Азациклические спиро-соединения

Азациклические спиро-соединения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к новым производным азациклических спиро-соединений, которые можно применять как ингибиторы гормончувствительной липазы (HSL) для лечения диабета.

В частности, изобретение относится к соединениям формулы (I)

в которых

R¹ - это замещенный фенил, который содержит от одного до трех заместителей, независимо выбранных из группы, включающей алкил, циклоалкил, галоалкил, гидрокси, алкокси, гидроксиалкокси, алкоксиалкокси и галоалкокси, и который может дополнительно содержать заместители, независимо выбранные из галогена;

R² - это водород, алкил, циклоалкил, фенил, фенилалкил, замещенный фенил или замещенный фенилалкил, причем замещенный фенил и замещенный фенилалкил содержат от одного до трех заместителей, независимо выбранных из группы, включающей алкил, циклоалкил, галоген, галоалкил, гидрокси, алкокси, гидроксиалкокси, алкоксиалкокси и галоалкокси;

R³ - это -R⁴, -C(OH)R⁵R⁶ или -C(O)NR⁷R⁸;

R⁴ - это фенил, фенилкарбонил, фенилалкил, замещенный фенил, замещенный фенилкарбонил или замещенный фенилалкил, причем указанные замещенный фенил, замещенный фенилкарбонил и замещенный фенилалкил содержат от одного до трех заместителей, независимо выбранных из группы, включающей алкил, циклоалкил, галоген, галоалкил, гидрокси, алкокси, гидроксиалкокси, алкоксиалкокси и галоалкокси;

один из R⁵ и R⁶ - это водород, алкил или циклоалкил, а другой из них - это аминокарбонил, фенил, фенилалкил, замещенный фенил или замещенный фенилалкил, причем замещенный фенил и замещенный фенилалкил содержат от одного до трех заместителей, независимо выбранных из группы, включающей алкил, циклоалкил, галоген, галоалкил, гидрокси, алкокси, гидроксиалкокси, алкоксиалкокси и галоалкокси;

один из R⁷ и R⁸ - это водород, алкил, циклоалкил, гидроксиалкил или алкоксиалкил, а другой из них - это алкил, циклоалкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, фенил, фенилалкил, замещенный фенил или замещенный фенилалкил, причем указанные замещенный фенил и замещенный фенилалкил содержат от одного до трех заместителей, независимо выбранных из группы, включающей алкил, циклоалкил, галоген, галоалкил, гидрокси, алкокси, гидроксиалкокси, алкоксиалкокси и галоалкокси;

или же R⁷ и R⁸ совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролидинил, пиперидинил, азепанил, пиперидазинил, морфолинил или тиоморфолинил;

n равно нулю или 1;

или же к их фармацевтически приемлемым солям.

Главная физиологическая роль белой жировой ткани (WAT) - поставлять энергию, когда в ней нуждаются другие ткани. У млекопитающих белая жировая ткань является главным энергетическим депо, аккумулирующим запасы топлива в форме триацилглицерина (TAG) в периоды избытка энергии (Wang М. et al., Спет.Biol., 2006, 13, 1019-1027; Gregoire F.M. et al., Physiol. Rev., 1998, 78, 783-809). При этом, в отличие от синтеза TAG, который в больших количествах осуществляется также и в печени с целью продукции липопротеинов очень низкой плотности (VLDL), липолиз с целью запасания жирных кислот в качестве источника энергии, потребляемой другими органами, характерен только для адипоцитов. Высвобождение свободных жирных кислот (FFA) является регулируемым и упорядоченным процессом (Unger R.H, Annu. Rev. Med. 2002, 53, 319-336; Duncan RE. et al, 2007, Annu Rev Nutr, 27, 79-101; Jaworski K. et al, 2007, Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol, 293, G1-4), стимулируется катехоламинами и регулируется гормонами, такими как инсулин, глюкагон и эпинефрин.

Наиболее важным ферментом белой жировой ткани, который, как полагают, отвечает за гормонально регулируемый гидролиз триглицерида, является гормончувствительная липаза (HSL). Этот фермент присутствует также в печени, скелетных мышцах, поджелудочной железе и надпочечниках. В базальном состоянии пациента этот фермент обладает минимальной активностью по отношению к своему субстрату. Стимуляция адипоцитов гормонами активирует протеинкиназу A, что приводит к фосфорилированию HSL и белка перилипина, обволакивающего липидную каплю. Фосфорилирование перилипина приводит к тому, что белок уходит с поверхности липидной капли, а фосфорилированная HSL мигрирует из цитозоля в липидную каплю, где она катализирует гидролиз триглицеридов (Wang М. etal., Chem. Biol., 2006, 13, 1019-1027).

Нарушение регуляции липолиза в адипоцитах, приводящее к повышению уровня циркулирующих неэстерифицированных жирных кислот (NEFA), взаимосвязано с ожирением и сопутствующими заболеваниями, включая развитие диабета 2 типа (linger R.H, Annu. Rev. Med. 2002, 53, 319-336). Для тучных или инсулинрезистентных пациентов характерны увеличенные депо висцеральной жировой ткани. Эти депо содержат повышенные количества белка HSL (Large, V. et al., 1998, J. Lipid. Res.39, 1688-1695) и характеризуются повышенной липолитической активностью, поскольку они устойчивы к инсулин-опосредованному подавлению липолиза. Это приводит к повышению уровня свободных жирных кислот в плазме крови, что еще больше усиливает инсулиновую резистентность из-за накопления триглицеридов в тканях, отличных от WAT, например в печени, поджелудочной железе и мышцах. Эктопическое депонирование триглицеридов вызывает патологические эффекты, например повышение продукции глюкозы в печени, снижение секреции инсулина поджелудочной железой, а также снижение захвата глюкозы и окисления жирных кислот в скелетных мышцах. Таким образом, повышенный уровень FFA в крови, обусловленный повышенной активностью HSL, вносит свой вклад и усугубляет инсулиновую резистентность у тучных лиц и лиц с диабетом 2 типа. Кроме того, имеется взаимосвязь между повышенным уровнем FFA и повышенной продукцией жировой тканью провоспалительного цитокина - фактора некроза опухолей альфа (TNF-a) (Hotamisigil, G.S.,1995, J. Clin. Invest. 95, 2409-2415). TNF-a еще более нарушает инсулиновую сигнализацию за счет активации сериновых киназ, например JNK-1, фосфорилирующей белок IRS-1, который подавляет инсулиновую сигнализацию (Gao, Z. et. al., Mol Endocrinol, 2004, 18, 2024-2034). Таким образом, нормализация повышенного уровня FFA и триглицеридов в крови за счет ингибирования HSL будет снижать накопление триглицеридов в тканях, отличных от WAT, таких как печень, мышцы и поджелудочная железа, что приведет к понижению продукции глюкозы печенью, усилению окисления жирных кислот в мышцах и улучшению функции (3-клеток. Продукция провоспалительных цитокинов также будет снижаться, что приведет к дальнейшему сокращению продукции FFA и улучшению инсулиновой сигнализации. Повышенный уровень FFAs, помимо прочего, взаимосвязан с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний, включая атеросклероз и дисфункцию миокарда (Lopaschuk, et. al., Physiol Rev 2005, 85, 1093-129; Oliver, MF, QJM 2006, 99, 701-9). Было также показано, что хроническая инфузия низких доз липидов здоровым пациентам индуцирует маркеры эндотелиальной активации независимо от ее метаболических эффектов (Cusi, et. al., J. Cardiometab. Syndr. 2009, 3, 141-6). Здесь было показано, что умеренная инфузия липидов повышает уровень маркеров эндотелиальной активации ЕТ-1, ICAM-1, VCAM-1. Кроме того, высокая липолитическая активность и повышенный уровень FFAs приводят к повышенной инсулиновой резистентности и гипертензии у крыс-гипертоников (Mauriege, et. al. J Physiol Biochem. 2009, 65, 33-41).

Поскольку HSL является главной гормон-регулируемой липазой, известно, что при инсулинрезистентных состояниях снижается способность инсулина подавлять липолиз, что вносит свой вклад в повышение уровня FFA, т.е. липотоксичность. Свободные жирные кислоты накапливаются в печени, вызывая повышение продукции триглицеридов, поступающих внутрь VLDLs, которые затем секретируются. Происходит также накопление липидов в печени, что приводит к синдрому ожирения печени. При диабете и ожирении повышен липолиз, что способствует развитию этого синдрома. Следовательно, снижение активности HSL будет уменьшать высвобождение FFA в кровоток, лимитируя таким образом поступление FFA в печень и последующий синтез TAG. Поэтому ингибиторы HSL могут оказывать благоприятный эффект при лечении NAFLD (неалкогольная жировая дистрофия печени) и NASH (неалкогольный стеатогепатит) (Jeffry R. Lewis et al, Dig Dis Sci 2010, 55: 560-578).

Объектами настоящего изобретения являются соединения формулы (I) и их упомянутые выше соли и эфиры, а также их применение в качестве терапевтически активных веществ; способ получения указанных соединений, промежуточных продуктов, фармацевтических композиций, лекарственных препаратов, включающих указанные соединения, их фармацевтически приемлемые соли или эфиры; применение указанных соединений, солей или эфиров для лечения или профилактики заболеваний, особенно для лечения и профилактики диабета, метаболического синдрома, дислипидемии, атеросклероза, ожирения, сердечно-сосудистых заболеваний, дисфункции миокарда, воспаления, неалкогольной жировой дистрофии или неалкогольного стеатогепатита.

Термин "алкил", в отдельности или в сочетании, обозначает алкильную группу с линейной или разветвленной цепью, включающую от 1 до 8 атомов углерода, предпочтительно алкильную группу с линейной или разветвленной цепью, включающую от 1 до 6 атомов углерода и, в частности, предпочтительно, алкильную группу с линейной или разветвленной цепью, включающую от 1 до 4 атомов углерода. Примерами являются: метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, изомерные пентилы, изомерные гексилы, изомерные гептилы и изомерные октилы, предпочтительно метил, этил, пропил, изопропил, бутил и изобутил. В частности, предпочтительными алкилами являются метил, этил, пропил и бутил.

Термин "циклоалкил", в отдельности или в сочетании, обозначает циклоалкильное кольцо, включающее от 3 до 8 атомов углерода, предпочтительно, циклоалькилное кольцо, включающее от 3 до 6 атомов углерода. Примерами являются циклопропил, метил-циклопропил, диметил-циклопропил, циклобутил, метил-циклобутил, циклопентил, метил-циклопентил, циклогексил, метил-циклогексил, диметил-циклогексил, циклогептил и циклооктил. Предпочтительными циклоалкилами являются циклопропил и циклогексил.

Термин "алкокси", в отдельности или в сочетании, обозначает группу формулы алкил-O-, в которой термин "алкил" имеет указанное выше значение. Примерами являются метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси и трет-бутокси, предпочтительно метокси и этокси. В частности, предпочтительной алкоксигруппой является метоксигруппа.

Термин "гидроксиалкил", в отдельности или в сочетании, обозначает алкильную группу согласно приведенному выше определению, в которой один или более атомов водорода замещены гидроксигруппой. Примерами гидроксиалкилов являются гидроксиметил, гидроксиэтил, гидроксипропил, гидроксиметилпропил и дигидроксипропил. Предпочтительными гидроксиалкилами являются гидроксиэтил и гидроксиметилпропил.

Термин "галоген", в отдельности или в сочетании, обозначает фтор, хлор, бром или йод. Предпочтительными галогенами являются фтор и хлор.

Термин "галоалкил", в отдельности или в сочетании, обозначает алкильную группу согласно приведенному выше определению, в которой один или более атомов водорода замещены на галоген. Примерами галоалкилов являются фторметил, дифторметил, трифторметил, трифторэтил, трифторметилэтил или пентафторэтил. Предпочтительным галоалкилом является трифторметил.

Термин "галоалкокси", в отдельности или в сочетании, обозначает алкоксигруппу согласно приведенному выше определению, в которой один или более атомов водорода, присоединенных к углероду, замещены на галоген. Примерами галогеналкилов являются фторметокси-, дифторметокси-, трифторметокси-, трифторэтокси-, трифторметилэтокси-, трифтордиметилэтокси- или пентафторэтокси-группа. Предпочтительной галоалкоксигруппой является трифторметоксигруппа.

Термин "гидрокси", в отдельности или в сочетании, обозначает ОН-группу.

Термин "амино", в отдельности или в сочетании, обозначает первичную, вторичную или третичную аминогруппу, присоединенную через атом азота, при этом вторичная аминогруппа содержит алкильный или циклоалкильный заместитель, а третичная аминогруппа содержит два одинаковых или различных алкильных или циклоалкильных заместителя, или же два заместителя при атоме азота образуют кольцо. Примерами являются -NH₂, метиламино, этиламино, диметиламино, диэтиламино, метил-этиламино, пирролидинил, морфолинил или пиперидинил, предпочтительно -NH₂, диметиламино и диэтиламино и, в частности, -NH₂.

Термин "защитная группа" относится к группам, которые применяются для блокировки реакционной способности функциональных групп, например аминогрупп или гидроксигрупп.Примерами защитных групп являются трет-бутилоксикарбонил (Boc), бензилоксикарбонил (Cbz), флуоренилметилоксикарбонил (Fmoc) или бензил (Bn). Предпочтительными защитными группами являются трет-бутилоксикарбонил (Boc) и бензил (Bn).

Отщепление защитной группы можно проводить стандартными методами, известными специалисту в данной области, например посредством гидрирования или в присутствии кислот, например HCl или TFA, предпочтительно HCl, или основания, например триэтиламина.

Термин "фармацевтически приемлемые соли" относится к таким солям, которые сохраняют биологическую активность и свойства свободных оснований или свободных кислот и которые не являются нежелательными с биологической или иной точки зрения. Соли могут быть образованы неорганическими кислотами, например хлороводородной кислотой, бромоводородной кислотой, серной кислотой, азотной кислотой, фосфорной кислотой и т.п., предпочтительно хлороводородной кислотой, и органическими кислотами, например уксусной кислотой, пропионовой кислотой, гликолевой кислотой, пировиноградной кислотой, щавелевой кислотой, малеиновой кислотой, малоновой кислотой, янтарной кислотой, фумаровой кислотой, виноградной кислотой, лимонной кислотой, бензойной кислотой, коричной кислотой, миндальной кислотой, этансульфоновой кислотой, п-толуолсульфоновой кислотой, салициловой кислотой, N-ацетилцистеином и т.п. Кроме того, эти соли могут быть получены путем добавления неорганического основания или органического основания к свободной кислоте. Соли, образованные неорганическими основаниями, включают, без ограничения, соли натрия, калия, лития, аммония, кальция, магния и т.п.Соли, образованные органическими основаниями, включают, без ограничения, соли первичных, вторичных и третичных аминов, включая природные замещенные амины, циклические амины и основные ионообменные смолы, например изопропиламиновые, триметиламиновые, диэтиламиновые, триэтиламиновые, трипропиламиновые, этаноламиновые, лизиновые, аргининовые, N-этилпиперидиновые, пиперидиновые, полииминовые смолы и т.п. В частности, предпочтительные фармацевтически приемлемые солями соединений формулы (I) - это соли хлороводородной, метансульфоновой и лимонной кислот.

Соединения формулы (I) могут быть также сольватированы, например гидратированы. Сольватация может осуществляться в ходе производственного процесса или происходить, например, как следствие гигроскопических свойств изначально безводного вещества формулы (I) (гидратация). Термин "фармацевтически приемлемые соли" включает также физиологически приемлемые сольваты.

"Фармацевтически приемлемые эфиры" означает, что соединение общей формулы (I) можно дериватизировать по функциональным группам с получением производных, которые способны превращаться обратно в исходные соединения in vivo. Примеры таких соединений включают физиологически приемлемые и метаболически лабильные эфирные производные, например метоксиметиловые эфиры, метилтиометиловые эфиры и пивалоилоксиметиловые эфиры. Кроме того, любые физиологически приемлемые эквиваленты соединений общей формулы (I), аналогичные метаболически лабильным эфирам, которые способны образовывать исходные соединения общей формулы (I) в vivo, входят в объем данного изобретения. Предпочтительными фармацевтически приемлемыми эфирами соединений формулы (I) являются метиловые и этиловые эфиры.

Соединения формулы (I) могут содержать несколько асимметрических центров и могут находиться в форме оптически чистых энантиомеров, смесей энантиомеров, например рацематов, оптически чистых диастереоизомеров, смесей диастереоизомеров, диастеромерных рацематов или смесей диастеромерных рацематов.

Согласно правилу Кана-Ингольда-Прелонга, асимметрический атом углерода может иметь конфигурацию "R" или "S".

Предпочтительным является соединение согласно формуле (I), описанное выше, и его фармацевтически приемлемые соли или эфиры.

Кроме того, предпочтительным является соединение согласно формуле (I), описанное выше, и его фармацевтически приемлемые соли или эфиры, в частности соединение согласно формуле (I), описанное выше.

Также предпочтительным является соединение формулы (I), в котором

R¹ - это замещенный фенил, который содержит от одного до трех заместителей, независимо выбранных из группы, включающей алкил, циклоалкил, галоалкил, гидрокси, алкокси, гидроксиалкокси, алкоксиалкокси и галоалкокси, причем замещенный фенил может содержать дополнительно один или два заместителя, независимо выбранных из галогена;

R² - это водород, алкил, циклоалкил, фенил, фенилалкил, замещенный фенил или замещенный фенилалкил, причем замещенный фенил и замещенный фенилалкил содержат от одного до трех заместителей, независимо выбранных из группы, включающей алкил, циклоалкил, галоген, галоалкил, гидрокси, алкокси, гидроксиалкокси, алкоксиалкокси и галоалкокси;

R³ - это -R⁴, -C(OH)R⁵R⁶ или -C(O)NR⁷R⁸;

R⁴ - это фенил, фенилалкил, замещенный фенил или замещенный фенилалкил, причем замещенный фенил и замещенный фенилалкил содержат от одного до трех заместителей, независимо выбранных из группы, включающей алкил, циклоалкил, галоген, галоалкил, гидрокси, алкокси, гидроксиалкокси, алкоксиалкокси и галоалкокси;

один из R⁵ и R⁶ - это водород, алкил или циклоалкил, а другой из них - это фенил, фенилалкил, замещенный фенил или замещенный фенилалкил, причем замещенный фенил и замещенный фенилалкил содержат от одного до трех заместителей, независимо выбранных из группы, включающей алкил, циклоалкил, галоген, галоалкил, гидрокси, алкокси, гидроксиалкокси, алкоксиалкокси и галоалкокси;

один из R⁷ и R⁸ - это водород, алкил, циклоалкил, гидроксиалкил или алкоксиалкил, а другой из них - это алкил, циклоалкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, фенил, фенилалкил, замещенный фенил или замещенный фенилалкил, причем замещенный фенил и замещенный фенилалкил содержат от одного до трех заместителей, независимо выбранных из группы, включающей алкил, циклоалкил, галоген, галоалкил, гидрокси, алкокси, гидроксиалкокси, алкоксиалкокси и галоалкокси;

или же R⁷ и R⁸ совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролидинил, пиперидинил, азепанил, пиперидазинил, морфолинил или тиоморфолинил;

n равно нулю или 1;

или его фармацевтически приемлемые соли.

Кроме того, предпочтительно также соединение согласно формуле (I), описанное выше, в котором R¹ - это замещенный фенил, который содержит от одного до трех заместителей, независимо выбранных из группы, включающей циклоалкил и галоалкокси, и замещенный фенил может дополнительно содержать один или два заместителей, независимо выбранных из галогена.

Кроме того, предпочтительно соединение согласно формуле (I), описанное выше, в котором R¹ - это замещенный фенил, причем замещенный фенил содержит от одного до трех заместителей, независимо выбранных из циклоалкила.

В частности, предпочтительно соединение согласно формуле (I), описанное выше, в котором R¹ - это замещенный фенил, который в качестве заместителя содержит циклопропил.

Кроме того, предпочтительно соединение согласно формуле (I), описанное выше, в котором R³ - это -C(OH)R⁵R⁶.

Кроме того, предпочтительно соединение согласно формуле (I), описанное выше, в котором один из R⁵ и R⁶ - это водород или алкил, а другой из них - это фенил, фенилалкил, замещенный фенил или замещенный фенилалкил, причем замещенный фенил и замещенный фенилалкил содержат от одного до трех заместителей, независимо выбранных из группы, включающей алкил, циклоалкил, галоген, галоалкил, гидрокси, алкокси, гидроксиалкокси, алкоксиалкокси и галоалкокси.

Кроме того, предпочтительно соединение согласно формуле (I), описанное выше, в котором один из R⁵ и R⁶ - это водород, а другой из них - это фенил, фенилалкил, замещенный фенил или замещенный фенилалкил, причем замещенный фенил и замещенный фенилалкил содержат от одного до трех заместителей, независимо выбранных из группы, включающей алкил, циклоалкил, галоген, галоалкил, гидрокси, алкокси, гидроксиалкокси, алкоксиалкокси и галоалкоксигруппу.

В частности, предпочтительно соединение согласно формуле (I), описанное выше, в котором один из R⁵ и R⁶ - это водород или алкил, а другой них - это фенилили замещенный фенил, причем замещенный фенил содержит от одного до трех заместителей, независимо выбранных из галогена.

Помимо этого, предпочтительно соединение согласно формуле (I), описанное выше, в котором один из R⁵ и R⁶ - это водород, а другой - фенил или замещенный фенил, причем замещенный фенил содержит от одного до трех заместителей, независимо выбранных из галогена.

Также предпочтительно соединение согласно формуле (I), описанное выше, в котором R³ - это -C(OH)R⁵R⁶, и n равно нулю.

Другим предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения является соединение согласно формуле (I), описанное выше, в котором R³ - это -C(O)NR⁷R⁸.

Предпочтительно также соединение согласно формуле (I), описанное выше, в котором один из R⁷ и R⁸ - это водород или алкил, а другой из них - это алкил, циклоалкил, алкоксиалкил, фенилалкил, замещенный фенил или замещенный фенилалкил, причем замещенный фенил и замещенный фенилалкил содержат от одного до трех заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген и галоалкил.

Кроме того, предпочтительно соединение согласно формуле (I), описанное выше, в котором один из R⁷ и R⁸ - это водород, а другой из них - это алкил, замещенный фенил или замещенный фенилалкил, причем замещенный фенил и замещенный фенилалкил содержат от одного до трех заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген и галоалкил.

Также предпочтительно соединение согласно формуле (I), описанное выше, в котором R⁷ и R⁸ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролидинил.

Другим предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения является соединение согласно формуле (I), описанное выше, в котором R⁴ - это фенил, фенилалкил или замещенный фенил, причем замещенный фенил содержит от одного до трех заместителей, независимо выбранных из галоалкила.

Помимо этого, предпочтительно соединение согласно формуле (I), описанное выше, в котором R⁴ - это фенил, бензил, фенилэтил, фенилпропил или замещенный фенил, причем замещенный фенил содержит в качестве заместителя трифторметил.

В частности, предпочтительно соединение согласно формуле (I), описанное выше, в котором R⁴ - это фенил.

Также предпочтительно соединение согласно формуле (I), описанное выше, в котором R² - это водород, алкил или фенил.

Кроме того, предпочтительно соединение согласно формуле (I), описанное выше, в котором R² - это водород или алкил.

В частности, предпочтительно соединение согласно формуле (I), описанное выше, в котором R² - это водород.

В частности, предпочтительно также соединение согласно формуле (I), описанное выше, в котором R² - это алкил.

Примеры предпочтительного соединения согласно формуле (I), описанного выше, выбирают из группы, включающей:

2-(4-циклопропил-фенил)-8-(3-фенил-пропил)-2,8-диаза-спиро[4.5]декан-1-он;

2-(4-циклопропил-фенил)-8-фенэтил-2,8-диаза-спиро[4.5]декан-1-он;

2-(4-циклопропил-фенил)-8-(4-трифторметил-бензил)-2,8-диаза-спиро[4.5]декан-1-он;

2-(4-циклопропил-фенил)-8-(1-фенил-этил)-2,8-диаза-спиро[4.5]декан-1-он;

2-(4-циклопропил-фенил)-8-[1-(3-трифторметил-фенил)-этил]-2,8-диаза-спиро[4.5]декан-1-он;

2-(2-хлор-4-циклопропил-фенил)-8-(1-фенил-этил)-2,8-диаза-спиро[4.5]декан-1-он;

2-(4-циклопропил-фенил)-8-(1-фенил-пропил)-2,8-диаза-спиро[4.5]декан-1-он;

8-бензил-2-(4-трифторметокси-фенил)-2,8-диаза-спиро[4.5]декан-1 -он;

2-[2-(4-циклопропил-фенил)-1-оксо-2,8-диаза-спиро[4.5]дек-8-ил]-N-этил-ацетамид;

2-[2-(4-циклопропил-фенил)-1-оксо-2,8-диаза-спиро[4.5]дек-8-ил]-N,N-диэтил-ацетамид;

N-бутил-2-[2-(4-циклопропил-фенил)-1-оксо-2,8-диаза-спиро[4.5]дек-8-ил]-ацетамид;

2-[2-(4-циклопропил-фенил)-1-оксо-2,8-диаза-спиро[4.5]дек-8-ил]-N-(4-трифторметил-бензил)-ацетамид;

2-[2-(4-циклопропил-фенил)-1-оксо-2,8-диаза-спиро[4.5]дек-8-ил]-N-(4-фтор-фенил)-ацетамид;

2-(4-циклопропил-фенил)-8-(2-оксо-2-пирролидин-1-ил-этил)-2,8-диаза-спиро[4.5]декан-1-он;

N-бензил-2-[2-(4-циклопропил-фенил)-1-оксо-2,8-диаза-спиро[4.5]дек-8-ил]-N-метил-ацетамид;

N-циклогексил-2-[2-(4-циклопропил-фенил)-1-оксо-2,8-диаза-спиро[4.5]дек-8-ил]-N-метил-ацетамид;

2-[2-(4-цикл опропил-фенил)-1-оксо-2,8-диаза-спиро[4.5]дек-8-ил]-N-(3-метокси-пропил)-ацетамид;

N-бутил-3-[2-(4-циклопропил-фенил)-1-оксо-2,8-диаза-спиро[4.5]дек-8-ил]-пропионамид;

3-[2-(4-циклопропил-фенил)-1-оксо-2,8-диаза-спиро[4.5]дек-8-ил]-N-(4-трифторметил-бензил)-пропионамид;

3-[2-(4-циклопропил-фенил)-1-оксо-2,8-диаза-спиро[4.5]дек-8-ил]-N-(4-фтор-фенил)-пропионамид;

N-бензил-3-[2-(4-циклопропил-фенил)-1-оксо-2,8-диаза-спиро[4.5]дек-8-ил]-N-метил-пропионамид;

N-циклогексил-3-[2-(4-(4-циклопропил-фенил)-1-оксо-2,8-диаза-спиро[4.5]дек-8-ил]-N-метил-пропионамид;

2-(4-циклопропил-фенил)-8-(2-гидрокси-2-фенил-этил)-2,8-диаза-спиро[4.5]декан-1-он;

8-[2-(4-хлор-фенил)-2-гидрокси-этил]-2-(4-циклопропил-фенил)-2,8-диаза-спиро[4.5]декан-1-он;

2-[2-(4-циклопропил-фенил)-1-оксо-2,8-диаза-спиро[4.5]дек-8-ил]-N-(4-фтор-фенил)-пропионамид;

2-[2-(4-циклопропил-фенил)-1-оксо-2,8-диаза-спиро[4.5]дек-8-ил]-N-(4-фтор-фенил)-бутирамид;

N-бутил-2-[2-(4-циклопропил-фенил)-1-оксо-2,8-диаза-спиро[4.5]дек-8-ил]-пропионамид;

N-бутил-2-[2-(4-циклопропил-фенил)-1-оксо-2,8-диаза-спиро[4.5]дек-8-ил]-бутирамид;

N-бутил-2-[2-(4-циклопропил-фенил)-1-оксо-2,8-диаза-спиро[4.5]дек-8-ил]-2-фенил-ацетамид;

бутиламид 2-[2-(4-циклопропил-фенил)-1-оксо-2,8-диаза-спиро[4.5]дек-8-ил]-гексановой кислоты;

N-бутил-2-[2-(4-циклопропил-фенил)-1-оксо-2,8-диаза-спиро[4.5]дек-8-ил]-3-метил-бутирамид;

2-(4-циклопропил-фенил)-8-((S)-2-гидрокси-2-фенил-этил)-2,8-диаза-спиро[4.5]декан-1-он;

2-(4-циклопропил-фенил)-8-((R)-2-гидрокси-2-фенил-этил)-2,8-диаза-спиро[4.5]декан-1-он;

2-(4-циклопропил-фенил)-8-(2-гидрокси-2-фенил-пропил)-2,8-диаза-спиро[4.5]декан-1-он;

2-(4-циклопропил-фенил)-8-[(R)-2-(4-фтор-фенил)-2-гидрокси-этил]-2,8-диаза-спиро[4.5]декан-1-он;

8-[(К)-2-(3-хлор-фенил)-2-гидрокси-этил]-2-(4-циклопропил-фенил)-2,8-диаза-спиро[4.5]декан-1 -он;

2-(4-циклопропил-фенил)-8-[2-(3,4-дихлор-фенил)-2-гидрокси-этил]-2,8-диаза-спиро[4.5]декан-1-он; и

2-(4-циклопропил-фенил)-8-[2-(2,4-дихлор-фенил)-2-гидрокси-этил]-2,8-диаза-спиро[4.5]декан-1 -он.

Кроме того, примеры предпочтительного соединения согласно формуле (I), описанного выше, выбирают из группы, включающей:

8-[2-(2-хлор-6-фтор-фенил)-2-гидрокси-этил]-2-(4-циклопропил-фенил)-2,8-диаза-спиро[4.5]декан-1-он;

3-[2-(4-циклопропил-фенил)-1-оксо-2,8-диаза-спиро[4.5]дек-8-ил]-2-гидрокси-3-(4-метокси-фенил)-пропионамид;)

бутиламид (S)-2-[2-(4-циклопропил-фенил)-1-оксо-2,8-диаза-спиро[4.5]дек-8-ил]-гексановой кислоты;

бутиламид(R)-2-[2-(4-циклопропил-фенил)-1-оксо-2,8-диаза-спиро[4.5]дек-8-ил]-гексановой кислоты;

8-[2-(2,4-дихлор-фенил)-2-оксо-этил]-2-(4-этил-фенил)-2,8-диаза-i спиро[4.5]декан-1-он;

8-[2-(2,4-дихлор-фенил)-2-гидрокси-этил]-2-[4-(2,2,2-трифтор-этокси)-фенил]-2,8-диаза-спиро[4.5]декан-1-он;

8-[2-(2,4-дихлор-фенил)-2-гидрокси-этил]-2-[6-((R)-2,2,2-трифтор-1-метил-этокси)-пиридин-3-ил]-2,8-диаза-спиро[4.5]декан-1-он;

8-[2-(2,4-дихлор-фенил)-2-гидрокси-этил]-2-[4-(2,2,2-трифтор-этил)-фенил]-2,8-диаза-спиро[4.5]декан-1-он;

8-[2-(2-хлор-6-фтор-фенил)-2-гидрокси-этил]-2-[4-(2,2,2-трифтор-этокси)-фенил]-2,8-диаза-спиро[4.5]декан-1-он;

8-[2-(2-хлор-6-фтор-фенил)-2-гидрокси-этил]-2-[4-((К)-2,2,2-трифтор-1-метил-этокси)-фенил]-2,8-диаза-спиро[4.5]декан-1-он;

8-[2-(2-хлор-6-фтор-фенил)-2-гидрокси-этил]-2-[6-((R)-2,2,2-трифтор-1-метил-этокси)-пиридин-3-ил]-2,8-диаза-спиро[4.5]декан-1-он;

8-[2-(2-хлор-6-фтор-фенил)-2-гидрокси-этил]-2-[4-(2,2,2-трифтор-этил)-фенил]-2,8-диаза-спиро[4.5]декан-1-он;

8-[2-(2,4-дихлор-фенил)-2-гидрокси-этил]-2-[4-((R)-2,2,2-трифтор-1-метил-этокси)-фенил]-2,8-диаза-спиро[4.5]декан-1-он;

8-[2-(2,4-дихлор-фенил)-2-гидрокси-этил]-2-[4-((S)-2,2,2-трифтор-1-метил-этокси)-фенил]-2,8-диаза-спиро[4.5]декан-1-он;

8-[2-(2,4-дихлор-фенил)-2-гидрокси-этил]-2-[6-((S)-2,2,2-трифтор-1-метил-этокси)-пиридин-3-ил]-2,8-диаза-спиро[4.5]декан-1-он;

8-[2-(2-хлор-6-фтор-фенил)-2-гидрокси-этил]-2-[4-((8)-2,2,2-трифтор-1-метил-этокси)-фенил]-2,8-диаза-спиро[4.5]декан-1-он; и

8-[2-(2-хлор-6-фтор-фенил)-2-гидрокси-этил]-2-[6-((8)-2,2,2-трифтор-1-метил-этокси)-пиридин-3-ил]-2,8-диаза-спиро[4.5]декан-1-он.

Другие предпочтительные примеры соединения согласно формуле (I), описанного выше, выбирают из группы, включающей:

2-(4-циклопропил-фенил)-8-(1-фенил-пропил)-2,8-диаза-спиро[4.5]декан-1-он;

N-бутил-2-[2-(4-циклопропил-фенил)-1-оксо-2,8-диаза-спиро[4.5]дек-8-ил]-ацетамид;

2-[2-(4-циклопропил-фенил)-1-оксо-2,8-диаза-спиро[4.5]дек-8-ил]-N-(4-трифторметил-бензил)-ацетамид;

2-[2-(4-циклопропил-фенил)-1-оксо-2,8-диаза-спиро[4.5]дек-8-ил]-N-(4-фтор-фенил)-ацетамид;

3-[2-(4-циклопропил-фенил)-1-оксо-2,8-диаза-спиро[4.5]дек-8-ил]-N-(4-трифторметил-бензил)-пропионамид;

3-[2-(4-циклопропил-фенил)-1-оксо-2,8-диаза-спиро[4.5]дек-8-ил]-N-(4-фтор-фенил)-пропионамид;

2-(4-циклопропил-фенил)-8-(2-гидрокси-2-фенил-этил)-2,8-диаза-спиро[4.5]декан-1-он;

8-[2-(4-хлор-фенил)-2-гидрокси-этил]-2-(4-циклопропил-фенил)-2,8-диаза-спиро[4.5]декан-1-он;

2-[2-(4-циклопропил-фенил)-1-оксо-2,8-диаза-спиро[4.5]дек-8-ил]-N-(4-фтор-фенил)-пропионамид;

бутиламид 2-[2-(4-циклопропил-фенил)-1-оксо-2,8-диаза-спиро[4.5]дек-8-ил]-гексановой кислоты;

N-бутил-2-[2-(4-циклопропил-фенил)-1-оксо-2,8-диаза-спиро[4.5]дек-8-ил]-3-метил-бутирамид;

2-(4-циклопропил-фенил)-8-((R)-2-гидрокси-2-фенил-этил)-2,8-диаза-спиро[4.5]декан-1-он; и

2-(4-циклопропил-фенил)-8-[(R)-2-(4-фтор-фенил)-2-гидрокси-этил]-2,8-диаза-спиро[4.5]декан-1-он.

Кроме того, предпочтительные примеры соединения согласно формуле (I), описанного выше, выбирают из группы, включающей

бутиламид (R)-2-[2-(4-циклопропил-фенил)-1-оксо-2,8-диаза-спиро[4.5]дек-8-ил]-гексановой кислоты;

8-[2-(2,4-дихлор-фенил)-2-гидрокси-этил]-2-[4-(2,2,2-трифтор-этил)-фенил]-2,8-диаза-спиро[4.5]декан-1-он;

8-[2-(2,4-дихлор-фенил)-2-гидрокси-этил]-2-[4-((8)-2,2,2-трифтор-1-метил-этокси)-фенил]-2,8-диаза-спиро[4.5]декан-1-он.

Способы получения соединений формулы (I) являются объектом настоящего изобретения.

Получение соединений формулы (I) по настоящему изобретению можно осуществлять последовательными или сходящимися путями синтеза. Способы синтеза по настоящему изобретению отображены в нижеследующих общих схемах. Навыки, необходимые для проведения реакции и очитки конечного продукта, известны квалифицированным специалистам в данной области техники. В случае если в ходе реакции получают смесь энантиомеров или диастереоизомеров, эти энантиомеры или диастереоизомеры можно разделить способами, которые включены в данное описание или известны специалистам, квалифицированным в данной области техники, такими как, например, хиральная хроматография или кристаллизация. Заместители и индексы, использованные в нижеследующем описании способов, имеют приведенное здесь значение.

Соединения формулы (I), в которых R³ - это -R⁴, легко можно получить путем восстановительного аминирования, как показано на Схеме 1. Соединения общей формулы (II) вводят в реакцию с соединениями общей формулы (III) в присутствии восстанавливающего агента, такого как триацетоксиборогидрид натрия, борогидрид натрия или цианоборогидрид натрия, в растворителе, таком как, например, THF, метанол или этанол, в присутствии или отсутствии уксусной кислоты, с образованием соединений формулы (I), в котором R³ - это -R⁴.

Схема 1

Соединения формулы (I), в которых R³ - это -C(OH)R⁵R⁶, а n равно нулю, легко получить, как показано на Схеме 2.

Соединения общей формулы (II) вводят в реакцию с соединениями общей формулы (IV) в присутствии основания, такого как, например, триэтиламин, в растворителе, таком как, например, дихлорметан, с образованием соединений формулы (I), в которых R³ - это -C(OH)R⁵R⁶, а n равно нулю.

Схема 2

Соединения формулы (I), в которых R³ - это -C(O)NR⁷R⁸, легко получить в несколько стадий, как показано на Схеме 3.

Соединения общей формулы (II) вводят в реакцию с соединениями общей формулы (V) в присутствии основания, такого как, например, триэтиламин, в растворителе, таком как, например, дихлорметан (стадия a)), с получением соединений общей формулы (VI).

Соединения общей формулы (VI) вводят в реакцию с соединениями общей формулы (VII) в присутствии сшивающего агента, такого как N,N-карбонилдиимидазол (CDI), 1-гидрокси-1,2,3-бензотриазол (НОВТ) или O-бензотриазол-1-ил-N,N,N,N-тетраметилурониум тетрафторборат (TBTU), в растворителе, таком как N.N-диметилформамид (DMF) или диоксан, в присутствии или отсутствии основания, такого как триэтиламин, диизопропилэтиламин или 4-(диметиламино)пиридин (стадия b)), с образованием соединений формулы (I), в которых R³ - это -C(O)NR⁷R⁸.

Соединения формулы (II) легко можно получить в несколько стадий, как показано на Схеме 4.

Соединения общей формулы (VIII) можно алкилировать по нужному положению путем обработки подходящим основанием, таким как, например, диизопропиламид лития или бутиллитий, в подходящем растворителе, таком как THF, DMF, диэтиловый эфир, с последующим добавлением подходящего электрофила, такого как, например, 1-бром-2-метоксиэтан или 1-хлор-2-метоксиэтан, с получением соединений общей формулы (IX) (стадия c)).

Соединения формулы (IX) далее вводят в реакцию с производными общей формулы (X) в присутствии алюминийорганического реагента, такого как, например, диметилалюминий хлорид или триметилалюминий, в растворителе, таком как толуол или диоксан, с образованием спироциклических соединений общей формулы (XI) (стадия d)).

Защитную группу (PG) соединений общей формулы (XI) можно затем удалить в стандартных условиях, например, путем гидрирования или взаимодействия с кислотой, предпочтительно HCI или TFA, с образованием соединений общей формулы (II) (стадия е)).

Схема 4

Alkyl - например, метил или этил

PG - например, Boc или Bn

Соединения формулы (I) также легко можно получить в ходе одностадийного процесса, как показано на Схеме 5.

Схема 5

X - галоген, например хлор или бром

Соединения общей формулы (II) вводят в реакцию с соединениями общей формулы (XII) в присутствии основания, такого как, например, триэтиламин, в растворителе, таком как, например, дихлорметан, с получением соединений общей формулы (I).

Предпочтителен способ получения соединения согласно формуле (I), описанный выше, включающий следующие стадии:

a) реакция соединения формулы (II) в присутствии соединения формулы (III).

предпочтительно в присутствии восстановителя, в частности триацетоборогидрида натрия, в растворителе, в частности, THF, в присутствии или отсутствии кислоты, в т.ч. в присутствии уксусной кислоты, и при температуре от -20°C до температуры дефлегмации растворителя, в частности при комнатной температуре, в которых R¹, R² и п определены выше, a R³ - это -R⁴;

b) реакция соединения формулы (II) в присутствии соединения формулы (IV)

предпочтительно осуществление в присутствии основания, в частности триэтиламина, в растворителе, в частности дихлорметана, и при температуре от 0°C до температуры дефлегмации растворителя, в частности при температуре дефлегмации растворителя, в которых R¹, R², R⁵ и R⁶ определены выше, R³ - это -C(OH)R⁵R⁶, а n равно нулю;

или

c) реакция соединения