчитывают от общей массы композиции. В некоторых вариантах осуществления, композиции содержат, по меньшей мере, приблизительно 99,5% SNS-595 и менее чем приблизительно 0,5% общего O-дезметил-SNS-595, N-дезметил-SNS-595 и N,O-бисдезметил-SNS-595 от общей массы композиции, где каждое значение процентного содержания рассчитывают от общей массы композиции.

В некоторых вариантах осуществления, в данном документе предоставлен способ получения по существу чистого SNS-595 в увеличенном масштабе.

В некоторых вариантах осуществления, композиции являются применимыми в способах лечения, предотвращения или контроля одного или более видов рака у человека или другого субъекта.

В некоторых вариантах осуществления, в данном документе предоставлены фармацевтические композиции, содержащие по существу чистое SNS-595 для лечения рака. Типы раков (онкологических заболеваний), которые можно лечить, предотвращать или контролировать с использованием способов, предоставленных в данном документе, включают, но не ограничены ими, солидные опухоли и переносимые с кровью опухоли.

Также предоставлены способы получения композиций и соединений, описанных здесь. В некоторых вариантах осуществления в данном документе предоставлены промежуточные соединения, применимые при получении SNS-595.

5. ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

5.1. ОПРЕДЕЛЕНИЯ

Если не определено иным образом, все технические и научные термины, используемые в данном документе, имеют такое же значение, какое соответствует обычному пониманию рядовым специалистом в данной области. Все патенты, заявки, опубликованные заявки и другие публикации включены посредством ссылки во всей своей полноте. В случае, если существует множество определений для термина из данного документа, определения, данные в данном разделе, считают превалирующими, если не установлено иначе.

Как используют в данном документе, "защитная группа" является любой из признанных защитных групп для активных групп в молекуле. В способах, описанных в данном документе, свободные группы включают гидроксил, амино и карбокси. Примерные защитные группы включают, но не ограничены ими, бензилоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил и т.п. Как используют в данном документе, "реакция введения защиты" относится к реакции, в которой активную группу блокируют защитной группой, чтобы избежать нежелательных реакций с активной группой. Как используют в данном документе, "защита" относится к блокировке активной группы на соединении с помощью защитной группы, чтобы избежать нежелательных реакций с активной группой. Как используют в данном документе, "реакция снятия защиты" относится к реакции, в которой защитную группу удаляют для регенерации активной группы. Как используют в данном документе, "снятие защиты" относится к удалению защитной группы на соединении для регенерации активной группы. Например, трет-бутоксикарбонильная защитная группа может быть удалена с амино-группы посредством реакции с реагентами для снятия защиты, такими как HCl/MeOH, триметилсилан или моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты.

Как используют в данном документе, "раскрытие эпоксида" относится к реакции, в которой эпоксидный цикл раскрывают с помощью нуклеофила, такого как первичный амин, например, метиламин, для получения соединения, содержащего свободную гидроксильную группу.

Как используют в данном документе, "метилирование" относится к реакции, в которой свободная гидроксильная или аминная группа претерпевает реакцию с метилирующим агентом, где водород замещают метильной группой. Реакция метилирования может осуществляться, например, с диметилсульфатом.

Как используют в данном документе, "метилирование" относится к замене водорода в гидроксильной или аминной группе на метильную группу посредством реакции с метилирующим агентом. Реакция метилирования может быть осуществлена, например, с диметилсульфатом.

Как используют в данном документе "разделение" или "хиральное разделение" относится к способу разделения рацемических соединений на их энантиомеры.

Как используют в данном документе "разделение" относится к разделению рацемических соединений на их энантиомеры.

Как используют в данном документе "промышленный масштаб" или "технологический масштаб" относится к способу получения SNS-595, который позволяет получать на выходе свыше 1 килограмма SNS-595.

Как используют в данном документе, "примесь" относится к химическим веществам, отличным от (+)-1,4-дигидро-7-[(3S,4S)-3-метокси-4-метиламино-1-пирролидинил]-4-оксо-1-(2-тиазолил)-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты.

Как используют в данном документе, "SNS-595" означает (+)-1,4-дигидро-7-[(3S,4S)-3-метокси-4-метиламино-1-пирролидинил]-4-оксо-1-(2-тиазолил)-1,8-нафтиридин-3-карбоновую кислоту, а также любую ионную форму, соли, сольваты, например, гидрат, или другие формы этого соединения, включая их смеси. Таким образом, композиции, содержащие SNS-595, могут включать (+)-1,4-дигидро-7-[(3S,4S)-3-метокси-4-метиламино-1-пирролидинил]-4-оксо-1-(2-тиазолил)-1,8-нафтиридин-3-карбоновую кислоту или ее ионную форму, соль, сольват, например, гидрат, или другую форму соединения. В некоторых вариантах осуществления, SNS-595 предоставлен в виде фармацевтически приемлемой соли.

Как используют в данном документе, "Вещество SNS-595" означает композицию, состоящую по существу из (+)-1,4-дигидро-7-[(3S,4S)-3-метокси-4-метиламино-1-пирролидинил]-4-оксо-1-(2-тиазолил)-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты, включая менее чем 0,5% (по массе) любого другого индивидуального соединения или примеси в расчете от общей массы композиции. В некоторых вариантах осуществления, химический способ, предоставленный в данном документе, позволяет проводить синтез на уровне килограммов Вещества SNS-595, которое включает менее чем 0,3%, менее чем 0,2%, менее чем 0,1% или менее чем 0,05% 1,4-дигидро-7-[(3S,4S)-3-метокси-4-амино-1-пирролидинил]-4-оксо-1-(2-тиазолил)-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты, где каждое значение процентного содержания рассчитывают от общей массы композиции. В некоторых вариантах осуществления, химический способ, предоставленный в данном документе, позволяет проводить синтез на уровне килограммов Вещества SNS-595, которое включает менее чем 0,3%, менее чем 0,2%, менее чем 0,1% или менее чем 0,05% 1,4-дигидро-7-[(3S,4S)-3-окси-4-метиламино-1-пирролидинил]-4-оксо-1-(2-тиазолил)-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты, где каждое значение процентного содержания рассчитывают от общей массы композиции. В некоторых вариантах осуществления, химический способ, предоставленный в данном документе, позволяет проводить синтез на уровне килограммов Вещества SNS-595, которое включает менее чем 0,3%, менее чем 0,2%, менее чем 0,1%, или менее чем 0,05% 1,4-дигидро-7-[(3S,4S)-3-метокси-4-амино-1-пирролидинил]-4-оксо-1-(2-тиазолил)-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты и 1,4-дигидро-7-[(3S,4S)-3-окси-4-метиламино-1-пирролидинил]-4-оксо-1-(2-тиазолил)-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты, где каждое значение процентного содержания рассчитывают от общей массы композиции.

Как используют в данном документе, "Активный Ингредиент SNS-595" или "SNS-595 АФИ (Активный Фармацевтический Ингредиент)" означает композицию, содержащую (+)-1,4-дигидро-7-[(3S,4S)-3-метокси-4-метиламино-1-пирролидинил]-4-оксо-1-(2-тиазолил)-1,8-нафтиридин-3-карбоновую кислоту и менее чем 0,1% 1,4-дигидро-7-[(3S,4S)-3-метокси-4-амино-1-пирролидинил]-4-оксо-1-(2-тиазолил)-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты и/или 1,4-дигидро-7-[(3S,4S)-3-окси-4-метиламино-1-пирролидинил]-4-оксо-1-(2-тиазолил)-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты, где процентное содержание основано на расчете от общей массы композиции.

Как используют в данном документе, "N-дезметил-SNS-595" относится к (+)-1,4-дигидро-7-[(3S,4S)-3-метокси-4-амино-1-пирролидинил]-4-оксо-1-(2-тиазолил)-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоте и имеет следующую химическую структуру:

"O-дезметил-SNS-595" относится к (+)-1,4-дигидро-7-[(3S,4S)-3-гидрокси-4-метиламино-1-пирролидинил]-4-оксо-1-(2-тиазолил)-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоте и имеет следующую химическую структуру:

"N,O-бисдезметил-SNS-595" относится к (+)-1,4-дигидро-7-[(3S,4S)-3-гидрокси-4-амино-1-пирролидинил]-4-оксо-1-(2-тиазолил)-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоте и имеет следующую химическую структуру:

Как используют в данном документе, "Продукт SNS-595" означает водную композицию SNS-595, содержащую приблизительно 10 мг/мл АФИ SNS-595, приблизительно 45 мг/мл D-сорбитола и органическую кислоту, полученную в воде, в которой pH композиции равен приблизительно 2,3-2,7. В некоторых вариантах осуществления, органическая кислота представляет собой метансульфоновую кислоту. В некоторых вариантах осуществления, pH Продукта SNS-595 равен приблизительно 2,5. В некоторых вариантах осуществления Продукт SNS-595 является стерильным.

Как используют в данном документе, "композиция" относится к композиции SNS-595 и примесям, имеющим остов тиазолил-оксо-нафтиридин-3-карбоновой кислоты. Такие примеси включают N-дезметил-SNS-595, O-дезметил-SNS-595 и N,O-бисдезметил-SNS-595.

Как используют в данном документе, термин "по существу чистый" по отношению к SNS-595, относится к композиции, которая включает, по меньшей мере приблизительно 99,5%, 99,6%, 99,7%, 99,8%, 99,9% или вплоть до приблизительно 100% по массе SNS-595, оставшаяся часть содержит другие химические вещества. Чистота SNS-595, предоставленного в данном документе, может быть определена стандартными методами анализа, такими как высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ), используемыми специалистами в данной области для оценки такой чистоты. В некоторых вариантах осуществления, SNS-595 является достаточно чистым, так что дополнительная очистка не смогла бы обнаруживаемо изменить физические и химические свойства, такие как биологическую активность соединения.

Как используют в данном документе, "энантиомерно чистое SNS-595" относится к SNS-595, которое по существу не содержит (-)-1,4-дигидро-7-[(3S,4S)-3-метокси-4-(метиламино)-1-пирролидинил]-4-оксо-1-(2-тиазолил)-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты (т.е., в энантиомерном избытке). Другими словами, SNS-595 по существу не содержит(-)-1,4-дигидро-7-[(3S,4S)-3-метокси-4-(метиламино)-1-пирролидинил]-4-оксо-1-(2-тиазолил)-1,8-нафтиридин-3-карбоновую кислоту, и находится, таким образом, в энантиомерном избытке "(+)" формы. Термин "энантиомерно чистое" или "чистый энантиомер" обозначает, что соединение содержит более чем приблизительно 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99,5, 99,6%, 99,7%, 99,8%, или 99,9% масс. (+)-1,4-дигидро-7-[(3S,4S)-3-метокси-4-(метиламино)-1-пирролидинил]-4-оксо-1-(2-тиазолил)-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты.

Как используют в данном документе, и, если не указано иначе, термины "лечить", "лечение" и "излечение" относятся к облегчению протекания или снижения тяжести заболевания или симптома, ассоциированного с заболеванием или состоянием, подлежащих лечению.

Как используют в данном документе, "предотвратить", "предотвращение" и другие формы слова включают ингибирование наступления или развития заболевания или нарушения, или симптома конкретного заболевания или нарушения. В некоторых вариантах осуществления, пациенты с семейной историей рака являются кандидатами для режимов предотвращения (профилактики). В целом, в контексте рака, термин "предотвращение" относится к введению лекарственного средства перед наступлением признаков или симптомов рака, особенно у пациентов с риском рака.

Как используют в данном документе, и, если не указано иначе, термин "контроль" охватывает предотвращение рецидива конкретного заболевания или нарушения у пациента, который страдает от него, удлинение времени жизни пациента, который страдал от заболевания или нарушения, остающегося в ремиссии, снижение показателей смертности пациентов и/или поддержание снижения тяжести или избегания симптома, ассоциированного с заболеванием или состоянием, находящихся под контролем.

Как используют в данном документе, "субъект" означает животное, обычно, млекопитающее, включая человека. Как используют в данном документе, "пациент" означает человеческий субъект.

Как используют в данном документе, термин "рак" включает, но не ограничен ими, солидные опухоли и переносимые с кровью опухоли. В некоторых вариантах осуществления, рак может представлять собой карциному или саркому. В некоторых вариантах осуществления, рак представляет собой гемобластоз, такой как лейкемия, лимфома (например, не-ходжкинская лимфома, лимфома Ходжкина) или миелома. В некоторых вариантах осуществления, лейкемия представляет собой хроническую лимфоцитарную лейкемию, хроническую миелоидную лейкемию, острую лимфоцитарную лейкемию, острую миелогенную лейкемию и острую миелобластную лейкемию. В некоторых вариантах осуществления, рак включает солидную опухоль. В некоторых вариантах осуществления, рак представляет собой рак мочевого пузыря, рак мозга (например, астроцитому, глиому, менингиому, нейробластому или другие), рак костей (например, остеосаркому), рак молочной железы, рак шейки матки, холангиокарциному, рак пищеварительного тракта (например, полости рта, пищевода, желудка, рак толстой или прямой кишки), рак головы и шеи, леймиосаркому, липосаркому, рак печени, рак легкого (мелкоклеточный или крупноклеточный), меланому, мезотелиому, миелому, рак носоглотки, нейроэндокринный рак, рак яичников, рак поджелудочной железы, рак простаты, рак почек, рабдомиосаркому, рак слюнных желез, рак кожи, веретеноклеточную карциному, тестикулярный рак, рак щитовидной железы или рак матки (например, рак эндометрия). В некоторых вариантах осуществления, рак может быть рецидивирующим после предшествующей терапии или устойчивым к общепринятой терапии. В некоторых вариантах осуществления, рак может быть диссеменированным или метастатическим.

Как используют в данном документе, термин "предраковое состояние" означает состояние, аномальный рост ткани или повреждение, которые имеют элементы или вероятно становятся раковыми. Предраковые состояния включают, например, актинический кератоз, аденоматозные полипы толстой кишки, дисплазию шейки матки, и предшествующие гематологические нарушения, такие как миелофиброз, апластическая анемия, пароксизмальная ночная гемоглобинурия, болезнь Ослера (истинная полицитемия) и миелодиспластический синдром.

Как используют в данном документе, термин "рецидив" означает возвращение признаков или симптомов рака у субъекта, который имел предшествующее улучшение или ремиссию рака в результате терапии рака.

Как используют в данном документе, термин "рефрактерный" означает, что рак является или становится устойчивым к терапии рака.

Как используют в данном документе, и если не указано иначе, термины "терапевтически эффективное количество" и "эффективное количество" соединения относятся к количеству, достаточному для обеспечения терапевтического благоприятного эффекта при лечении, профилактике и/или контроле заболевания, для замедления или минимизации одного или более симптомов, ассоциированных с заболеванием или нарушением, подлежащих лечению. Термины "терапевтически эффективное количество" и "эффективное количество" могут охватывать количество, которое улучшает общую терапию, снижает или позволяет избежать симптомов или причин заболевания или нарушения, или усиливает терапевтическую эффективность действия еще одного терапевтического средства.

Как используют в данном документе и, если не указано иначе, термин "фармацевтически приемлемая соль" включает, но не ограничен ими, соль кислой или основной группы, которая может присутствовать в соединениях, предоставленных в данном документе. В определенных кислотных условиях, соединение может образовывать большое разнообразие солей с различными неорганическими и органическими кислотами. Кислоты, которые могут применяться для получения фармацевтически приемлемых солей таких основных соединений, представляют собой те кислоты, которые образуют соли, содержащие фармакологически приемлемые анионы, включая, но не ограничиваясь ими, ацетат, бензолсульфонат, бензоат, бикарбонат, битартрат, бромид, эдетат кальция, камзилат, карбонат, хлорид, бромид, йодид, цитрат, дигидрохлорид, эдетат, эдизилат, эстолат, эзилат, фумарат, глуцептат, глюконат, глутамат, гликоллиларсанилат, гексилрезорцинат, гидрабамин, гидроксинафтоат, изетионат, лактат, лактобионат, малат, малеат, манделат, метансульфонат (мезилат), метилсульфат, мускат, напсилат, нитрат, пантотенат, фосфат/дифосфат, полигалактуронат, салицилат, стеарат, сукцинат, сульфат, таннат, тартрат, теоклат, триэтиодид и памоат. При некоторых основных условиях, соединение может образовывать основные соли с разнообразными фармакологически приемлемыми катионами. Неограничивающие примеры таких солей включают соли щелочного металла или щелочноземельного металла и, конкретно, кальция, магния, натрия, лития, цинка, калия и железа.

Как используют в данном документе и, если не указано иначе, термин "гидрат" означает SNS-595 или его соль, дополнительно включающие стехиометрическое или нестехиометрическое количество воды, связанной посредством нековалентных межмолекулярных сил. Гидраты SNS-595 могут быть кристаллическими или некристаллическими.

Как используют в данном документе и, если не указано иначе, термин "сольват" означает сольват, образованный в результате ассоциации одной или более молекул растворителя с соединением, предоставленным в данном документе. Термин "сольват" включает гидраты (например, моногидрат, дигидрат, тригидрат, тетрагидрат, и т.п.). Сольваты SNS-595 могут быть кристаллическими или некристаллическими.

Как используют в данном документе, переходная фраза “состоящее по существу из” ограничивает объем притязаний до определенных веществ и тех, которые не оказывают материального воздействия на основные и новые характеристики заявленного объекта изобретения.

Термины "совместное введение" и "в сочетании с" включают введение двух терапевтических средств (например, SNS-595 или композиции, предоставленной в данном документе, и еще одного противоракового средства или второго средства) либо одновременно, совместно или последовательно без каких-либо конкретных ограничений по времени. В одном варианте осуществления, оба средства присутствуют в клетке или в организме пациента в одно и то же время, или проявляют их биологический или терапевтический эффект в одно время. В одном варианте осуществления, два терапевтических средства находятся в одной и той же композиции или единичной дозированной форме. В еще одном варианте осуществления, два терапевтических средства находятся в раздельных композициях или единичных дозированных формах.

Термин "средство для поддерживающей помощи " относится к любому веществу, которое лечит, предотвращает, контролирует, снижает или позволяет избежать неблагоприятный или нежелательный эффект от лечения SNS-595.

5.2. СОЕДИНЕНИЯ И КОМПОЗИЦИИ

В некоторых вариантах осуществления, в данном документе предоставлены способы для получения SNS-595. В некоторых вариантах осуществления, способы, предоставленные в данном документе, позволяют получить Вещество SNS-595. В некоторых вариантах осуществления, способы, предоставленные в данном документе, позволяют получить композиции, содержащие SNS-595, N-дезметил-SNS-595 и O-дезметил-SNS-595. В некоторых вариантах осуществления, способы, предоставленные в данном документе, позволяют получить композиции, содержащие по существу чистое SNS-595. В некоторых вариантах осуществления, способы, предоставленные в данном документе, позволяют получить композиции, состоящие по существу из SNS-595, N-дезметил-SNS-595 и O-дезметил-SNS-595. В некоторых вариантах осуществления, способы, предоставленные в данном документе, позволяют получить композиции, содержащие SNS-595 и N-дезметил-SNS-595. В некоторых вариантах осуществления, способы, предоставленные в данном документе, позволяют получить композиции, состоящие по существу из SNS-595 и N-дезметил-SNS-595. В некоторых вариантах осуществления, способы, предоставленные в данном документе, позволяют получить композиции, содержащие SNS-595 и O-дезметил-SNS-595. В некоторых вариантах осуществления, способы, предоставленные в данном документе, позволяют получить композиции, состоящие по существу из SNS-595 и O-дезметил-SNS-595. В некоторых вариантах осуществления, способы, предоставленные в данном документе, позволяют получить композиции, содержащие SNS-595 и N,O-бисдезметил-SNS-595. В некоторых вариантах осуществления, способы, предоставленные в данном документе, позволяют получить композиции, состоящие по существу из SNS-595 и N,O-бисдезметил-SNS-595. В некоторых вариантах осуществления, способы, предоставленные в данном документе, позволяют получить композиции, состоящие по существу из SNS-595, N-дезметил-SNS-595, O-дезметил-SNS-595 и N,O-бисдезметил-SNS-595.

В некоторых вариантах осуществления, композиции, предоставленные в данном документе, состоят по существу из, по меньшей мере, приблизительно 99,5% SNS-595 и менее чем приблизительно 0,5% примеси от общей массы композиции, где каждое значение процентного содержания рассчитывают от общей массы композиции. В некоторых вариантах осуществления, композиции, предоставленные в данном документе, состоят по существу из, по меньшей мере, приблизительно 99,5% SNS-595 и менее чем приблизительно 0,5% N-дезметил-SNS-595 от общей массы композиции, где каждое значение процентного содержания рассчитывают от общей массы композиции. В одном варианте осуществления, в данном документе предоставлена композиция, состоящая по существу из, по меньшей мере 99,9% SNS-595 и менее чем приблизительно 0,1% N-дезметил-SNS-595. В одном варианте осуществления, в данном документе предоставлена композиция, состоящая по существу из, по меньшей мере, 99,95% SNS-595 и менее чем приблизительно 0,05% N-дезметил-SNS-595. В одном варианте осуществления, композиция состоит по существу из, по меньшей мере, приблизительно 99,96%, по меньшей мере, приблизительно 99,97%, по меньшей мере, приблизительно 99,98%, по меньшей мере, приблизительно 99,99% SNS-595 от массы композиции. В некоторых вариантах осуществления, процентные содержания SNS-595 и N-дезметил-SNS-595 в композиции рассчитывают от общей массы двух компонентов.

В некоторых вариантах осуществления, в данном документе предоставлена композиция, состоящая по существу из SNS-595 и менее чем приблизительно 0,05% масс. N-дезметил-SNS-595. В одном варианте осуществления, композиция состоит по существу из SNS-595 и менее чем приблизительно 0,01%, 0,02%, 0,03%, 0,04% или 0,05% N-дезметил-SNS-595 в расчете от общей массы композиции.

В некоторых вариантах осуществления, композиции, предоставленные в данном документе, состоят по существу из, по меньшей мере, приблизительно 99,5% SNS-595 и менее чем приблизительно 0,5% O-дезметил-SNS-595 от общей массы композиции, где каждое значение процентного содержания рассчитывают от общей массы композиции. В одном варианте осуществления, в данном документе предоставлена композиция, состоящая по существу из, по меньшей мере, приблизительно 99,9% SNS-595 и менее чем приблизительно 0,1% O-дезметил-SNS- 595. В одном варианте осуществления, в данном документе предоставлена композиция, состоящая по существу из, по меньшей мере, приблизительно 99,95% SNS-595 и менее чем приблизительно 0,05% O-дезметил-SNS-595. В одном варианте осуществления, композиция состоит по существу из, по меньшей мере, приблизительно 99,96%, по меньшей мере, приблизительно 99,97%, по меньшей мере, приблизительно 99,98%, по меньшей мере, приблизительно 99,99% SNS-595 от массы композиции. В некоторых вариантах осуществления, процентные содержания SNS-595 и O-дезметил-SNS-595 в композиции приведены в расчете от общей массы двух компонентов.

В некоторых вариантах осуществления, в данном документе предоставлена композиция, состоящая по существу из SNS-595 и менее чем приблизительно 0,05% масс. O-дезметил-SNS-595. В одном варианте осуществления, композиция состоит по существу из SNS-595 и менее чем приблизительно 0,01%, 0,02%, 0,03%, 0,04% или 0,05% O-дезметил-SNS-595 в расчете от общей массы композиции.

В некоторых вариантах осуществления, композиции, предоставленные в данном документе, состоят по существу из SNS-595 и менее чем приблизительно 0,5%, 0,3%, 0,1%, 0,05%, 0,03% или 0,01% общего N-дезметил-SNS-595 и O-дезметил-SNS-595 от общей массы композиции, где каждое значение процентного содержания рассчитывают от общей массы композиции.

В некоторых вариантах осуществления, композиции состоят по существу из, по меньшей мере, приблизительно 99,5% SNS-595 и менее чем приблизительно 0,5%, 0,3%, 0,1%, 0,05%, 0,03% или 0,01% N,O-бисдезметил-SNS-595 от общей массы композиции, где каждое значение процентного содержания рассчитывают от общей массы композиции. В некоторых вариантах осуществления, процентные содержания SNS-595 и N,O-бисдезметил-SNS-595 в композиции приведены в расчете от общей массы двух компонентов.

В некоторых вариантах осуществления, композиции, предоставленные в данном документе, состоят по существу из SNS-595 и менее чем приблизительно 0,5%, 0,3%, 0,1%, 0,05%, 0,03% или 0,01% общего N-дезметил-SΝS-595, O-дезметил-SNS-595 и N,O-бисдезметил-SNS-595 от общей массы композиции, где каждое значение процентного содержания рассчитывают от общей массы композиции. В некоторых вариантах осуществления, процентные содержания SNS-595, N-дезметил-SNS-595, O-дезметил-SNS-595 и N,O-бисдезметил-SNS-595 в композиции приведены в расчете от общей массы четырех компонентов.

В некоторых вариантах осуществления, Вещество SNS-595, предоставленное в данном документе, может быть синтезировано в технологическом масштабе.

В некоторых вариантах осуществления, Вещество SNS-595, предоставленное в данном документе, является применимым в способах лечения, профилактики или контроля одного или более типов рака у субъекта.

В одном варианте осуществления, в данном документе предоставлены способы лечения, профилактики или улучшения состояния одного или более типов рака, включающие в себя введение Вещества SNS-595.

Также в данном документе предоставлены соединения формулы 5А и 5B и способы получения соединений.

и

В некоторых вариантах осуществления, Соединение 5A и Соединение 5B являются применимыми в качестве промежуточных соединений в синтезе SNS-595.

5.3. СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ

SNS-595 может быть получен из (3S,4S)-4-метокси-N-метилпирролидин-3-амина·2TsOH и этилового сложного эфира 7-хлор-4-оксо-1-тиазол-2-ил-1,4-дигидро-[1,8]нафтиридин-3-карбоновой кислоты, как описано в Примере 3.

В одном варианте осуществления, химический способ получения SNS-595, предоставленный в данном документе, позволяет получить Вещество SNS-595, состоящее по существу из, по меньшей мере, приблизительно 99,5% SNS-595, включая менее чем приблизительно 0,5% примеси. В еще одном варианте осуществления, химический способ позволяет получить Вещество SNS-595, состоящее по существу из, по меньшей мере, приблизительно 99,7% SNS-595, включая приблизительно 0,3% примеси, по меньшей мере, приблизительно 99,9% SNS-595 и менее чем приблизительно 0,1% примеси, по меньшей мере, приблизительно 99,95% SNS-595 и менее чем приблизительно 0,05% примеси, по меньшей мере, приблизительно 99,97% SNS-595 и менее чем приблизительно 0,03% примеси, по меньшей мере, приблизительно 99,98% SNS-595 и менее чем приблизительно 0,02% примеси или, по меньшей мере, приблизительно 99,99% SNS-595 и менее чем приблизительно 0,01% примеси.

В некоторых вариантах осуществления, способ, предоставленный в данном документе, позволяет получить Вещество SNS-595, состоящее по существу из SNS-595, включая менее чем приблизительно 0,1% N-дезметил-SNS-595. В одном варианте осуществления, способ, предоставленный в данном документе, позволяет получить Вещество SNS-595, состоящее по существу из SNS-595, включая менее чем приблизительно 0,01%, 0,02%, 0,03%, 0,04% или 0,05% N-дезметил-SNS-595 в расчете от общей массы композиции.

В некоторых вариантах осуществления, способ, предоставленный в данном документе, позволяет получить Вещество SNS-595, состоящее по существу из SNS-595, включая менее чем приблизительно 0,1% O-дезметил-SNS-595. В одном варианте осуществления, способ, предоставленный в данном документе, позволяет получить Вещество SNS-595, состоящее по существу из SNS-595, включая менее чем приблизительно 0,01%, 0,02%, 0,03%, 0,04% или 0,05% O-дезметил-SNS-595 в расчете от общей массы композиции.

В некоторых вариантах осуществления, способ, предоставленный в данном документе, позволяет получить Вещество SNS-595, состоящее по существу из SNS-595, включая менее чем приблизительно 0,1% общего содержания N-дезметил-SΝS-595 и O-дезметил-SNS-595. В одном варианте осуществления, способ, предоставленный в данном документе, позволяет получить Вещество SNS-595, состоящее по существу из SNS-595, включая менее чем приблизительно 0,01%, 0,02%, 0,03%, 0,04% или 0,05% общего содержания N-дезметил-SNS-595 и O-дезметил-SNS-595 в расчете от общей массы композиции.

В некоторых вариантах осуществления, способ, предоставленный в данном документе, позволяет получить Вещество SNS-595, состоящее по существу из SNS-595, включая менее чем приблизительно 0,1% N, O-бисдезметил-SΝS-595. В одном варианте осуществления, способ, предоставленный в данном документе, позволяет получить Вещество SNS-595, состоящее по существу из SNS-595, включая менее чем приблизительно 0,01%, 0,02%, 0,03%, 0,04% или 0,05% N,О-бисдезм