Новые кристаллические формы n-[-2[[(2,3-дифторфенил)метил]тио]-6-{[(1r, 2s)-2,3-дигидрокси-1-метилпропил]окси}-4-пиримидинил]-1-азетидин-сульфонамида

Новые кристаллические формы n-[-2[[(2,3-дифторфенил)метил]тио]-6-{[(1r, 2s)-2,3-дигидрокси-1-метилпропил]окси}-4-пиримидинил]-1-азетидин-сульфонамида

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к новым твердым формам лекарственного средства, к фармацевтическим композициям, содержащим их, и к способам их получения.

Желательно, чтобы в составе лекарственных композиций лекарственное вещество находилось в форме, в которой можно будет удобно обращаться с ним и его обрабатывать. Это важно не только с точки зрения получения коммерчески жизнеспособного способа изготовления, но также с точки зрения последующего изготовления фармацевтических композиций, содержащих активное соединение.

Химическая стабильность, стабильность твердого состояния и "срок хранения" активных ингредиентов также являются очень важными факторами. Лекарственное вещество и композиции, содержащие его, должны эффективно храниться без значительного изменения физико-химических характеристик активного компонента (например его химического состава, плотности, гигроскопичности и растворимости).

Кроме того, также желательно иметь возможность предлагать лекарственное средство в форме, в которой оно является настолько химически чистой, насколько это возможно.

Аморфные или полуаморфные вещества могут создавать значительные проблемы в этом отношении. Например, такие вещества обычно сложно обрабатывать и готовить в виде фармацевтического препарата, обеспечивают ненадежную растворимость и их часто находят нестабильными и химически загрязненными.

Специалисту очевидно, что, если лекарственное средство можно легко получать в стабильной кристаллической форме, то вышеуказанные проблемы могут быть решены.

Кроме того, было установлено, что кристаллические лекарственные соединения обеспечивают более достоверные и воспроизводимые профили концентраций в плазме после введения пациенту.

Таким образом, для изготовления коммерчески жизнеспособных и фармацевтически приемлемых композиций лекарственных средств желательно, где это возможно, предлагать лекарственное средство по существу в кристаллической и стабильной форме.

Следует отметить, однако, эта цель не всегда достижима. Действительно, обычно невозможно предсказать только по молекулярной структуре, какой будет характер кристаллизации соединения. Обычно это может быть определено только эмпирически.

В международной патентной заявке WO 2006/024823 раскрыт ряд производных пиримидинсульфонамида в качестве модуляторов хемокиновых рецепторов, включая конкретное соединение N-[2-[[(2,3-дифторфенил)метил]тио]-6-{[(1R,2S)-2,3-дигидрокси-1-метилпропил]окси}-4-пиримидинил]-1-азетидинсульфонамид (Пример 47):

также упоминаемое в данном описании изобретения как Соединение I.

В WO 2006/024823 раскрыт способ получения Соединения I, но не раскрыта какая-либо конкретная информация относительно кристаллических форм этого соединения.

Авторы изобретения обнаружили, что возможно получить стабильные кристаллические формы Соединения I или его фармацевтически приемлемой соли, такие кристаллические формы могут упоминаться в данном описании изобретения как "соединения по изобретению".

Согласно одному аспекту изобретения предлагается по существу кристаллическая форма Соединения I или его фармацевтически приемлемой соли (во избежание неопределенности, они представляют собой "соединения по изобретению").

В другом аспекте изобретения предлагается кристаллическая форма Соединения I или его фармацевтически приемлемая соль.

Согласно еще одному аспекту изобретения предлагается по существу кристаллическая ангидратная форма Соединения I (во избежание неопределенности, они представляют собой "соединения по изобретению"). В одном аспекте Соединение I не находится в форме соли. Кроме того, предпочтительно, чтобы оно не находилось в форме сольвата, то есть оно представляет собой "ансольват". Следовательно, термин "ангидрат" охватывает "ансольват".

Авторы изобретения обнаружили, что Соединение I может быть получено в формах, которые по своей сущности являются по существу кристаллическими. Хотя можно получать Соединение 1 в формах, которые являются кристаллическими более чем примерно на 90%, например более чем примерно на 95% (например более чем примерно на 98% кристаллическими и, особенно на 100%, или приблизительно на 100% кристаллическими), в "по существу кристаллические" авторы изобретения включают более чем примерно на 60%, в другом аспекте более чем примерно на 75% и в еще одном аспекте более чем примерно на 80% (например примерно на 90%) кристаллические. Степень (%) кристалличности может быть определена специалистом с использованием дифракции рентгеновских лучей на порошке (XRPD). Можно также использовать другие способы, такие как ЯМР твердого тела, FT-IR (инфракрасная спектроскопия с преобразованием Фурье), Рамановская спектроскопия, дифференциальная сканирующая калориметрия (DSC) микрокалориметрия и вычисления истинной плотности.

Подходящая кристаллическая модификация соединения по изобретению по существу не содержит других кристаллических модификаций соединения. Соответственно, описанная кристаллическая модификация соединения формулы I включает, например, менее 20%, 15%, 10%, 5%, 3% или особенно менее 1% масс. других кристаллических форм этого соединения.

Выше в данном описании изобретения указано, что Соединение I может быть получено в кристаллической форме, которая представляет собой ангидрат. Под этим термином авторы изобретения подразумевают, что кристаллическая форма содержит менее 10% (а) гидратной(ых) формы(м) (например моногидрата) Соединения I.

Две предпочтительные ангидратные кристаллические формы Соединения I могут быть охарактеризованы при помощи рентгеновской порошковой дифрактограммы с использованием длины волны рентгеновских лучей 1,5418 Å, содержащей следующие характеристические кристаллические пики с приблизительными величинами 2-тета (в градусах), а также указания относительной интенсивности этих пиков в скобках, где процент относительной интенсивности приблизительно 25-100% обозначен как "vs", приблизительно 10-25% обозначены как "s", приблизительно 3-10% обозначены как "m" и приблизительно 1-3% обозначены как "w":

Форма А: характеристические кристаллические пики по меньшей мере с одним значением 2-тета (в градусах) около (то есть примерно или приблизительно) 14,8, 17,8 и/или 24,1. В одном аспекте характеристические кристаллические пики по меньшей мере с одним значением 2-тета (в градусах) 14,8, 17,8 и/или 24,1. В другом аспекте присутствуют все эти пики. В еще одном аспекте также содержится по меньшей мере один дополнительный кристаллический пик со значением 2-тета (в градусах) около (то есть примерно или приблизительно) 16,3, 15,5, 11,4, 9,9, 13,1 и/или 4,4. В еще одном аспекте присутствуют все вышеупомянутые пики. В еще одном аспекте также содержится по меньшей мере один дополнительный кристаллический пик со значением 2-тета (в градусах) 16,3, 15,5, 11,4, 9,9, 13,1 и/или 4,4. В другом аспекте присутствуют все вышеупомянутые пики.

В другом аспекте форма А имеет характеристические кристаллические пики по меньшей мере с одним из значений 2-тета (в градусах) около (то есть примерно или приблизительно) 14,8 (s), 17,8 (vs) и/или 24,1 (vs). В одном аспекте присутствуют все эти пики. В другом аспекте также содержится по меньшей мере один дополнительный кристаллический пик со значением 2-тета (в градусах) около (то есть примерно или приблизительно) 16,3 (s), 15,5 (s), 11,4 (vs), 9,9 (vs), 13,1 (vs) и/или 4,4 (vs). В другом аспекте присутствуют все эти пики. В одном аспекте форма содержит все характеристические пики (например с указанной относительной интенсивностью), как показано в Примере 1 ниже в данном описании изобретения и, следовательно, форма может быть охарактеризована рентгеновской порошковой дифрактограммой, которая является по существу такой, как показано на Фиг.1.

Форма D: характеристические кристаллические пики по меньшей мере с одним из значений 2-тета (в градусах) около (то есть примерно или приблизительно) 12,9, 18,0 и/или 21,0. В одном аспекте присутствуют все эти пики. В другом аспекте также содержится по меньшей мере один дополнительный кристаллический пик со значением 2-тета (в градусах) около (то есть примерно или приблизительно) 25,1, 25,3, 27,0 и/или 29,1. В еще одном аспекте присутствуют все эти пики.

В другом аспекте форма D имеет характеристические кристаллические пики по меньшей мере с одним из значений 2-тета (в градусах) около (то есть примерно или приблизительно) 12,9 (vs), 18,0 (vs) и/или 21,0 (s). В одном аспекте присутствуют все эти пики. В другом аспекте также содержится по меньшей мере один дополнительный кристаллический пик со значением 2-тета (в градусах) около (то есть примерно или приблизительно) 25,1 (s), 25,3 (s), 27,0 (s) и/или 29,1 (s). В одном аспекте присутствуют все эти пики, перечисленные для формы D. В другом аспекте форма содержит все характеристические пики (например с указанной относительной интенсивностью), как показано в Примере 2 ниже в данном описании изобретения, и, следовательно, форма может быть охарактеризована рентгеновской порошковой дифрактограммой, которая является по существу такой, как показано на Фиг.2.

В другом аспекте форма D характеризуется рентгеновской порошковой дифрактограммой, измеренной с использованием длины волны рентгеновских лучей 1,5418 Å и содержащей по меньшей мере 1 кристаллический пик со значением 2-тета (в градусах) 21,0, 28,8 и/или 29,1.

В другом аспекте форма D характеризуется рентгеновской порошковой дифрактограммой, измеренной с использованием длины волны рентгеновских лучей 1,5418 Å и содержащей по меньшей мере 2 кристаллических пика со значением 2-тета (в градусах) 21,0, 28,8 и/или 29,1.

В другом аспекте форма D характеризуется рентгеновской порошковой дифрактограммой, измеренной с использованием длины волны рентгеновских лучей 1,5418 Å и содержащей по меньшей мере 3 кристаллических пика со значением 2-тета (в градусах) 21,0, 28,8 и/или 29,1.

В другом аспекте форма D характеризуется рентгеновской порошковой дифрактограммой, измеренной с использованием длины волны рентгеновских лучей 1,5418 Å и содержащей дополнительный кристаллический пик со значением 2-тета (в градусах), выбранным из 12,9 и 18,0.

В другом аспекте форма D характеризуется рентгеновской порошковой дифрактограммой, измеренной с использованием длины волны рентгеновских лучей 1,5418 Å и содержащей кристаллические пики со значением 2-тета (в градусах) 12,9, 13,1, 18,0, 21,0, 22,5, 25,1, 25,3, 28,8, 29,1 и 30,4.

В одном аспекте соединения по изобретению являются по существу кристаллографически чистыми. В выражение "по существу кристаллографически чистый" авторы изобретения включают кристаллическую форму ангидрата Соединения I, насколько ее можно оценить посредством измерениям дифракции рентгеновских лучей на порошке (XRPD), которая содержит менее чем примерно 5%, в другом аспекте менее чем примерно 3% и в еще одном аспекте менее чем примерно 1% других кристаллических форм Соединения I (или другой ангидратной формы или иного, и оценивается по присутствию пиков XRPD таких других кристаллических форм).

Анализ DSC показывает, что Форма D имеет начало плавления при 152,7°C. Термограмма DSC представлена на Фиг.3. В одном аспекте изобретение относится к кристаллической форме соединения формулы 1 с точкой плавления примерно 152,7°C (начало).

Авторы изобретения обнаружили, что для некоторых ангидратов Соединения I сушка растворителя (во время процесса кристаллизации) не является необходимой для того, чтобы обеспечить их образование. Однако для гарантии получения ангидрата, растворитель, из которого происходит кристаллизация, может быть высушен, либо до процесса кристаллизации, либо во время него, чтобы понизить содержание воды ниже критического уровня, который предпочтительно не следует превышать в ходе кристаллизации. Растворитель можно сушить во время процесса кристаллизации, например путем уменьшения содержания воды в смеси соединения, которое будет кристаллизоваться и подходящей системы органический растворитель/водный растворитель (например путем увеличения количества органического растворителя, который присутствует и/или путем удаления воды посредством образования азеотропной смеси с последующими перегонками).

Следовательно, ангидрат Соединения I может быть получен посредством кристаллизации из системы растворителей, которая по существу не содержит воды.

В выражение "по существу не содержит воды" авторы изобретения включают то, что содержание воды в системе растворителей ниже уровня, который приводит к образованию не более 10% моногидрата для любой конкретной системы растворителей и набора условий кристаллизации.

Кристаллическая Форма D ангидрата Соединения I может быть получена путем суспендирования Соединения I (например в аморфной форме или в другой кристаллической форме, такой как Форма А) в системе растворителей. Следовательно предлагается кристаллическая форма, получаемая таким способом преобразования (кристаллизацией). Специалисту понятно, что способ суспендирования представляет собой по существу способ "образования взвеси" или способ, который включает по меньшей мере частичное (но не полное) растворение в системе растворителей.

Следовательно, в одном аспекте изобретения предлагается превращение одной кристаллической формы (например одной ангидратной формы) Соединения I в другую. В частности, Форма А (также упоминаемая в данном описании изобретения как А-форма) может быть превращена в Форму D (также упоминаемую в данном описании изобретения как D-форма). Следовательно, опять же предлагается кристаллическая форма, получаемая таким способом преобразования (кристаллизацией).

Для получения D-формы, А-форма может быть суспендирована или образовать взвесь (или по меньшей мере частично раствориться) в системе растворителей, которая не содействует образованию сольватной формы Соединения I.

Термины "суспендированный" и "образующий взвесь" (или "частично растворенный") хорошо понятны специалисту. Например, для образования суспензии или взвеси, добавляют избыток твердого вещества относительно его растворимости в растворителе, так что (нерастворенное) твердое вещество присутствует в системе растворителей в течение процесса "суспендирования" или "образования взвеси". Поэтому его также называют в данном описании изобретения "частичным растворением".

Предпочтительные системы растворителей, используемые для получения D-формы посредством суспендирования или образования взвеси (то есть для достижения превращения, например, аморфного Соединения I или А-формы в D-форму), включают любой подходящий растворитель (также называемый в данном описании изобретения "растворителем для суспензии") или смесь растворителей, которые не приводят к образованию сольвата Соединения I. Предпочтительные системы растворителей могут включать системы, в которых Соединение I только частично (или по меньшей мере частично) растворимо. В одном аспекте система растворителей содержит (или, в другом аспекте, по существу состоит из) органические(их) растворители(ей), которые являются полярными, например спирты (такие как низшие алкильные спирты, например C_1-6спирт). В другом аспекте система растворителей содержит (или, в другом аспекте, по существу состоит из) этанол(а) или, особенно, метанол(а). Следовательно, вышеупомянутые полярные органические растворители являются особенно предпочтительными растворителями для суспендирования, используемыми в системе растворителей (и в другом аспекте система растворителей состоит главным образом или по существу из таких растворителей для суспендирования). В одном аспекте растворитель для суспендирования (например спирт, такой как метанол) составляет по меньшей мере 90% масс./масс. (например по меньшей мере 95%, например приблизительно 100%) всей системы растворителей, которую применяют для получения D-формы. То есть растворитель для суспендирования может содержать вплоть до 10% масс./масс. (например вплоть до 5% или примерно 0%) других (нежелательных или менее желательных) растворителей.

Фазовое превращение в системе растворителей (включая растворитель для суспендирования, который описан выше в данном описании изобретения) для получения D-формы может занимать период длительностью несколько недель (например шесть недель; смотри Пример ниже в данном описании изобретения), но продолжительность времени можно уменьшать в зависимости от температуры способа (или его можно сделать продолжительнее, если выполнять при более низких температурах) и так далее. Однако специалист легко может определить продолжительность времени, необходимого для превращения в D-форму. Кроме того, D-форму можно получать, используя затравку, например, как описано ниже в данном описании изобретения.

А-форма Соединения I может кристаллизоваться из аморфной формы Соединения I в смеси, содержащей конкретный растворитель (например ацетонитрил), неорганическую кислоту (например фосфорную кислоту) и воду, где смесь может быть нагрета и затем охлаждена для содействия кристаллизации, как описано ниже в данном описании изобретения (смотри, например, Пример 2).

А-форма Соединения I может кристаллизоваться из N-[2-[[(2,3-дифторфенил)метил]тио]-6-[(1R)-1-[(4S)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил]этокси]-4-пиримидинил]-1-азетидин-сульфонамида в смеси, содержащей конкретный растворитель (например ацетонитрил), неорганическую кислоту (например фосфорную кислоту) и воду, где смесь может быть нагрета и затем охлаждена для содействия кристаллизации, как описано ниже в данном описании изобретения (смотри например Пример 2).

Кристаллизации, описанные в данном описании изобретения, можно стимулировать добавлением затравочных кристаллов (если они доступны).

Например, D-форму можно также получать при помощи затравки, используя следующую процедуру: растворение Соединения I (например один "массовый" %) в растворителе (таком как спирт, например изопропанол; например 30 относительных объемов); перемешивание при повышенной температуре (например 70°C) в течение некоторого периода времени (который может составлять несколько часов) до достижения полного растворения; продолжение перемешивания при повышенной температуре (например 55°C; то есть при температуре ниже той, которая требуется для достижения растворения) в течение периода времени, например нескольких часов (например в течение ночи); использование затравки с Формой D Соединения I (например 0,1 масс.%); охлаждение до более низкой температуры (например 20°C); и фильтрование с получением D-формы.

Альтернативно, D-форму также можно получать при помощи затравки, используя следующую процедуру: растворение Соединения I (например один относительный "массовый" %) в растворителе (таком как спирт, например этанол; например 15 относительных объемов); перемешивание при повышенной температуре (например 65°C), например в течение периода времени (который может составлять несколько часов) до достижения полного растворения; продолжение перемешивания при повышенной температуре (например 55°C; то есть при температуре ниже той, которая требуется для достижения растворения) в течение некоторого периода времени, например нескольких часов (например в течение ночи); использование затравки с Формой D Соединения I (например 0,1 масс.%); охлаждение до более низкой температуры (например 20°C); и фильтрование с получением D-формы.

Для подтверждения того, что кристаллические формы, как описано в данном описании изобретения, получают в отсутствие других кристаллических форм, кристаллизации можно выполнять с использованием затравки с зародышами кристаллизации и/или затравочными кристаллами целевой кристаллической формы в отсутствие зародышей кристаллизации и/или затравочных кристаллов других кристаллических форм.

Специалисту очевидно, что концентрация в растворе соединения, которое следует кристаллизировать, и система растворителей, которую используют, может оказывать влияние на температуры кристаллизации и продолжительность кристаллизации.

Разные кристаллические формы могут иметь разную растворимость в разных органических растворителях при любой заданной температуре. В этом отношении вышеупомянутые или другие растворители могут быть использованы в качестве "антирастворителей" (то есть растворитель, в котором соединения по изобретению плохо растворимы, но который смешивается с другим растворителем, в котором соединения по изобретению более растворимы), и могут, таким образом, способствовать способу кристаллизации.

Специалисту очевидно, что получаемая кристаллическая форма зависит как от кинетики, так и от термодинамики кристаллизационного процесса. В определенных термодинамических условиях (система растворителей, температура, давление и концентрация соединения по изобретению) одна кристаллическая форма может быть более стабильной, чем другая (или даже любая другая). Однако другие кристаллические формы, которые могут иметь сравнительно относительно низкую термодинамическую стабильность, могут быть кинетически предпочтительными. Таким образом, дополнительно кинетические факторы, такие как время, состав примесей, взбалтывание, присутствие затравок и так далее, также могут оказывать влияние на то, какие формы появятся. Таким образом, способы, рассмотренные в данном описании изобретения, при необходимости могут быть адаптированы специалистом с целью получения конкретной кристаллической формы Соединения I (например А-формы или D-формы).

Кроме того, температура сушки и время сушки могут оказывать влияние на свойства твердого состояния и/или на твердую форму соединений по изобретению. Например, дегидратация может происходить при низкой влажности, и/или при повышенных температурах, и/или при пониженном давлении. Следовательно, кристаллические ангидраты соединений по изобретению также могут быть образованы посредством дегидратации гидрата.

Как указано выше в данном описании изобретения, предпочтительные соединения по изобретению также могут характеризоваться рентгеновской порошковой дифрактограммой, которая по существу соответствует показанной на прилагаемых Фиг.1 или Фиг.2, и/или такой, как представлено в Таблице 1 или Таблице 2 ниже в данном описании изобретения (смотри Примеры 1 и 2). Специалисту очевидно, что форма кристаллической ангидратной формы Соединения I показывает "по существу" такую же рентгеновскую порошковую дифрактограмму, как другая, когда этому специалисту очевидно из соответствующих диаграмм (то есть относительного расположение пиков, допускающего ошибку эксперимента, такого как предпочтительная ориентация образца и соответствующие настройки инструмента (например тип аппарата, стандартизация и/или калибровка)), что образовалась та же самая кристаллическая форма. Таким образом, может иметь место некоторая ошибка эксперимента для величины 2°тета, как может быть указано в данном описании изобретения (например изменение вплоть до ±0,5°2-тета).

Авторы изобретения обнаружили, что соединения по изобретению имеют неожиданно улучшенную физическую и/или химическую стабильность по сравнению с другими формами Соединения I, которые могли быть получены ранее.

Термин "стабильный", как определено в данном описании изобретения, включает химическую стабильность и стабильность твердого состояния.

В выражение "химическая стабильность" авторы изобретения включают то, что соединение можно хранить в выделенной твердой форме или в форме твердой композиции, в которой оно может быть представлено в смеси с фармацевтически приемлемыми носителями, разбавителями или вспомогательными веществами, в условиях нормального хранения, с незначительной степенью химического разрушения или разделения.

В выражение "стабильность твердого состояния" авторы изобретения включают то, что соединение можно хранить в выделенной твердой форме или в форме твердой композиции, в которой оно может быть представлено в смеси с фармацевтически приемлемыми носителями, разбавителями или вспомогательными веществами, в нормальных условиях хранения, с незначительной степенью изменения твердого состояния (например кристаллизации, рекристаллизации, потери кристалличности, твердофазного перехода, гидратации, дегидратации, сольватации или десольватации).

Примеры "нормальных условий хранения" включают температуры от минус 80 до плюс 50°C (в одном аспекте от 0 до 40°C, и в другом аспекте при температуре окружающей среды, такой как от 15 до 30°C), давления от 0,1 до 2 бар (от 10⁴ до 2×10⁵ Па) (в одном аспекте при атмосферном давлении) и/или влияние 460 люкс Уф/видимого света в течение длительных периодов (то есть больше или равных шести месяцам). При таких условиях можно обнаружить, что соединения по изобретение являются менее чем на примерно 15%, в одном аспекте менее чем на примерно 10% и в еще одном аспекте менее чем на примерно 5% химически разрушившимися/разложившимися, или имеют измененное твердое состояние, по обстоятельствам. Специалисту очевидно, что указанные выше верхний и нижний пределы температуры и давления означают предельные значения нормальных условий хранения и что некоторые комбинации этих предельных значений не будут встречаться во время нормального хранения (например температура 50°C и давление 0,1 бар (10⁴ Па).

Термин "нормальные условия хранения" может также включать относительную влажность от 5 до 95% (в одном аспекте от 10 до 60%). Однако в случае некоторых кристаллических форм согласно изобретению изменения конформации или кристаллической структуры при гидратации и/или дегидратации могут происходить в результате продолжительного воздействия некоторых предельных значений относительной влажности при нормальных температурах/давлении.

Получение и характеристика соединений по изобретению описаны ниже в данном описании изобретения. Разные кристаллические формы соединений по изобретение могут быть легко охарактеризованы с использованием методов дифракции рентгеновских лучей на порошке (XRPD), например, как описано ниже в данном описании изобретения.

Соединения по изобретению могут быть выделены с использованием методов, которые хорошо известны специалисту в данной области техники, например декантирования, фильтрования и/или центрифугирования.

Авторы изобретения обнаружили что, применяя способы кристаллизации или превращения, описанные в данном описании изобретения, можно получать соединения по изобретению с высокой химической чистотой.

При получении соединений по изобретению, как описано в данном описании изобретения, полученное соединение находится в форме, которая имеет улучшенную химическую стабильность и стабильность твердого состояния, как указано выше в данном описании изобретения, а также улучшенные профили растворимости и гигроскопичности по сравнению с другими ранее известными формами.

Хотя в одном аспекте соединения по изобретению (то есть кристаллические формы) не находятся в форме солей, соли, которые могут быть указаны, включают соли присоединения кислоты и соли присоединения основания.

Фармацевтические препараты и медицинское применение

Соединения по изобретению являются полезными, так как они обладают фармакологической активностью. Следовательно, они указаны как фармацевтические средства.

В частности, соединения по изобретению находят применение в лечении заболеваний/состояний, где полезно модулирование активности хемокиновых рецепторов, особенно CXCR2.

Термин "модулирование" может относиться к любому измеримому снижению и/или предупреждению релевантной активности (активности в отношении хемокинового рецептора). Модулирование активности хемокинового рецептора можно измерять путем сравнения активности хемокинового рецептора в образце, содержащем соединение по изобретению, и в образце в отсутствие соединения по изобретению (как будет очевидно специалисту в данной области техники). Измеримое изменение может быть объективным (например измеримым при помощи какого-то теста или маркера, например в анализе или тесте in vitro или in vivo, таком как описано ниже в данном описании изобретения, или же посредством другого подходящего анализа или теста, известного специалисту в данной области техники) или субъективным (например субъект указывает на эффект или ощущает эффект).

Соединение формулы (1) или фармацевтически приемлемые соли могут быть полезными в лечении (терапевтическом или профилактическом) состояний/заболеваний человека и животных, не являющихся человеком, которые обостряются или вызываются избыточным или нерегулируемым продуцированном хемокинов. Примеры таких состояний/заболеваний включают (каждое взято независимо):

(1) дыхательные пути - обструктивные заболевания дыхательных путей, включая хроническую обструктивную болезнь легких (COPD); астму, такую как бронхиальная, аллергическая, наследственная, приобретенная и пылевая астма, в частности хроническая или застарелая астма (например поздняя астма и гиперактивность дыхательных путей); бронхит; острый, аллергический, атрофический ринит и хронический ринит, включающий хронический ринит с образованием кавеозных масс, гипертрофический ринит, гнойный ринит, сухой ринит и медикаментозный ринит; бронхоэктаз; мембранозный ринит, включающий крупозный, фибринозный и псевдомембранозный ринит, и скрофулезный ринит; сезонный ринит, включающий rhinitis nervosa (сенную лихорадку) и вазомоторный ринит; саркоидоз, аллергический альвеолит у сельскохозяйственных рабочих и родственные заболевания, пневмофиброз и идиопатическая интерстициальная пневмония;

(2) кости и суставы - ревматоидный артрит, серонегативные спондилоартропатии (включая анкилозирующий спондилит, псориатический артрит и синдром Рейтера), болезнь Бехчета, синдром Шегрена и системный склероз;

(3) кожа - псориаз, атопический дерматит, контактный дерматит и другие экзематозные дерматиты, себорейный дерматит, красный плоский лишай, обыкновенная пузырчатка, буллезная пузырчатка, буллезный эпидермолиз, крапивница, ангиодермит, васкулит, эритема, подкожная эозинофилия, увеит, очаговая алопеция и весенний конъюктивит;

(4) желудочно-кишечный тракт - глютеновая болезнь, проктит, эозинофильный гастроэнтерит, мастоцитоз, болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, недифференцированный колит, микроскопический колит, воспалительная болезнь кишечника, синдром раздраженной толстой кишки, невоспалительная диарея, пищевые аллергии, которые оказывают воздействия, отдаленные от пищеварительного тракта, например мигрень, ринит и экзема;

(5) центральная и периферическая нервная система нейродегенеративные заболевания и дементные расстройства, например болезнь Альцгеймера, амиотрофический боковой склероз и другие заболевания двигательных нейронов, болезнь Крейтцфельдта-Якоба и другие прионные заболевания, ВИЧ-энцефалопатия (комплекс СПИД-деменция), заболевание Гентингтона, лобно-височная деменция, деменция с тельцами Леви и сосудистая деменция; полиневропатии, например синдром Гийена-Барре, хроническая воспалительная демиелинизирующая полирадикулоневропатия, мультифокальная моторная невропатия, плексопатии; демиелинизация ЦНС, например рассеянный склероз, острый диссеминированный/геморрагический энцефаломиелит, и подострый склерозирующий панэнцефалит; нейромышечные расстройства, например тяжелая псевдопаралитическая миастения и синдром Ламберта-Итона; спинальные расстройства, например тропический спастический парапарез и синдром мышечной скованности: паранеопластические синдромы, например мозжечковая дегенерация и энцефаломиелит; травма ЦНС; мигрень; и инсульт.

(6) другое тканевое и системное заболевание - атеросклероз, синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД), эритематозная волчанка, системная волчанка, эритематоз, тиреоидит Хашимото, диабет 1 типа, нефротический синдром, эозинофилия, фасцит, синдром гипер-lgE, лепроматозная проказа и идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура; послеоперационные спайки и сепсис.

(7) отторжение аллотрансплантата - острое и хроническое после, например, пересадки почки, сердца, печени, легкого, костного мозга, кожи и роговицы; и хроническая реакция «трансплантат против хозяина»;

(8) раковые заболевания - особенно немелкоклеточный рак легкого (NSCLC), злокачественная меланома, рак предстательной железы и сквамозная саркома, и метастазирование опухоли, немеланомный рак кожи и химиопрофилактика метастазов;

(9) заболевания - при которых ангиогенез ассоциирован с повышенными уровнями хемокинов CXCR2 (например NSCLC, диабетическая ретинопатия);

(10) муковисцидоз;

(11) ожоговые раны и хронические кожные язвы;

(12) заболевания репродуктивной системы- например расстройства овуляции, менструации и имплантации, преждевременные роды, эндометриоз;

(13) реперфузионное повреждение - в сердце, головном мозге, в периферических конечностей и других органах, ингибирование атеросклероза.

Таким образом, в настоящем изобретении предлагается соединение формулы (1) или фармацевтически приемлемая соль, как определено выше в данном описании изобретения, для применения в терапии.

Соединения по изобретению можно применять для лечения заболеваний, в которых хемокиновый рецептор представляет собой рецептор CXCR2,

Конкретные состояния, которые можно лечить соединениями по изобретению, представляют собой рак, заболевания, при которых ангиогенез ассоциирован с повышенными уровнями CXCR2 хемокинов, и воспалительные заболевания, такие как астма, аллергический ринит, COPD, бронхоэктаз, ревматоидный артрит, псориаз, воспалительная болезнь кишечника, остеоартрит или остеопороз.

В другом аспекте конкретные состояния, которые можно лечить соединениями по изобретению, представляют собой астму, COPD и бронхоэктаз.

В качестве еще одного аспекта настоящего изобретения соединение формулы (1) может применяться в качестве антагонистов рецептора CX3CR1. Предполагается, что такие соединения будут особенно полезными в лечении расстройств центральной и периферической нервной системы и других состояний, характеризующихся активацией микроглии и/или инфильтрацией лейкоцитов (например инсульт/ишемия и травма головы). В частности, соединения показаны для применения в лечении нейродегенеративных расстройств или демиелинизирующего заболевания у млекопитающих, включая человека. Более конкретно, соединения показаны для применения в лечении рассеянного склероза. Соединения также показаны как полезные в лечении боли, ревматоидного артрита, остеоартрита, инсульта, атеросклероза и артериальной легочной гипертензии.

В еще одном аспекте в настоящем изобретении предлагается соединение формулы (1) или фармацевтически приемлемая соль, как определено выше в данном описании изобретения, для применения в качестве лекарственного средства.

В еще одном аспекте в настоящем изобретении предлагается применение соединения формулы (1) или фармацевтически приемлемой соли, как определено выше в данном описании изобретения, для применения в качестве лекарственного средства для лечения заболеваний или состояний человека, для которых модулирование активности хемокинового рецептора является полезным.

В еще одном аспекте в настоящем. изобретении предлагается применение соединения формулы (1) или фармацевтически приемлемой соли, как определено выше в данном описании изобретения, для применения в качестве лекарственного средства для лечения астмы, аллергического ринита, ракового заболевания, COPD, ревматоидного артрита, псориаза, воспалительных заболеваний кишечника, остеоартрита или остеопороза.

В еще одном аспекте в настоящем изобретении предлагается применение соединения формулы (1) или фармацевтически приемлемой соли, как определено выше в данном описании изобретения, в изготовлении лекарственного средства для применения в терапии.

В еще одном аспекте в настоящем изобретении предлагается применение соединения формулы (1) или фармацевтически приемлемой соли, как определено выше в данном описании изобретения, в изготовлении лекарственного средства для лечения заболеваний или состояний человека, для которых модулирование активности хемокинового рецептора является полезным.

В еще одном аспекте в настоящем изобретении предлагается применение соединения формулы (1) или фармацевтически приемлемой соли, как определено выше в данном описании изобретения,