Производные пирролидина для применения в качестве ингибиторов катепсина

Производные пирролидина для применения в качестве ингибиторов катепсина

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к органическим соединениям, полезным для лечения и/или профилактики у млекопитающего, а именно, к соединениям, которые представляют собой преимущественные ингибиторы цистеинпротеазы катепсин, в частности, цистеинпротеазы катепсин S или L.

В частности, изобретение относится к соединению формулы (I)

R¹ представляет собой водород, алкил, морфолинил, галоалкиламино, алкилоксадиазолил, гидроксил, галопирролидинил, азетидинил, алкиламино, амино, цианоалкиламино, галофенилалкиламино или цианоциклоалкиламино;

R², R³, R⁴, R⁵ и R⁶ независимо выбраны из водорода, алкила, галоалкила, гидроксиалкила, алкокси, галоалкилокси, галогена, гидроксила, цианопиразинилокси, пиразолила, алкилпиразолила, имидазолила, бензимидазолила, 6-оксо-6Н-пиридазинила, алкил-6-оксо-6Н-пиридазинила, пиперазинила, N-алкилпиперазинила, пиперидинила, дифторпирролидинила, фенилимидазолила, оксо-пирролидинила, оксо-оксазолидинила, морфолинила, оксо-морфолинила, оксо-пиридинила, 2-оксо-2Н-пиразинила, дифторпиперидинила, галоалкилпиперидинила, пиперидинилалкокси, оксетанилокси, алкилпиразолила, галопиридинила, алкилпиридинила, циклоалкила, циклоалкилалкила, галофенила, алкилкарбониламиноциклоалкилалкила, галоалкилпиперазинила, алкиламино, алкоксиалкилпиперазинила, циклоалкилпиперазинила, гексагидропирроло[1,2-а]пиразинила, 5,6-дигидро-8H-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7-ила, алкилимидазолила, азетидинила, циклоалкилпиперазинила, алкилимидазолила, алкоксиалкокси, имидазо[4,5-с]пиридинила, алкилпиперазинила, гексагидро-пирроло[1,2-а]пиразинила, галоазетидинила, пиримидинила и алкенилокси;

А¹ представляет собой -СН₂-, карбонил, -С(O)O- или отсутствует;

А² представляет собой азот или CR⁷;

А³ представляет собой азот или CR⁸;

А⁴ представляет собой азот или CR⁹;

R⁷ представляет собой водород, алкил, галоалкил, галоген, гидроксил, галоалкиламинокарбонил; галофенилалкиламинокарбонил, фенилциклоалкиламинокарбонил, галоалкилфенилалкиламинокарбонил, галофенилциклоалкиламинокарбонил или галофенилциклоалкилалкиламинокарбонил;

R⁸ представляет собой водород, алкил, галоалкил, галоген или гидроксил;

или R⁷ и R⁸ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклоалкил или замещенный пирролидинил, где замещенный пирролидинил представляет собой пирролидинил, N-замещенный галоалкилом или формилом;

R⁹ представляет собой водород, алкил, галоалкил, галоген или нитро;

или R⁸ и R⁹ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклоалкил;

или его фармацевтически приемлемой соли.

Соединения по изобретению представляют собой преимущественные ингибиторы цистеинпротеазы катепсин (Кат), в частности, катепсин S или катепсин L, и, следовательно, полезны в лечении нарушений обмена веществ, подобных диабету, атеросклерозу, аневризме брюшной аорты, периферической артериальной болезни, раку, сердечно-сосудистым осложнениям при хронической болезни почек, гломерулонефриту, возрастной дегенерации макулы, диабетической нефропатии и диабетической ретинопатии. Кроме того, иммуноопосредованные заболевания, подобные ревматоидному артриту, болезни Крона, множественному склерозу, синдрому Шегрена, эритематозной волчанке, невропатической боли, диабету I типа, астме и аллергии, и кожному иммунному заболеванию, являются подходящими заболеваниями для лечения ингибитором катепсина S. Предметами настоящего изобретения являются соединения формулы (I) и их вышеупомянутые соли по существу, и их использование в качестве терапевтически активных веществ, способ изготовления указанных соединений, промежуточных соединений, фармацевтические композиции, лекарства, содержащие указанные соединения, их фармацевтически приемлемые соли, применение указанных соединений и солей для профилактики и/или лечения заболеваний, особенно в лечении или профилактике диабета, атеросклероза, аневризмы брюшной аорты, периферической артериальной болезни, рака, сердечно-сосудистых осложнений при хронической болезни почек и диабетической нефропатии, и применение указанных соединений и солей для изготовления лекарств для лечения или профилактики диабета, атеросклероза, аневризмы брюшной аорты, периферической артериальной болезни, рака, сердечно-сосудистых осложнений при хронической болезни почек и диабетической нефропатии.

Катепсины млекопитающих представляют собой протеазы цистеин-типа, участвующие в ключевых стадиях биологических и патологических процессов. Катепсины считаются легкоуправляемыми лекарственными мишенями, поскольку возможно ингибировать ферментативную активность с небольшими молекулами, и, следовательно, представляют интерес в фармацевтической промышленности (Bromme, D. (2001), 'Papain-like cysteine proteases', Curr Protoc Protein Sci, Chapter 21, Unit 21 2; Roberts, R. (2005), 'Lysosomal cysteine proteases: structure, function and inhibition of cathepsins', Drug News Perspect, 18 (10), 605-14).

Катепсин S заметно экспрессирован в антигенпредставляющих клетках, подобных макрофагам и дендритным клеткам, и клеткам гладкой мускулатуры (Hsing, L. С. and Rudensky, A. Y. (2005), 'The lysosomal cysteine proteases in MHC class II antigen presentation', Immunol Rev, 207, 229-41; Rudensky, A. and Beers, C. (2006), 'Lysosomal cysteine proteases and antigen presentation', Ernst Schering Res Found Workshop, (56), 81-95). В то время как катепсин S лишь слабо экспрессирован в нормальной артериальной ткани, сильная повышенная экспрессия наблюдается в атеросклеротических артериях (Liu, J., et al. (2006), 'Increased serum cathepsin S in patients with atherosclerosis and diabetes', Atherosclerosis, 186 (2), 411-9; Sukhova, G. K., et al. (1998), 'Expression of the elastolytic cathepsins S and К in human atheroma and regulation of their production in smooth muscle cells', J Clin Invest, 102 (3), 576-83).

Данные доклинических исследований указывают на то, что функция катепсина S является решающей для атеросклероза, поскольку мыши, испытывающие недостаток в катепсине S, имеют уменьшенный фенотип атеросклероза при проверке на подходящих мышиных моделях. У мышей, испытывающих недостаток в LDL-Rec, отмечено уменьшенное накопление липидов, разрушение волокна эластина и хроническое артериальное воспаление. У мышей, испытывающих недостаток в АРО-Е, отмечено значительное уменьшение случаев острых разрывов бляшек. Когда хроническая почечная недостаточность вызывается у мышей, испытывающих недостаток в KaтS/In АРО-Е, наблюдается сильное уменьшение ускоренного кальциноза сверх анти-атеросклеротической активности в артериях и сердечных клапанах (Aikawa, Е., et al. (2009), 'Arterial and aortic valve calcification abolished by elastolytic cathepsin S deficiency in chronic renal disease', Circulation, 119 (13), 1785-94; de Nooijer, R., et al. (2009), 'Leukocyte cathepsin S is a potent regulator of both cell and matrix turnover in advanced atherosclerosis', Arterioscler Thromb Vase Biol, 29 (2), 188-94; Rodgers, K. J., et al. (2006), 'Destabilizing role of cathepsin S in murine atherosclerotic plaques', Arterioscler Thromb Vase Biol, 26 (4), 851-6; Sukhova et al. (2003), 'Deficiency of cathepsin S reduces atherosclerosis in LDL receptor-deficient mice', J Clin Invest, 111 (6), 897-906). Это указывает на то, что потенциальный ингибитор катепсина S будет стабилизировать атеросклеротическую бляшку, уменьшая разрушение внеклеточного матрикса, уменьшая провоспалительное состояние и снижая ускоренный кальциноз и затем его клинические проявления.

Эти фенотипы, описанные на атеросклеротических моделях, находятся в соответствии с известными клеточными функциями катепсина S. Во-первых, катепсин S участвует в разрушении внеклеточного матрикса, что стабилизирует бляшку. В частности, катепсин S обладает сильной эластинолитической активностью и может проявлять ее при нейтральном рН, особенность, которая отличает катепсин S от всех других катепсинов. Во-вторых, катепсин S является главной протеазой, участвующей в процессировании антигена, в частности, расщеплении инвариантной цепи в антигенпредставляющих клетках, что приводит к уменьшенному вкладу Т клеток в хроническое воспаление атеросклеротической ткани. Повышенное воспаление приводит к дополнительному окислительному и протеолитическому повреждению ткани и затем нарушению бляшки (Cheng, X. W., et al. (2004), 'Increased expression of elastolytic cysteine proteases, cathepsins S and K, in the neointima of balloon-injured rat carotid arteries', Am J Pathol, 164 (1), 243-51; Driessen, С., et al. (1999), 'Cathepsin S controls the trafficking and maturation of MHC class II molecules in dendritic cells', J Cell Biol, 147 (4), 775-90; Rudensky, A. and Beers, C. (2006), 'Lysosomal cysteine proteases and antigen presentation', Ernst Schering Res Found Workshop, (56), 81-95).

Противовоспалительное и антиэластинолитическое свойства ингибитора Кат S делают его также важной мишенью для хронического обструктивного заболевания легких (Williams, A. S., et al. (2009), 'Role of cathepsin S in ozone-induced airway hyperresponsiveness and inflammation', Pulm Pharmacol Ther, 22 (1), 27-32). Кроме того, из-за его внеклеточных функций в разрушении матрикса ингибирование катепсина S будет влиять на образование неоинтимы и ангиогенез (Burns-Kurtis, С.L., et al. (2004), 'Cathepsin S expression is up-regulated following balloon angioplasty in the hypercholesterolemic rabbit', Cardiovasc Res, 62 (3), 610-20;

Cheng, X. W., et al. (2004), 'Increased expression of elastolytic cysteine proteases, cathepsins S and K, in the neointima of balloon-injured rat carotid arteries', Am J Pathol, 164 (1), 243-51; Shi, G. P., et al. (2003), 'Deficiency of the cysteine protease cathepsin S impairs microvessel growth', Circ Res, 92 (5), 493-500; Wang, В., et al. (2006), 'Cathepsin S controls angiogenesis and tumor growth via matrix-derived angiogenic factors', J Biol Chem, 281 (9), 6020-9). Поэтому ингибитор катепсина S может быть полезен в некоторых различных болезненных состояниях.

Катепсин S также играет роль в уменьшении развития опухоли и проникновении опухолевых клеток, как описано у Roberta E. Burden in Clin Cancer Res 2009: 15(19). Кроме того, катепсин S нефрэктомизированных нокаутированных мышей показал значительное уменьшение обызвествления артерии по сравнению с нефрэктомизированными мышами дикого типа. Это указывает на то, что ингибирование катепсина S может оказывать благоприятное влияние на сокращение сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с хроническим заболеванием почек (Elena Aikawa, Circulation, 2009, 1785-1794).

Катепсин L показывает более широкий профиль экспрессии, чем катепсин S, и также существуют данные, которые подтверждают роль катепсина L в атеросклерозе, например мыши, испытывающие недостаток в LDLrec & Кат L, показывают уменьшенный атеросклеротический фенотип (Kitamoto, S., et al. (2007), 'Cathepsin L deficiency reduces diet-induced atherosclerosis in low-density lipoprotein receptor-knockout mice', Circulation, 115 (15), 2065-75). Кроме того, предполагается, что Кат L участвует в метаболическом синдроме, так как он регулирует липогенез и толерантность к глюкозе периферических тканей. Описано, что при почечной недостаточности катепсин L регулирует функцию подоцита, протеолитически преобразуя динамин и, таким образом, протеинурию (Sever, S., et al. (2007), 'Proteolytic processing of dynamin by cytoplasmic cathepsin L is a mechanism for proteinuric kidney disease', J Clin Invest, 117 (8), 2095-104).

Тканевое ремоделирование, разрушение внеклеточного матрикса, генерация активных нейропептидов и роль в представлении антигена в тимусных эпителиальных клетках являются клеточными функциями, описанными для катепсина L (Funkelstein et al. 2008; Rudensky and Beers 2006).

В настоящем описании термин «алкил», отдельно или в сочетании, означает неразветвленную или разветвленную алкильную группу от 1 до 8 атомов углерода, предпочтительно неразветвленную или разветвленную алкильную группу от 1 до 6 атомов углерода и особенно предпочтительно неразветвленную или разветвленную алкильную группу от 1 до 4 атомов углерода. Примерами неразветвленных и разветвленных С₁-С₈-алкильных групп являются метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, изомерные пентилы, изомерные гексилы, изомерные гептилы и изомерные октилы, предпочтительно метил, этил, пропил, изопропил, изобутил и трет-бутил.

Термин «циклоалкил», отдельно или в сочетании, означает циклоалкильное кольцо от 3 до 8 атомов углерода и предпочтительно циклоалкильное кольцо от 3 до 6 атомов углерода. Примерами С₃-С₈-циклоалкила являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил. Предпочтительными циклоалкилами являются циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил. Циклопропил и циклобутил особенно предпочтительны. Циклопропил наиболее предпочтителен.

Термин «алкокси», отдельно или в сочетании, означает группу формулы алкил-O-, в которой термин «алкил» имеет прежде данное значение, такую как метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси и трет-бутокси, предпочтительно метокси, этокси, пропокси и изопропокси.

Термин «циклоалкилокси», отдельно или в сочетании, означает группу формулы циклоалкил-O-, в которой термин «циклоалкил» имеет прежде данное значение, такую как циклобутилокси, циклопентилокси или циклогексилокси.

Термин «фенилокси», отдельно или в сочетании, означает фенил-O- группу.

Термин «окси», отдельно или в сочетании, означает -О- группу.

Термин «галоген» или «гало», отдельно или в сочетании, означает фтор, хлор, бром или йод и предпочтительно фтор, хлор или бром, более предпочтительно фтор и хлор.

Термины «галоалкил», «галоциклоалкил» и «галоалкокси», отдельно или в сочетании, обозначают алкильную группу, циклоалкильную группу и алкокси группу, замещенную по меньшей мере одним галогеном, предпочтительно замещенную одним - пятью галогенами, предпочтительно одним - тремя галогенами. Фторалкил представляет собой алкильную группу, замещенную по меньшей мере одним атомом фтора, предпочтительно замещенную одним - пятью атомами фтора, предпочтительно одним - тремя галогенами. Предпочтительные галоалкилы представляют собой трифторметил, трифторэтил и трифторпропил.

Термины «галофенил», «галопирролидинил», «галопиридинил» и «галоазетидинил», отдельно или в сочетании, обозначают фенильную группу, пирролидинильную группу, пиридинильную группу и азетидинильную группу, замещенную по меньшей мере одним галогеном, предпочтительно замещенную одним - тремя галогенами.

Термины «гидроксил» и «гидрокси», отдельно или в сочетании, обозначают -ОН группу.

Термин «карбонил», отдельно или в сочетании, обозначает -С(O)- группу.

Термин «карбокси», отдельно или в сочетании, обозначает -СООН группу.

Термин «амино», отдельно или в сочетании, обозначает первичную аминогруппу (-NH₂), вторичную аминогруппу (-NH-) или третичную аминогруппу (-N-).

Термин «формил», отдельно или в сочетании, обозначает группу HC(O)-.

Термин «фармацевтически приемлемые соли» относится к тем солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства свободных оснований или свободных кислот, которые не являются ни биологически или иным образом нежелательными. Соли получают с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, предпочтительна соляная кислота, и органическими кислотами, такими как уксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, салициловая кислота, N-ацетилцистеин. Кроме того, эти соли могут быть получены в форме присоединения неорганического основания или органического основания свободной кислоты. Соли, полученные из неорганического основания, включают, но не ограничиваются этим, соли натрия, калия, лития, аммония, кальция, магния. Соли, полученные из органических оснований, включают, но не ограничиваются этим, соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включая встречающиеся в природе замещенные амины, циклических аминов и основные ионообменные смолы, такие как изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин, этаноламин, лизин, аргинин, N-этилпиперидин, пиперидин, полиминные смолы. Соединение формулы (I) также может находиться в форме цвиттерионов. Особенно предпочтительными фармацевтически приемлемыми солями соединений формулы (I) являются соли соляной кислоты, бромистоводородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты и метансульфоновой кислоты.

Если одно из исходных веществ или соединений формулы (I) содержит одну или более чем одну функциональную группу, которая является нестабильной или реакционно-способной при реакционных условиях одной или более чем одной стадии реакции, подходящие защитные группы (как описано, например в “Protective Groups in Organic Chemistry” by T. W. Greene and P. G. M. Wutts, 3^rd Ed., 1999, Wiley, New York) могут быть введены перед решающей стадией применяемых способов, хорошо известных в данной области техники. Подобные защитные группы могут быть удалены на более поздней стадии синтеза при использовании стандартных методов, описанных в литературе. Примерами защитных групп являются трет-бутокси карбонил (Boc), 9-флуоренилметил карбамат (Fmoc), 2-триметилсилилэтил карбамат (Теос), карбобензилокси (Cbz) и п-метоксибензилоксикарбонил (Moz).

Соединение формулы (I) может содержать несколько асимметричных центров и может находиться в форме оптически чистых энантиомеров, смесей энантиомеров, таких как, например рацематы, смеси диастереоизомеров, диастереоизомерные рацематы или смеси диастереоизомерных рацематов.

Термин 'асимметричный атом углерода' означает атом углерода с четырьмя различными заместителями. Согласно правилу Кана-Ингольда-Прелога асимметричный атом углерода может быть «R» или «S» конфигурации.

Изобретение относится, в частности, к соединению формулы (I), где

R¹ представляет собой водород, алкил, морфолинил, галоалкиламино, алкилоксадиазолил, гидроксил, галопирролидинил, азетидинил, алкиламино, амино, цианоалкиламино, галофенилалкиламино или цианоциклоалкиламино;

R², R³, R⁴, R⁵ и R⁶ независимо выбраны из водорода, алкила, галоалкила, гидроксиалкила, алкокси, галоалкилокси, галогена, гидроксила, цианопиразинилокси, пиразолила, алкилпиразолила, имидазолила, бензимидазолила, 6-оксо-6Н-пиридазинила, алкил-6-оксо-6Н-пиридазинила, пиперазинила, N-алкилпиперазинила, пиперидинила, дифторпирролидинила, фенилимидазолила, оксо-пирролидинила, оксо-оксазолидинила, морфолинила, оксо-морфолинила, оксо-пиридинила, 2-оксо-2Н-пиразинила, дифторпиперидинила, галоалкилпиперидинила, пиперидинилалкокси, оксетанилокси, алкилпиразолила, галопиридинила, алкилпиридинила, циклоалкила, циклоалкилалкила, галофенила, алкилкарбониламиноциклоалкилалкила, галоалкилпиперазинила, алкиламино, алкоксиалкилпиперазинила, циклоалкилпиперазинила, гексагидропирроло[1,2-а]пиразинила, 5,6-дигидро-8Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7-ила, алкилимидазолила, азетидинила, циклоалкилпиперазинила, алкилимидазолила, алкоксиалкокси, имидазо[4,5-с]пиридинила, алкилпиперазинила, гексагидро-пирроло[1,2-а]пиразинила, галоазетидинила, пиримидинила и алкенилокси;

А¹ представляет собой -СН₂-, карбонил, -С(O)O- или отсутствует;

А² представляет собой азот или CR⁷;

А³ представляет собой азот или CR⁸;

А⁴ представляет собой азот или CR⁹;

R⁷ представляет собой водород, алкил, галоалкил, галоген или гидроксил;

R⁸ представляет собой водород, алкил, галоалкил, галоген или гидроксил;

или R⁷ и R⁸ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклоалкил;

R⁹ представляет собой водород, алкил, галоалкил или галоген;

или R⁸ и R⁹ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклоалкил; или его фармацевтически приемлемой соли.

В определении R¹ алкил представляет собой, например, метил или этил. В определении R¹ галоалкиламино представляет собой, например, трифторэтиламино или трифторпропиламино. В определении R¹ алкилоксадиазолил представляет собой, например, диметилоксадиазолил. В определении R¹ галопирролидинил представляет собой, например, дифторпирролидинил. В определении R¹ алкиламино представляет собой, например, этиламино, пропиламино или диметиламино. В определении R¹ цианоалкиламино представляет собой, например, цианометиламино. В определении R¹ галофенилалкиламино представляет собой, например, фторфенилметиламино. В определении R¹ цианоциклоалкиламино представляет собой, например, цианоциклопропиламино.

Также изобретение относится к соединению формулы (I), где R¹ представляет собой водород, метил, этил, морфолинил, трифторэтиламино, трифторпропиламино, диметилоксадиазолил, гидроксил, дифторпирролидинил, азетидинил, этиламино, пропиламино, диметиламино, амино, цианометиламино, фторфенилметиламино или цианоциклопропиламино.

Особым соединением по изобретению является соединение формулы (I), где R¹ представляет собой водород или амино.

Другим особым соединением по изобретению является соединение формулы (I), где R², R³, R⁴, R⁵ и R⁶ независимо выбраны из водорода, галогена, гидроксила, галоалкила, цианопиразинилокси, алкилпиперазинила, гексагидро-пирроло[1,2-а]пиразинила, галоалкилокси, пиразолила, циклоалкилпиперазинила, имидазолила и алкоксиалкокси.

Дополнительным особым соединением по изобретению является соединение формулы (I), где R² и R⁶ независимо выбраны из водорода, галогена и галоалкила.

Соединение формулы (I), где один из R² и R⁶ представляет собой галоген или галоалкил, и другой представляет собой водород, является другим особым воплощением изобретения.

Соединение формулы (I), где один из R² и R⁶ представляет собой хлор или трифторметил, и другой представляет собой водород, является другим особым воплощением изобретения.

Еще другим особым соединением по изобретению является соединение формулы (I), где R³ и R⁵ независимо выбраны из водорода, галогена и галоалкила.

Кроме того, особым соединением по изобретению является соединение формулы (I), где R³ и R⁵ независимо выбраны из водорода, хлора и трифторметила.

Кроме того, особым соединением по изобретению также является соединение формулы (I), где оба R³ и R⁵ представляют собой водород.

Соединение формулы (I), где R⁴ представляет собой водород, гидроксил, галоген, цианопиразинилокси, алкилпиперазинил, гексагидропирроло[1,2-а]пиразинил, галоалкокси, пиразолил, циклоалкилпиперазинил, имидазолил или алкоксиалкокси, является особым воплощением изобретения.

Кроме того, соединение формулы (I), где R⁴ представляет собой водород, галоген, алкилпиперазинил, гексагидропирроло[1,2-а]пиразинил, галоалкокси, пиразолил, циклоалкилпиперазинил или алкоксиалкокси, является другим особым воплощением изобретения.

Кроме того, соединение формулы (I), где R⁴ представляет собой водород, галоген, метилпиперазинил, трет-бутилпиперазинил, гексагидропирроло[1,2-а]пиразинил, трифторэтилокси, трифторпропилокси, пиразолил, циклопропилпиперазинил или метоксиэтокси, является еще другим особым воплощением изобретения.

В частности, изобретение также относится к соединению формулы (I), где А¹ отсутствует или представляет собой карбонил.

В частности, изобретение дополнительно относится к соединению формулы (I), где А² представляет собой CR⁷.

Кроме того, изобретение особенно касается соединения формулы (I), где А³ представляет собой CR⁸.

Когда R⁷ и R⁸ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклоалкил, особый циклоалкил представляет собой циклопентил.

Соединение формулы (I), где А⁴ представляет собой азот, является дополнительным особым предметом изобретения.

Соединение формулы (I), где R⁷ представляет собой водород, является другим особым предметом изобретения.

Соединение формулы (I), где R⁸ представляет собой водород, алкил или галоалкил, является также другим особым предметом изобретения.

В частности, изобретение также относится к соединению формулы (I), где R⁸ представляет собой трифторметил.

В частности, изобретение также относится к соединению формулы (I), где R⁹ представляет собой водород.

Когда R⁸ и R⁹ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклоалкил, особый циклоалкил представляет собой циклопентил.

Особые соединения формулы (I) могут быть выбраны из:

6-[(2S,4S)-4-(2-Хлор-бензолсульфонил)-2-(морфолин-4-карбонил)-пирролидин-1-ил]-пиразин-2-карбонитрила;

Метилового эфира (2S,4S)-4-(2-хлор-бензолсульфонил)-1-(6-циано-пиразин-2-ил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

6-[3-(4-Гидрокси-бензолсульфонил)-пирролидин-1-ил]-пиразин-2-карбонитрила;

6-[3-({4-[(6-Цианопиразин-2-ил)окси]фенил}сульфонил)пирролидин-1-ил]пиразин-2-карбонитрила;

(2S,4S)-4-(2-Хлор-бензолсульфонил)-1-(6-циано-пиразин-2-ил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(2,2,2-Трифтор-этил)-амида (2S,4S)-4-(2-хлор-бензолсульфонил)-1-(6-циано-пиразин-2-ил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

Этилового эфира (2R,4S)-4-(2-хлор-бензолсульфонил)-1-(6-циано-пиразин-2-ил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

6-[(S)-3-(2-Хлор-бензолсульфонил)-пирролидин-1-ил]-пиридин-2-карбонитрила;

6-[(S)-3-(2-Хлор-бензолсульфонил)-пирролидин-1-ил]-пиразин-2-карбонитрила;

6-[(2R,4S)-4-(2-Хлор-бензолсульфонил)-2-(морфолин-4-карбонил)-пирролидин-1-ил]-пиразин-2-карбонитрила;

(2,2,2-Трифтор-этил)-амида (2R,4S)-4-(2-хлор-бензолсульфонил)-1-(6-циано-пиразин-2-ил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

4-[(S)-3-(2-Хлор-бензолсульфонил)-пирролидин-1-ил]-пиримидин-2-карбонитрила;

4-[(2R,4S)-4-(2-Хлор-бензолсульфонил)-2-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-пирролидин-1-ил]-пиримидин-2-карбонитрила;

4-[(S)-3-(2-Трифторметил-бензолсульфонил)-пирролидин-1-ил]-пиримидин-2-карбонитрила;

4-[(2R,4S)-2-Гидроксиметил-4-(2-трифторметил-бензолсульфонил)-пирролидин-1-ил]-пиримидин-2-карбонитрила;

4-Метил-6-[(S)-3-(2-трифторметил-бензолсульфонил)-пирролидин-1-ил]-пиримидин-2-карбонитрила;

5-Трифторметил-4-[(S)-3-(2-трифторметил-бензолсульфонил)-пирролидин-1-ил]-пиримидин-2-карбонитрила;

5-Фтор-4-[(S)-3-(2-трифторметил-бензолсульфонил)-пирролидин-1-ил]-пиримидин-2-карбонитрила;

5-Гидрокси-4-[(S)-3-(2-трифторметил-бензолсульфонил)-пирролидин-1-ил]-пиримидин-2-карбонитрила;

4-[(2R,4S)-2-Морфолин-4-илметил-4-(2-трифторметил-бензолсульфонил)-пирролидин-1-ил]-пиримидин-2-карбонитрила;

2-[(2R,4S)-2-Морфолин-4-илметил-4-(2-трифторметил-бензолсульфонил)-пирролидин-1-ил]-пиримидин-4-карбонитрила;

4-[(2R,4S)-2-(3,3-Дифтор-пирролидин-1-илметил)-4-(2-трифторметил-бензолсульфонил)-пирролидин-1-ил]-пиримидин-2-карбонитрила;

4-[(S)-3-(2,3-Дихлор-бензолсульфонил)-пирролидин-1-ил]-пиримидин-2-карбонитрила;

4-[(R)-3-(2-Бром-бензолсульфонил)-пирролидин-1-ил]-пиримидин-2-карбонитрила;

4-[(S)-3-(3-Трифторметил-бензолсульфонил)-пирролидин-1-ил]-пиримидин-2-карбонитрила;

(2,2,2-Трифтор-этил)-амида (2S,4S)-1-(2-циано-пиримидин-4-ил)-4-(2-трифторметил-бензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

4-[(2S,4S)-2-(Азетидин-1-карбонил)-4-(2-трифторметил-бензолсульфонил)-пирролидин-1-ил]-пиримидин-2-карбонитрила;

((S)-2,2,2-Трифтор-1-метил-этил)-амида (2S,4S)-1-(2-циано-пиримидин-4-ил)-4-(2-трифторметил-бензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

Диэтиламида (2S,4S)-1-(2-циано-пиримидин-4-ил)-4-(2-трифторметил-бензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(2S,4S)-1-(2-Циано-пиримидин-4-ил)-4-(2-трифторметил-бензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

Амида (2S,4S)-1-(2-циано-пиримидин-4-ил)-4-(2-трифторметил-бензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

Этиламида (2S,4S)-1-(2-циано-пиримидин-4-ил)-4-(2-трифторметил-бензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

Цианометил-амида (2S,4S)-1-(2-циано-пиримидин-4-ил)-4-(2-трифторметил-бензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

4-[(2S,4S)-2-(3,3-Дифтор-пирролидин-1-карбонил)-4-(2-трифторметил-бензолсульфонил)-пирролидин-1-ил]-пиримидин-2-карбонитрила;

4-Фтор-бензиламида (2S,4S)-1-(2-циано-пиримидин-4-ил)-4-(2-трифторметил-бензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-Циано-циклопропил)-амида (2S,4S)-1-(2-циано-пиримидин-4-ил)-4-(2-трифторметил-бензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

Изопропиламида (2S,4S)-1-(2-циано-пиримидин-4-ил)-4-(2-трифторметил-бензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

4-[(S)-3-(2-Трифторметил-бензолсульфонил)-пирролидин-1-ил]-6,7-Дигидро-5Н-циклопентапиримидин-2-карбонитрила;

5-Метил-4-[(S)-3-(2-трифторметил-бензолсульфонил)-пирролидин-1-ил]-пиримидин-2-карбонитрила;

4-Трифторметил-6-[(S)-3-(2-трифторметил-бензолсульфонил)-пирролидин-1-ил]-пиримидин-2-карбонитрила;

Амида (S)-1-(2-циано-6-трифторметил-пиримидин-4-ил)-4-(2-трифторметил-бензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

4-[(S)-3-(2-Хлор-4-фтор-бензолсульфонил)-пирролидин-1-ил]-6-трифторметил-пиримидин-2-карбонитрила;

4-{(S)-3-[2-Хлор-4-(4-метил-пиперазин-1-ил)-бензолсульфонил]-пирролидин-1-ил}-6-трифторметил-пиримидин-2-карбонитрила;

4-{(S)-3-[4-(4-трет-Бутил-пиперазин-1-ил)-2-хлор-бензолсульфонил]-пирролидин-1-ил}-6-трифторметил-пиримидин-2-карбонитрила;

4-[(S)-3-((S)-2-Хлор-4-гексагидро-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил-бензолсульфонил)-пирролидин-1-ил]-6-трифторметил-пиримидин-2-карбонитрила;

4-{(S)-3-[2-Хлор-4-((S)-2,2,2-трифтор-1-метил-этокси)-бензолсульфонил]-пирролидин-1-ил}-6-трифторметил-пиримидин-2-карбонитрила;

4-[(S)-3-(2-Хлор-4-пиразол-1-ил-бензолсульфонил)-пирролидин-1-ил]-6-трифторметил-пиримидин-2-карбонитрила;

4-{(3)-3-[2-Хлор-4-(4-циклопропил-пиперазин-1-ил)-бензолсульфонил]-пирролидин-1-ил}-6-трифторметил-пиримидин-2-карбонитрила;

4-{(3)-3-[2-Хлор-4-(2,2,2-трифтор-этокси)-бензолсульфонил]-пирролидин-1-ил}-6-трифторметил-пиримидин-2-карбонитрила;

4-[(S)-3-(2-Хлор-4-имидазол-1-ил-бензолсульфонил)-пирролидин-1-ил]-6-трифторметил-пиримидин-2-карбонитрила;

4-{(3)-3-[2-Хлор-4-(2-метокси-этокси)-бензолсульфонил]-пирролидин-1-ил}-6-трифторметил-пиримидин-2-карбонитрила;

(2,2,2-Трифтор-этил)-амида 4-[(S)-3-(2-хлор-4-фтор-бензолсульфонил)-пирролидин-1-ил]-2-циано-пиримидин-5-карбоновой кислоты;

(2,2,2-Трифтор-этил)-амида 4-{(S)-3-[4-(4-трет-бутил-пиперазин-1-ил)-2-хлор-бензолсульфонил]-пирролидин-1-ил}-2-циано-пиримидин-5-карбоновой кислоты;

(2,2,2-Трифтор-этил)-амида 4-{(3)-3-[2-хлор-4-(2,2,2-трифтор-этокси)-бензолсульфонил]-пирролидин-1-ил}-2-циано-пиримидин-5-карбоновой кислоты;

(2,2,2-Трифтор-этил)-амида 4-{(S)-3-[2-хлор-4-(4-циклопропил-пиперазин-1-ил)-бензолсульфонил]-пирролидин-1-ил}-2-циано-пиримидин-5-карбоновой кислоты;

(2,2,2-Трифтор-этил)-амида 4-[(S)-3-(2-хлор-4-имидазол-1-ил-бензолсульфонил)-пирролидин-1-ил]-2-циано-пиримидин-5-карбоновой кислоты;

[2-(4-Хлор-фенил)-пропил]-амида 4-{(S)-3-[4-(4-трет-бутил-пиперазин-1-ил)-2-хлор-бензолсульфонил]-пирролидин-1-ил}-2-циано-пиримидин-5-карбоновой кислоты;

4-{(3)-3-[2-Хлор-4-(2,2,2-трифтор-этокси)-бензолсульфонил]-пирролидин-1-ил}-6-(2,2,2-трифтор-этил)-6,7-Дигидро-5Н-пирроло[3,4-d]пиримидин-2-карбонитрила;

4-[(3)-3-(2-Хлор-4-пиразол-1-ил-бензолсульфонил)-пирролидин-1-ил]-6-(2,2,2-трифтор-этил)-6,7-дигидро-5H-пирроло[3,4-d]пиримидин-2-карбонитрила;

4-[(S)-3-(2-Хлор-4-пиразол-1-ил-бензолсульфонил)-пирролидин-1-ил]-6-формил-6,7-дигидро-5H-пирроло[3,4-d]пиримидин-2-карбонитрила;

6-[(S)-3-((3)-2-Хлор-4-гексагидро-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил-бензолсульфонил)-пирролидин-1-ил]-пиридин-2-карбонитрила; соединение с муравьиной кислотой;

6-[(S)-3-((S)-2-Хлор-4-гексагидро-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил-бензолсульфонил)-пирролидин-1-ил]-пиразин-2-карбонитрила; соединение с муравьиной кислотой;

2-[(S)-3-((S)-2-Хлор-4-гексагидро-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил-бензолсульфонил)-пирролидин-1-ил]-пиримидин-4-карбонитрила; соединение с муравьиной кислотой;

6-[3-((S)-2-Хлор-4-гексагидро-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил-бензолсульфонил)-пирролидин-1-ил]-3-нитро-пиридин-2-карбонитрила, с муравьиной кислотой;

(S)-6-(3-(2-(Трифторметил)фенилсульфонил)пирролидин-1-ил)пиколинонитрила;

(S)-2-(3-(2-(Трифторметил)фенилсульфонил)пирролидин-1-ил)пиримидин-4-карбонитрила;

(S)-6-(3-(2-(Трифторметил)фенилсульфонил)пирролидин-1-ил)пиразин-2-карбонитрила;

6-((S)-3-{2-Хлор-4-[4-(2-метокси-этил)-пиперазин-1-ил]-бензолсульфонил}-пирролидин-1-ил)-пиразин-2-карбонитрила;

2-((S)-3-{2-Хлор-4-[4-(2-метокси-этил)-пиперазин-1-ил]-бензолсульфонил}-пирролидин-1-ил)-пиримидин-4-карбонитрила;

6-((S)-3-{2-Хлор-4-[4-(2-метокси-этил)-пиперазин-1-ил]-бензолсульфонил}-пирролидин-1-ил)-пиридин-2-карбонитрила;

6-((S)-3-{2-Хлор-4-[4-(2-метокси-этил)-пиперазин-1-ил]-бензолсульфонил}-пирролидин-1-ил)-3-нитро-пиридин-2-карбонитрила;

(S)-6-(3-(2-Хлор-4-фторфенилсульфонил)пирролидин-1-ил)пиколинонитрила;

(S)-2-(3-(2-Хлор-4-фторфенилсульфонил)пирролидин-1-ил)пиримидин-4-карбонитрила;

(S)-6-(3-(2-Хлор-4-фторфенилсульфонил)пирролидин-1-ил)пиразин-2-карбонитрила;

(S)-2-(3-(2-Хлор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенилсульфонил)пирролидин-1-ил)пиримидин-4-карбонитрила;

(S)-6-(3-(2-Хлор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенилсульфонил)пирролидин-1-ил)пиразин-2-карбонитрила;

(2-Фенил-циклопропил)-амида 2-циано-4-((S)-3-(2-трифторметил-бензолсульфонил)-пирролидин-1-ил]-пиримидин-5-карбоновой кислоты;

[2-(4-Хлор-фенил)-пропил]-амида 2-циано-4-[(S)-3-(2-трифторметил-бензолсульфонил)-пирролидин-1-ил]-пиримидин-5-карбоновой кислоты;

4-Трифторметил-бензиламида 2-циано-4-[(S)-3-(2-трифторметил-бензолсульфонил)-пирролидин-1-ил]-пиримидин-5-карбоновой кислоты;

4-Трифторметил-бензиламида 2-циано-4-[(S)-3-(2,3-дихлор-бензолсульфонил)-пирролидин-1-ил]-пиримидин-5-карбоновой кислоты;

[1-(4-Фтор-фенил)-циклопропил]-амида 2-циано-4-[(S)-3-(2-трифторметил-бензолсульфонил)-пирролидин-1-ил]-пиримидин-5-карбоновой кислоты;

[1-(4-Фтор-фенил)-циклопропил]-амида 2-циано-4-[(S)-3-(2,3-дихлор-бензолсульфонил)-пирролидин-1-ил]-пиримидин-5-карбоновой кислоты;

(2,2,2-Трифтор-этил)-амида 2-циано-4-[(5)-3-(2-трифторметил-бензолсульфонил)-пирролидин-1-ил]-пиримидин-5-карбоновой кислоты;

(2,2,2-Трифтор-этил)-амида 2-циано-4-[(3)-3-(2,3-дихлор-бензолсульфонил)-пирролидин-1-ил]-пиримидин-5-карбоновой кислоты;

[2-(4-Хлор-фенил)-пропил]-амида 2-циано-4-[(S)-3-(2-трифторметил-бензолсульфонил)-пирролидин-1-ил]-пиримидин-5-карбоновой кислоты;

[2-(4-Хлор-фенил)-пропил]-амида 2-циано-4-[(S)-3-(2-трифторметил-бензолсульфонил)-пирролидин-1-ил]-пиримидин-5-карбоновой кислоты и

[1-(4-Хлор-фенил)-циклопропилметил]-амида 2-циано-4-[(S)-3-(2-трифторметил-бензолсульфонил)-пирролидин-1-ил]-пиримидин-5-карбоновой кислоты.

Кроме того, особые соединения формулы (I) могут быть выбраны из:

4-Трифторметил-6-[(S)-3-(2-трифторметил-бензолсульфонил)-пирролидин-1-ил]-пиримидин-2-карбонитрила;

Амида (S)-1-(2-циано-6-трифторметил-пиримидин-4-ил)-4-(2-трифторметил-бензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

4-{(3)-3-[2-Хлор-4-(4-метил-пиперазин-1-ил)-бензолсульфонил]-пирролидин-1-ил}-6-трифторметил-пиримидин-2-карбонитрила;

4-{(3)-3-[4-(4-трет-Бутил-пиперазин-1-ил)-2-хлор-бензолсульфонил]-пирролидин-1-ил}-6-трифторметил-пиримидин-2-карбонитрила;

4-[(S)-3-((S)-2-Хлор-4-гексагидро-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил-бензолсульфонил)-пирролидин-1-ил]-6-трифторметил-пиримидин-2-карбонитрила;

4-{(3)-3-[2-Хлор-4-((S)-2,2,2-трифтор-1-метил-этокси)-бензолсульфонил]-пирролидин-1-ил}-6-трифторметил-пиримидин-2-карбонитрила;

4-[(S)-3-(2-Хлор-4-пиразол-1-ил-бензолсульфонил)-пирролидин-1-ил]-6-трифторметил-пиримидин-2-карбонитрила;

4-{(S)-3-[2-Хлор-4-(4-циклопропил-пиперазин-1-ил)-бензолсульфонил]-пирролидин-1-ил}-6-трифторметил-пиримидин-2-карбонитрила;

4-{(3)-3-[2-Хлор-4-(2,2,2-трифтор-этокси)-бензолсульфонил]-пирролидин-1-ил}-6-трифторметил-пиримидин-2-карбонитрила и

4-{(3)-3-[2-Хлор-4-(2-метокси-этокси)-бензолсульфонил]-пирролидин-1-ил}-6-трифторметил-пиримидин-2-карбонитрила.

Соединения по настоящему изобретению можно получить, например, в ходе общих способов синтеза, описанных ниже.

На следующих схемах и в описании R¹-R⁶ и А¹ до А⁴ имеют, если не указано иное, значения R¹-R⁶ и А¹-А⁴, как определено выше.

Аббревиатуры:

ACN: Ацетонитрил;

ВОР: Бензотриазолил-N-окси-трис(диметиламино)-фосфония гексафторфосфат;

ВОР-Cl: Бис-(2-оксо-3-оксазолидинил)-фосфиновой кислоты хлорид;

CDI: 1,1'-Карбонилдиимидазол;

DABCO: 1,4-Диазабицикло[2.2.2]октан;

ДХМ: Дихлорметан;

ДИПЭА: Диизопропилэтиламин;

ДМА: N,N-Диметилацетамид;

ДМФА: N,N-Диметилформамид;

EDCl: N-(3-Диметиламинопропил)-N'-этил-карбодиимида гидрохлорид;

Fmoc: 9-Флуоренилметил карбамат

HATU: O-(7-Азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфат;

НОВТ: 1-Гидроксибензотриазол;

LiHMDS: Бис(триметилсилил)амид лития;

МСРВА: 3-Хлорнадбензойная кислота;

Mes-Cl: Мезилхлорид;

Na₂SO₄: Сульфат натрия;

NMP = N-Метилпирролидинон;

Nos-Cl: 3-Нитробензолсульфонилхлорид;

PyBOP: Бензотриазол-1-ил-окситрипирролидинфосфония гексафторфосфат;

ТЭА: Триэтиламин;

ТБАФ: Тетрабутиламмония фторид;

TBTU: O-(Бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония тетрафторборат;

Теос: 2-Триметилсилилэтил карбамат

ТФК: Трифторуксусная кислота и

ТГФ: Тетрагидрофуран;

Tos-Cl: Толуол-4-сульфонилхлорид.

Схема 1

На схеме 1: R = метил, этил или трет-бутил; R' = метил, трифторметил, 3-нитрофенил или 4-метилфенил; R10 = CN, -SMe или Cl; PG = Защитная группа, например Boc, Fmoc, Cbz или Т