Мультимаркерная панель для гипертрофии левого желудочка

Мультимаркерная панель для гипертрофии левого желудочка

Реферат

Настоящее изобретение относится к способу диагностирования у субъекта, имеющего гипертрофию левого желудочка, имеет ли данный субъект физиологическую гипертрофию левого желудочка или страдает патологической гипертрофией левого желудочка (гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия, гипертрофическая необструктивная кардиомиопатия и/или гипертрофия при перегрузке давлением). Кроме того, настоящее изобретение относится к способу для различения или диагностирования у субъекта, страдающего патологической гипертрофией левого желудочка, какой формой гипертрофии (гипертрофическая необструктивная кардиомиопатия, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия или гипертрофия при перегрузке давлением) данный субъект страдает. Диагноз ставят посредством измерения по меньшей мере одного маркера, выбранного из маркеров некроза, по меньшей мере одного маркера, выбранного из маркеров сердечной функции, и по меньшей мере одного маркера, выбранного из воспалительных маркеров, в частности данные три маркера выбирают из сердечных тропонинов, натрийуретических пептидов и GDF-15. Необязательно, в качестве дополнительного маркера измеряют PlGF. В одном варианте осуществления составляют отношение определенных уровней маркеров. Данный способ может также применяться для выбора терапии различных форм гипертрофии левого желудочка и для мониторинга терапии. Кроме того, настоящее изобретение относится к устройству и набору, приспособленным для осуществления способа настоящего изобретения. Также настоящее изобретение включает в себя применение вышеупомянутого ряда маркеров для диагностирования у субъекта, имеющего гипертрофию левого желудочка, упомянутых выше состояний здоровья.

Целью современной медицины является обеспечение персонализированных или индивидуализированных программ лечения. Они представляют собой программы лечения, которые принимают во внимание индивидуальные потребности или риски пациента. Персонализированные или индивидуальные программы лечения следует принимать во внимание даже для измерений, где необходимо выбрать возможные программы лечения.

Гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ) представляет собой состояние, при котором стенки желудочка утолщаются. Данное явление может вызываться различными причинами. Например, оно обнаружено в сердцах спортсменов (синдром спортивного сердца) как адаптация к повышенной потребности в кровоснабжении и не требует никакого лечения.

Гипертрофия левого желудочка также обнаружена у пациентов, страдающих артериальной гипертензией, т.е. высоким кровяным давлением, представляющим собой заболевание, требующее лечения. Данную форму обычно называют "гипертензивная гипертрофия левого желудочка". Кроме того, гипертрофия левого желудочка может быть вызвана стенозом аорты, что в настоящей заявке обычно будет называться "гипертрофия, связанная со стенозом аорты". Как гипертензивная гипертрофия левого желудочка, так и гипертрофия, связанная со стенозом аорты, охватываются термином "гипертрофия при перегрузке давлением", как он используется в настоящей заявке.

Артериальная гипертензия создает повышенное напряжение на миокард левого желудочка, что проявляется в виде ригидности и гипертрофии. Независимо от этого в коронарных сосудах развивается атеросклероз как результат гипертензии.

Даже до развития ГЛЖ можно наблюдать изменения как в систолической, так и в диастолической функции.

Гипертрофия как ответ на возросшую постнагрузку, связанную с повышенным системным сосудистым сопротивлением, является необходимой и защитной вплоть до определенной точки. После перехода через эту точку ГЛЖ сопровождает множество дисфункций, включая пониженную коронарную сосудорасширяющую способность, ослабленную механику стенки левого желудочка и аномальный характер диастолического наполнения левого желудочка.

Известно, что лечение артериальной гипертензии вызывает уменьшение ГЛЖ. Показано, что лечение всеми антигипертензивными препаратами, кроме тех, которые дополнительно активируют деятельность симпатической нервной системы, например прямыми вазодилататорами, такими как гидралазин, когда применяется отдельно, вызывает уменьшение ГЛЖ. При уменьшении функция левого желудочка обычно улучшается и сердечно-сосудистая заболеваемость снижается.

Различные изменения систолической и диастолической функции, наблюдаемые при ГЛЖ, очевидно могут развиться в застойную сердечную недостаточность (CHF).

Следующей причиной гипертрофии левого желудочка может быть стеноз аорты (СА).

При СА выброс левого желудочка поддерживается наличием гипертрофии левого желудочка, которая может поддерживать градиент давления на аортальном клапане в течение многих лет без уменьшения сердечного выброса, дилатации левого желудочка или развития симптомов.

Критическая обструкция оттока левого желудочка обычно характеризуется эффективной площадью устья аорты (вычисленной с помощью формулы Горлина) менее чем приблизительно 0,8 см² у среднестатистического взрослого. Устье аортального клапана, равное от 1,0 до 1,5 см², рассматривают как стеноз средней тяжести, а устье, равное от 1,5 до 2,0 см², называют легким стенозом.

Если сокращение левого желудочка постепенно становится более изометрическим, пульсовые колебания давления в левом желудочке демонстрируют скругленную, а не сплюснутую вершину. Повышенное конечно-диастолическое давление в левом желудочке, которое является отличительным признаком тяжелого СА, часто отражает уменьшенную растяжимость гипертрофированной стенки левого желудочка.

Хотя сердечный выброс в состоянии покоя лежит в нормальных пределах у большинства пациентов с тяжелым СА, он часто недостаточно возрастает при физической нагрузке. На поздних этапах развития заболевания сердечный выброс, ударный объем и, следовательно, градиент давления между левым желудочком и аортой уменьшаются, тогда как среднее в левом предсердии, легочное капиллярное, легочное артериальное, систолическое и диастолическое в правом желудочке и в правом предсердии давления возрастают, часто последовательно.

Конечно-диастолический объем левого желудочка обычно остается нормальным вплоть до поздних этапов развития тяжелого СА, но масса левого желудочка возрастает в ответ на постоянную перегрузку давлением, что приводит к увеличению отношения масса/объем.

Когда аорта сдавлена, давление в левом желудочке возрастает, напряжение стенки значительно увеличивается и как величина, так и скорость сокращения уменьшаются. Развитие гипертрофии желудочка представляет собой один из принципиальных механизмов, с помощью которого сердце адаптируется к такой повышенной гемодинамической нагрузке. Повышенное систолическое напряжение стенки, вызванное СА, приводит к концентрической гипертрофии. Увеличение толщины стенки левого желудочка часто достаточно, для того чтобы так компенсировать повышенное давление, чтобы пиковое систолическое напряжение стенки вернулось к нормальной величине или осталось нормальным, если обструкция развивается медленно.

Следующей причиной является гипертрофическая кардиомиопатия. Кардиомиопатия представляет собой первичное заболевание сердечной мышцы. Кардиомиопатии подразделяются на 3 главных типа: дилатационная, гипертрофическая и рестриктивная, на основании особенностей патологии. Термин ишемическая кардиомиопатия обозначает дилатированный, плохо сокращающийся миокард, который иногда наблюдается у пациентов с тяжелым заболеванием коронарной артерии (с очагами инфаркта или без них). Хотя он не описывает первичное заболевание миокарда, данный термин остается общеупотребительным.

Проявления кардиомиопатий обычно представляют собой проявления сердечной недостаточности и различаются в зависимости от того, имеет ли место систолическая дисфункция, диастолическая дисфункция или и то, и другое. Некоторые кардиомиопатии могут также вызывать боль в груди, обморок или внезапную смерть.

Обследование, как правило, включает в себя ЭКГ, эхокардиографию и КТ сканирование и иногда МРТ, включая стресс-тест. Некоторым пациентам требуется трансвенозная эндомиокардиальная биопсия. При необходимости проводятся другие исследования, для того чтобы определить причину. Лечение зависит от конкретного типа и причины кардиомиопатии.

Гипертрофическая кардиомиопатия включает в себя группу заболеваний сердца, при которых стенки желудочков утолщаются (гипертрофия) и становятся ригидными, при том что рабочая нагрузка на сердце не возросла. Большинство случаев гипертрофической кардиомиопатии обусловлено наследственными генетическими дефектами. Люди испытывают головокружение, боль в груди, одышку и ощущение нерегулярного сердцебиения. У некоторых людей утолщенная мышца препятствует потоку крови из сердца ниже аортального клапана. Данный вариант называется гипертрофической обструктивной кардиомиопатией. Диагноз может быть поставлен на основании результатов медицинского осмотра, но для подтверждения диагноза используют эхокардиографию.

Гипертрофическая кардиомиопатия может иметь место при рождении (врожденная) или быть приобретена на последующих этапах жизни. Гипертрофическая кардиомиопатия, являющаяся врожденной, и большинство случаев развивающейся позже вызываются наследственным генетическим дефектом. Приобретенная гипертрофическая кардиомиопатия может быть вызвана такими нарушениями, как акромегалия (чрезмерный рост вследствие перепроизводства гормона роста) и феохромоцитома (опухоль, которая перепроизводит гормон эпинефрин). Нейрофиброматоз, наследственное заболевание, может также вызывать гипертрофическую кардиомиопатию.

Симптомы включают головокружение (обморок), боль в груди, одышку и ощущение нерегулярного сердцебиения (учащенное сердцебиение), вызванное аномальным сердечным ритмом (аритмия). Головокружение обычно происходит при физической нагрузке.

Одышка развивается из-за того, что жидкость накапливается в легких. Жидкость накапливается из-за того, что утолщенное, ригидное сердце оказывает сопротивление наполнению кровью из легких и кровь в результате накапливается в легких.

Из-за того что стенки желудочка утолщены, митральный клапан (клапан, который открывается между левым предсердием и левым желудочком) может потерять возможность нормально закрываться, что приводит к утечке небольшого количества крови назад в левое предсердие. У некоторых людей утолщенная мышца препятствует потоку крови из сердца ниже аортального клапана. Данный вариант называется гипертрофической обструктивной кардиомиопатией.

Приблизительно 4% людей с гипертрофической кардиомиопатией умирает каждый год. Смерть бывает обычно внезапной, предположительно из-за аномального сердечного ритма. Смерть из-за хронической сердечной недостаточности менее распространена.

Предварительный диагноз гипертрофии левого желудочка обычно может быть поставлен на основании результатов медицинского осмотра. Например, тоны сердца, слышимые через стетоскоп, обычно являются характерным признаком. Эхокардиография является лучшим способом подтверждения диагноза. Также полезны электрокардиография (ЭКГ) и рентгенография органов грудной клетки. Катетеризация сердца, инвазивная процедура, проводится для измерения давлений в полостях сердца, только если предполагается оперативное вмешательство.

Следовательно, пациенты с гипертрофической кардиомиопатией ("HCM") и пациенты с гипертрофией при перегрузке давлением требуют тщательного медицинского лечения, для того чтобы улучшить их состояние или чтобы предупредить развитие их состояния и чтобы снизить заболеваемость и смертность. Медицинское лечение пациентов включает в себя введение препаратов, а также вмешательства в тело субъекта.

Как ясно из вышеизложенного, для диагностирования ГЛЖ и различения между ее различными формами (сердце спортсмена, обструктивная и необструктивная гипертрофическая кардиомиопатия и гипертрофия при перегрузке давлением) необходимы дорогие и требующие времени обследование и интерпретация, проводимые опытным врачом, обычно кардиологом.

В данной области техники не раскрыты диагностические способы, которые позволяют различить между здоровой и патологической формами ГЛЖ и между различными формами ГЛЖ и которые легко могут быть осуществлены и не требуют занимающих время обследования и интерпретации квалифицированным врачом. Кроме того, не известны способы, которые легко могут быть осуществлены и которые позволяют выбрать медицинское лечение ГЛЖ, и не раскрыт мониторинг терапии. Также не раскрыты устройства, позволяющие осуществлять такие способы. Соответственно, существует необходимость в вышеупомянутых способах и устройствах.

Техническая проблема, лежащая в основе настоящего изобретения, может быть определена как получение средства и способов для удовлетворения вышеупомянутых потребностей. Техническая проблема решается посредством вариантов осуществления, описанных в формуле изобретения и в настоящей заявке ниже.

Следовательно, настоящее изобретение относится к способу диагностирования или различения у субъекта, имеющего гипертрофию левого желудочка, имеет ли данный субъект физиологическую гипертрофию левого желудочка или страдает патологической гипертрофией левого желудочка, причем данный способ включает стадии

a) определения количеств по меньшей мере одного маркера, выбранного из маркеров некроза, по меньшей мере одного маркера, выбранного из маркеров сердечной функции, и по меньшей мере одного маркера, выбранного из воспалительных маркеров, в по меньшей мере одном образце упомянутого субъекта,

b) сравнения определенных таким образом количеств упомянутых маркеров, как определено на стадии a), с подходящими эталонными количествами и

c) диагностирования, имеет ли данный субъект физиологическую гипертрофию левого желудочка или страдает патологической гипертрофией левого желудочка.

Способ по настоящему изобретению может также включать в себя стадии

a) определения количеств по меньшей мере одного маркера, выбранного из маркеров некроза, по меньшей мере одного маркера, выбранного из маркеров сердечной функции, и по меньшей мере одного маркера, выбранного из воспалительных маркеров, в по меньшей мере одном образце упомянутого субъекта,

b) диагностирование, имеет ли данный субъект физиологическую гипертрофию левого желудочка или страдает патологической гипертрофией левого желудочка, посредством сравнения определенных таким образом количеств упомянутых маркеров, как определено на стадии a), с подходящими эталонными количествами.

Вышеуказанная стадия диагностирования предпочтительно основана на результатах упомянутого сравнения и зависит от полученных результатов.

Таким образом, настоящее изобретение относится к способу диагностирования или различения у субъекта, имеющего гипертрофию левого желудочка, имеет ли данный субъект физиологическую гипертрофию левого желудочка или страдает патологической гипертрофией левого желудочка, на основании определения по меньшей мере одного маркера, выбранного из маркеров некроза, по меньшей мере одного маркера, выбранного из маркеров сердечной функции, и по меньшей мере одного маркера, выбранного из воспалительных маркеров, в по меньшей мере одном образце упомянутого субъекта и сравнения определенных количеств упомянутых маркеров с эталонными количествами.

Настоящее изобретение также относится к применению по меньшей мере одного маркера, выбранного из маркеров некроза, по меньшей мере одного маркера, выбранного из маркеров сердечной функции, и по меньшей мере одного маркера, выбранного из воспалительных маркеров, для диагностирования или различения у субъекта, имеющего гипертрофию левого желудочка, имеет ли данный субъект физиологическую гипертрофию левого желудочка или страдает патологической гипертрофией левого желудочка.

Белки, которые измеряют в контексте настоящего изобретения, могут быть измерены в одном отдельном образце или различных образцах субъекта, например 2, 3, 4 или 5 образцах. Образцы могут быть получены в одно и то же время или в различные моменты времени. Например, образцы могут быть отобраны до, и/или во время, и/или после терапии пациента.

Предпочтительно маркер сердечной функции представляет собой маркер BNP-типа или его вариант, предпочтительно NTproBNP или его вариант. Предпочтительно маркер некроза представляет собой тропонин T или его вариант. Предпочтительно воспалительный маркер представляет собой GDF-15 или его вариант. В предпочтительном варианте осуществления вышеуказанного способа определяют количества NTproBNP или его варианта, тропонина T или его варианта и GDF-15 или его варианта.

Способ настоящего изобретения позволяет диагностировать непосредственным и простым образом у субъекта, имеющего гипертрофию левого желудочка, является ли данный субъект здоровым с физиологической гипертрофией левого желудочка или страдает ли данный субъект патологической формой гипертрофии левого желудочка, без необходимости обращаться к дорогим и требующим времени способам, позволяющим различить между физиологической и патологической формой.

Термин "диагностирование", как он используется в настоящей заявке, обозначает определение, установление, оценивание или классифицирование, имеет ли субъект физиологическую гипертрофию левого желудочка или страдает патологической гипертрофией левого желудочка. Термин "диагностирование" также обозначает различение между физиологически здоровым субъектом и субъектом, страдающим патологической гипертрофией левого желудочка.

Термин "гипертрофия левого желудочка", как он используется в настоящей заявке, относится к утолщению стенок желудочков как в результате, так и не в результате патофизиологического состояния субъекта, т.е. первопричина может как представлять собой заболевание, так и не представлять. Она обнаружена в сердцах спортсменов (синдром спортивного сердца) как адаптация к повышенной потребности в кровоснабжении и в данном случае не требует никакого лечения. Гипертрофия левого желудочка также обнаружена у пациентов, страдающих артериальной гипертензией, т.е. высоким кровяным давлением, представляющим собой заболевание, требующее лечения. Следующей причиной возникновения гипертрофии левого желудочка является стеноз аорты, требующий лечения посредством вмешательства.

Кардиомиопатия представляет собой первичное заболевание сердечной мышцы. Кардиомиопатии подразделяются на 3 главных типа: дилатационная, гипертрофическая и рестриктивная, на основании особенностей патологии. В контексте настоящего изобретения имеет значение только гипертрофическая кардиомиопатия.

Проявления кардиомиопатий обычно представляют собой проявления сердечной недостаточности и различаются в зависимости от того, имеет ли место систолическая дисфункция, диастолическая дисфункция или и то, и другое. Некоторые кардиомиопатии могут также вызывать боль в груди, обморок или внезапную смерть.

Гипертрофическая кардиомиопатия включает в себя группу заболеваний сердца, при которых стенки желудочков утолщаются (гипертрофия) и становятся ригидными, при том что рабочая нагрузка на сердце не возросла. Большинство случаев гипертрофической кардиомиопатии обусловлено наследственными генетическими дефектами. Люди испытывают головокружение, боль в груди, одышку и ощущение нерегулярного сердцебиения. Диагноз может быть поставлен на основании результатов медицинского осмотра, но для подтверждения диагноза используют эхокардиографию.

Термины "физиологический", "физиологически здоровый" и "физиологическая гипертрофия левого желудочка" обозначают состояние здорового индивидуума, обнаруживающего гипертрофию левого желудочка. Индивидуум не страдает гипертрофической необструктивной кардиомиопатией, гипертрофической обструктивной кардиомиопатией или гипертрофией при перегрузке давлением. Оно обнаружено в сердцах спортсменов (синдром спортивного сердца) как адаптация к повышенной потребности в кровоснабжении и в данном случае не требует никакого лечения. В контексте настоящей заявки данное состояние или явление будет называться "физиологическая гипертрофия левого желудочка" или "физиологическая гипертрофия". Специалист в данной области техники осведомлен о том, что данное явление обычно обнаруживается в сердцах спортсменов (синдром спортивного сердца) как адаптация к повышенной потребности в кровоснабжении и не является патологическим состоянием. Оно не требует никакого лечения.

Термины "патологический" и "патологическая гипертрофия левого желудочка" обозначают состояние нездорового индивидуума, обнаруживающего гипертрофию левого желудочка. Специалист в данной области техники осведомлен о том, что данное явление обнаруживается при гипертрофической кардиомиопатии, которую можно подразделить на гипертрофическую необструктивную кардиомиопатию и гипертрофическую обструктивную кардиомиопатию. Специалист в данной области техники также осведомлен о том, что нездоровый индивидуум может также страдать "гипертрофией при перегрузке давлением", которую можно подразделить на гипертензивную гипертрофию левого желудочка, которая в настоящей заявке также называется "патологической гипертензивной гипертрофией левого желудочка", или гипертрофию, вызванную стенозом аорты, которую в настоящей заявке обычно называют "гипертрофией, связанной со стенозом аорты". Все патологические состояния, упомянутые до настоящего момента, требуют лечения.

Специалист в данной области техники, кроме того, осведомлен о патомеханизмах, приводящих к вышеупомянутым патологическим состояниям гипертрофии левого желудочка. Данные состояния включают артериальную гипертензию, стеноз аорты и гипертрофическую кардиомиопатию HCM.

Как уже отмечалось выше, причиной возникновения у субъекта патологической гипертрофии левого желудочка может являться более чем один патомеханизм.

Как правило, до того как осуществлен способ настоящего изобретения, для того чтобы различить между патологической и физиологической гипертрофией левого желудочка, гипертрофию левого желудочка диагностируют посредством способов, известных специалисту в данной области техники, как правило, стетоскопии, и/или ЭКГ, и/или рентгенографии органов грудной клетки, и/или эхокардиографии. В предпочтительном варианте осуществления данные дополнительные диагностические стадии являются частью настоящего изобретения. Это также применимо к другим способам настоящего изобретения, которые относятся к различению между различными формами гипертрофии левого желудочка, способам выбора метода лечения и мониторинга.

Специалист в данной области техники осведомлен о способах диагностирования, страдает ли субъект физиологической и/или патологической гипертрофией левого желудочка. У субъекта, о котором известно, что у него гипертрофия левого желудочка, установление различий между патологической и физиологической является, как правило, дорогим, требующим времени и требует медицинской квалификации и опыта. В дополнение к способам, упомянутым выше, диагноз обычно ставят на основании медицинской истории, очевидных признаков дисфункции сердца (например, утомления, головокружения (обморока), боли в груди, одышки, ощущения нерегулярного сердцебиения (учащенного сердцебиения), вызванного аномальным сердечным ритмом (аритмией)) и обследования жизненных функций организма (например, кровяного давления).

Например, у субъекта диагностирована гипертрофия левого желудочка сердца. У такого субъекта гипертензивная гипертрофия левого желудочка может быть диагностирована посредством измерения кровяного давления и/или медицинской истории. Гипертрофическая кардиомиопатия может быть диагностирована посредством исключения других форм гипертрофии (таких как гипертензивная гипертрофия левого желудочка) и/или посредством генетического обследования. Известным фактором риска является семейная история гипертрофической кардиомиопатии или необъяснимой внезапной смерти. У пациентов, у которых диагностирована гипертрофическая кардиомиопатия, обструктивная гипертрофическая кардиомиопатия может быть диагностирована посредством измерения градиента оттока.

Вышеуказанные способы постановки диагноза (различения между различными формами гипертрофии левого желудочка) применяются не только по отношению к различению между физиологической и патологической гипертрофией левого желудочка, но также по отношению к различению между различными формами патологической гипертрофии левого желудочка, что является следующей целью настоящего изобретения, как указано ниже в данном документе.

Настоящие изобретатели обнаружили, что на основании измерения количества по меньшей мере одного маркера настоящего изобретения в образце, полученном от субъекта, оказалось возможным диагностировать или различать у субъекта, имеющего гипертрофию левого желудочка, имеет ли данный субъект физиологическую гипертрофию левого желудочка или страдает патологической гипертрофией левого желудочка, как это, например, видно из примеров.

Способ настоящего изобретения предпочтительно представляет собой in vitro способ. Предпочтительно количества по меньшей мере одного маркера определяют в образце, полученном от упомянутого субъекта. Кроме того, он может включать в себя стадии в дополнение к явно упомянутым выше. Например, дополнительные стадии могут относиться к предварительной обработке образца или оценке результатов, полученных с помощью данного способа. Способ настоящего изобретения можно также применять для мониторинга, подтверждения и подклассификации данного субъекта. Данный способ может осуществляться вручную или с помощью автоматики. Предпочтительно стадия (a), (b) и/или (c) может полностью или частично выполняться с помощью автоматики, например с помощью подходящего роботизированного и сенсорного оборудования для определения на стадии (a) или выполняемых компьютером вычислений на стадии (b).

Специалистам в данной области техники будет понятно, что обычно не предполагается, что такое обследование будет корректным для всех (т.е. 100%) подвергаемых идентификации субъектов. Данный термин, однако, требует, чтобы статистически значимую часть субъектов можно было идентифицировать (например, когорту в когортном исследовании). Является ли часть статистически значимой, может быть определено без дополнительных затруднений специалистом в данной области техники с применением различных хорошо известных средств для статистической оценки, например определения доверительных интервалов, определения p-значения, критерия Стьюдента, критерия Манна-Уитни и т.д. Подробности можно найти в Dowdy and Wearden, Statistics for Research, John Wiley & Sons, New York 1983. Предпочтительные доверительные интервалы составляют по меньшей мере 90%, по меньшей мере 95%, по меньшей мере 97%, по меньшей мере 98% или по меньшей мере 99%. p-значения составляют предпочтительно 0,1, 0,05, 0,01, 0,005 или 0,0001. Более предпочтительно по меньшей мере 60%, по меньшей мере 70%, по меньшей мере 80% или по меньшей мере 90% субъектов популяции можно правильно идентифицировать с помощью способа настоящего изобретения.

Термины "индивидуум", "субъект" и "пациент" могут применяться в настоящей заявке взаимозаменяемо и относятся к животному, предпочтительно млекопитающему и более предпочтительно человеку.

Тем не менее, в соответствии с вышеупомянутым способом настоящего изобретения предусматривается, что данный субъект должен представлять собой субъект, имеющий гипертрофию левого желудочка, причем данная гипертрофия может быть физиологической или патологической. Патологическая гипертрофия вызывается артериальной гипертензией, стенозом аорты или гипертрофической кардиомиопатией. Упомянутый субъект должен проявлять симптомы и/или физические признаки, о которых известно, что они связаны с артериальной гипертензией, стенозом аорты или гипертрофической кардиомиопатией.

В способе настоящего изобретения используются так называемые "маркеры" или "молекулярные маркеры". Данные термины известны специалисту в данной области техники и обозначают полипептиды или белки, которые экспрессируются в теле данного субъекта. С одной стороны, экспрессия или повышенная экспрессия может являться следствием патофизиологического состояния, которое имело место или имеет место у субъекта, а повышенное количество по отношению к "нормальным" значениям (которые, в зависимости от конкретного случая, могут быть равны нулю), измеренным у физиологически здорового субъекта, является признаком патофизиологического состояния (или "заболевания"), наблюдающегося у данного субъекта. С другой стороны, данный белок может экспрессироваться в определенных количествах у физиологически здоровых субъектов, и экспрессия возрастает вследствие патофизиологического состояния, которое имело место или имеет место у субъекта.

В контексте настоящего изобретения все маркеры, которые измеряют, принадлежат к первой группе, т.е. они экспрессируются или экспрессируются в больших количествах, чем в нормальном состоянии, если субъект страдает патофизиологическим состоянием или заболеванием. Все типы маркеров и маркеры, применяемые в настоящем изобретении, известны специалисту в данной области техники.

Маркеры некроза указывают на то, что произошла смерть клеток в миокарде данного субъекта, которая могла случиться после продолжительного состояния ишемии или как последствие апоптоза.

Маркеры сердечной функции являются признаком нарушения функции миокарда, т.е. мышечная ткань в миокарде слабее, чем в нормальном состоянии, и не может сокращаться, как здоровая ткань, что означает, что сердце должно работать с большей нагрузкой, чем в нормальном состоянии, для того чтобы обеспечить тело достаточным кровоснабжением.

Воспалительные маркеры являются признаком воспалительных процессов, происходящих в теле индивидуума. Маркеры ангиогенеза являются признаком ангиогенетических (т.е. образующих кровеносные сосуды) процессов, происходящих в теле индивидуума вследствие окклюзии или частичной окклюзии кровеносных сосудов, как правило, следующих за атеросклерозом.

Пациентов, страдающих инфарктом миокарда, ИМ, можно диагностировать с помощью сердечных тропонинов, предпочтительно тропонина T или I, наиболее предпочтительно тропонина T. Считается, что инфаркт миокарда вызывается некротическим состоянием миокарда, т.е. смертью клеток. Сердечные тропонины высвобождаются вслед за смертью клеток и могут, следовательно, применяться для постановки диагноза ИМ. Если количество тропонина T в крови повышено, т.е. выше 0,1 нг/мл, предполагается острая сердечно-сосудистая патология и пациента лечат соответственно. Вместе с тем известно, что сердечные тропонины также высвобождаются (в небольших количествах) при патологических состояниях, предшествующих смерти клеток, например ишемии.

Сердечная недостаточность представляет собой состояние, которое может быть результатом любого структурного или функционального нарушения со стороны сердца, которое уменьшает способность сердца наполняться или прокачивать достаточное количество крови через тело. Даже при наилучшей терапии сердечная недостаточность связана с ежегодной смертностью, равной приблизительно 10%. Сердечная недостаточность представляет собой хроническое заболевание; помимо прочего, или она может возникать вследствие острой сердечно-сосудистой патологии (такой как инфаркт миокарда), или она может возникать, например, вследствие воспалительных или дегенеративных изменений в миокардиальной ткани. Пациентов с сердечной недостаточностью классифицируют в соответствии с системой NYHA по классам I, II, III и IV. Пациент, имеющий сердечную недостаточность, не сможет полностью восстановить свое здоровье, не получая терапевтического лечения.

Миокардиальная дисфункция является общим термином, описывающим несколько патологических состояний сердечной мышцы (миокарда). Миокардиальная дисфункция может быть временным патологическим состоянием (вызванным, например, ишемией, токсическими веществами, алкоголем...) в отличие от сердечной недостаточности. Миокардиальная дисфункция может исчезать после удаления первопричины. Бессимптомная миокардиальная дисфункция может, однако, также развиться в сердечную недостаточность (которую необходимо подвергать терапии). Миокардиальная дисфункция может, однако, также представлять собой сердечную недостаточность, хроническую сердечную недостаточность, даже тяжелую хроническую сердечную недостаточность.

Миокардиальная дисфункция и сердечная недостаточность часто остаются недиагностированными, в частности, когда состояние рассматривают как "легкое". Распространенные диагностические методы для сердечной недостаточности основаны на хорошо известном маркере напряжения сосудистого объема NT-proBNP. Особенно пациентам, которые страдают сердечной недостаточностью, срочно необходима поддерживающая терапия сердечной недостаточности. С другой стороны, вследствие некорректного диагноза сердечной недостаточности многие пациенты получают схему лечения, которая является неподходящей или даже которая может иметь нежелательные побочные эффекты.

Предпочтительными маркерами сердечной функции настоящего изобретения являются натрийуретические пептиды. Термин "натрийуретический пептид" охватывает пептиды типа предсердного натрийуретического пептида (ANP) и мозгового натрийуретического пептида (BNP) и их вариантов, обладающих таким же предсказательным потенциалом. Натрийуретические пептиды в соответствии с настоящим изобретением включают пептиды ANP-типа и BNP-типа и их варианты (см., например, Bonow, 1996, Circulation 93: 1946-1950). Пептиды ANP-типа включают pre-proANP, proANP, NT-proANP и ANP. Пептиды BNP-типа включают pre-proBNP, proBNP, NT-proBNP и BNP. Пептид pre-pro (134 аминокислоты в случае pre-proBNP) содержит короткий сигнальный пептид, который ферментативно отщепляется, для того чтобы высвободить пропептид (108 аминокислот в случае proBNP). Пропептид далее расщепляется на N-концевой пропептид (NT-pro пептид, 76 аминокислоты в случае NT-proBNP) и активный гормон (32 аминокислоты в случае BNP, 28 аминокислот в случае ANP). Предпочтительно натрийуретическими пептидами в соответствии с настоящим изобретением являются NT-proANP, ANP и более предпочтительно NT-proBNP, BNP и их варианты. ANP и BNP представляют собой активные гормоны и имеют более короткое время полужизни, чем их соответствующие неактивные аналоги, NT-proANP и NT-proBNP. BNP метаболизируется в крови, тогда как NT-proBNP циркулирует в крови как целая молекула и как таковой выводится почками. Время полужизни NTproBNP in-vivo составляет на 120 мин больше, чем для BNP, которое составляет 20 мин (Smith 2000, J Endocrinol. 167: 239-46). Преаналитика является более надежной с NT-proBNP, позволяющим легкую перевозку образца в центральную лабораторию (Mueller 2004, Clin Chem Lab Med 42: 942-4). Образцы крови можно хранить при комнатной температуре в течение нескольких дней или можно пересылать по почте или перевозить без уменьшения извлекаемого количества. Напротив, хранение BNP в течение 48 часов при комнатной температуре или при 4°С приводит к уменьшению концентрации по меньшей мере на 20% (Mueller loc.cit; Wu 2004, Clin Chem 50: 867-73). Следовательно, в зависимости от периода действия или интересующих свойств, предпочтительным может быть измерение как активной, так и неактивной форм натрийуретического пептида. Наиболее предпочтительными натрийуретическими пептидами в соответствии с настоящим изобретением являются NT-proBNP или его варианты. Как кратко обсуждалось выше, человеческий NT-proBNP, как он упоминается в соответствии с настоящим изобретением, представляет собой полипептид, имеющий длину предпочтительно 76 аминокислот, соответствующих N-концевой части человеческой молекулы NT-proBNP. Структура человеческого BNP и NT-proBNP уже подробно описана в известном уровне техники, например, в WO 02/089657, WO 02/083913 или Bonow loc. cit. Предпочтительно человеческий NT-proBNP в контексте настоящей заявки представляет собой человеческий NT-proBNP, раскрытый в EP 0