Аминотетрагидропираны в качестве ингибиторов дипептидилпептидазы-iv для лечения или предупреждения диабета

Аминотетрагидропираны в качестве ингибиторов дипептидилпептидазы-iv для лечения или предупреждения диабета

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к новым замещенным аминотетрагидропиранам, которые являются ингибиторами фермента дипептидилпептидазы-IV (“ингибиторами DPP-4”) и которые являются применимыми при лечении или предупреждении заболеваний, в которых принимает участие фермент дипептидилпептидаза-IV, таких как диабет и, конкретно, диабет типа 2. Изобретение относится также к фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения, и применению указанных соединений и композиций при предупреждении или лечении таких заболеваний, в которых участвует фермент дипептидилпептидаза-IV.

Уровень техники изобретения

Диабет относится к заболеванию, вызываемому множественными этиологическими факторами и характеризующемуся повышенными уровнями глюкозы плазмы или гипергликемией при состоянии голода или после введения глюкозы во время тестирования на пероральную толерантность к глюкозе. Устойчивая или нерегулируемая гипергликемия связана с повышенной и преждевременной заболеваемостью и летальностью. Часто аномальный гомеостаз глюкозы связан, как непосредственно, так и опосредованно, с изменениями метаболизма липидов, липопротеинов и аполипопротеинов и другим метаболическим и гемодинамическим заболеванием. Поэтому у пациентов с сахарным диабетом типа 2 имеется особенно повышенный риск макровоскулярных и микроваскулярных осложнений, включающих ишемическую болезнь сердца, удар, периферическое васкулярное заболевание, гипертензию, нефропатию, невропатию и ретинопатию. Следовательно, терапевтические устранения гомеостаза глюкозы, метаболизма липидов и гипертензии являются критически важными при клиническом устранении и лечении сахарного диабета.

Имеется две обычно различаемые формы диабета. При диабете типа 1, или инсулинзависимом сахарном диабете (IDDM), пациенты продуцируют мало или не продуцируют инсулин, гормон, который регулирует утилизацию глюкозы. При диабете типа 2, или инсулиннезависимом сахарном диабете (NIDDM), пациенты часто имеют уровни инсулина плазмы, которые являются такими же или даже повышенными по сравнению с недиабетическими субъектами; однако, у этих пациентов развивается резистентность к стимулирующему действию инсулина на глюкозу и метаболизм липидов в основных чувствительных к инсулину тканях, которые являются мышечными, печеночными и жировыми тканями, и уровни инсулина плазмы, хотя и повышенные, являются недостаточными для преодоления значительной инсулинорезистентности.

Инсулинорезистентность является в основном не результатом уменьшенного числа рецепторов инсулина, а дефектом после связывания с рецепторами инсулина, который еще не является понятным. Эта резистентность к инсулиновому ответу приводит к недостаточной активации инсулина в отношении потребления, окисления и сохранения глюкозы в мышце и неадекватной репрессии инсулином липолиза в жировой ткани и продуцирования и секреции глюкозы в печени.

Имеющиеся способы лечения диабета типа 2, которые не изменялись по существу много лет, обнаруживают ограничения. Хотя физическое упражнение и уменьшение калорий в режиме питания могут резко улучшить диабетическое состояние, комплаентность с таким лечением является очень недостаточной вследствие широко распространенного сидячего образа жизни и потребления избыточных пищевых продуктов, особенно пищевых продуктов, содержащих большие количества жира с высоким содержанием насыщенных жирных кислот. Увеличение уровня инсулина плазмы введением сульфонилмочевин (например, толбутамида и глипизида) или меглитинида, которые стимулируют панкреатические β-клетки для секреции большего количества инсулина, и/или инъекцией инсулина, когда сульфонилмочевины или меглитинид становятся неэффективным, может привести к концентрациям инсулина, достаточно высоким для стимуляции очень инсулинорезистентных тканей. Однако, опасно низкие уровни глюкозы в плазме могут быть результатом введения инсулина или средств, усиливающих секрецию инсулина (сульфонилмочевин или меглитинида), и может иметь место повышенный уровень инсулинорезистентности вследствие даже более высоких уровней инсулина плазмы. Бигуаниды повышают чувствительность к инсулину, приводя к некоторой коррекции гипергликемии. Однако, два бигуанида, фенформин и метформин, могут индуцировать молочный ацидоз и тошноту/диарею. Метформин имеет меньше побочных действий, чем фенформин, и часто прописывается для лечения диабета типа 2.

Глитазоны (т.е. 5-бензилтиазолидин-2,4-дионы) составляют дополнительный класс соединений с потенциалом для уменьшения интенсивности многих симптомов диабета типа 2. Эти агенты значительно повышают чувствительность к инсулину в мышечной, печеночной и жировой ткани на некоторых животных моделях диабета типа 2, приводя к частичной или полной коррекции повышенных уровней глюкозы плазмы без появления гипогликемии. Глитазоны, которые в настоящее время имеются в продаже, являются агонистами активированного пролифератором рецептора пероксисомы (PPAR), главным образом подтипа PPAR-гамма. Обычно считается, что агонизм PPAR-гамма является восприимчивым к повышенной сенсибилизации инсулина, которую наблюдают с глитазонами. Более новые агонисты PPAR, которые испытывают для лечения диабета типа 2, являются агонистами альфа-, гамма- или дельта-подтипа или их комбинациями, и во многих случаях являются химически отличными от глитазонов (т.е. они не являются по структуре тиазолидиндионами). У некоторых глитазонов, таких как троглитазон, проявляются серьезные побочные действия (например, печеночная токсичность).

До сих пор исследуются дополнительные способы лечения такого заболевания. Новые биохимические подходы, которые за последнее время были введены или до сих пор разрабатываются, включают применение ингибиторов альфа-глюкозидазы (например, акарбозы), миметики GLP-1 (например, эксенатид и лираглутид), антагонисты рецептора глюкагона, активаторы глюкокиназы и агонисты GPR-119.

Обнаружено, что соединения, которые являются ингибиторами фермента дипептидилпептидазы-IV (“DPP-4”), являются применимыми для лечения диабета, конкретно диабета типа 2 [см. WO 97/40832; WO 98/19998; патент США № 5939560; патент США № 6303661; патент США № 6699871; патент США № 6166063; Bioorg. Med. Chem. Lett., 6: 1163-1166 (1996); Bioorg. Med. Chem. Lett., 6: 2745-2748 (1996); D.J. Drucker in Exp. Opin. Invest. Drugs, 12: 87-100 (2003); K. Augustyns, et al., Exp. Opin. Ther. Patents. 13: 499-510 (2003); Ann E. Weber, J. Med. Chem., 47: 4135-4141 (2004); J.J. Holst, Exp. Opin. Emerg. Drugs, 9: 155-166 (2004); D. Kim, et al., J. Med. Chem., 48: 141-151 (2005); K. Augustyns, Exp. Opin. Ther. Patents, 15: 1387-1407 (2005); H.-U. Demuth in Biochim. Biophys. Acta, 1751: 33-44 (2005) и R. Mentlein, Exp. Opin. Invest. Drugs. 14: 57-64 (2005).

Дополнительными патентными публикациями, в которых описываются ингибиторы DPP-4, применимые для лечения диабета, являются следующие: WO 2006/009886 (26 января 2006); WO 2006/039325 (13 апреля 2006); WO 2006/058064 (1 июня 2006); WO 2006/127530 (30 ноября 2006); WO 2007/024993 (1 марта 2007); WO 2007/070434 (21 июня 2007); WO 2007/087231 (2 августа 2007); WO 07/097931 (30 августа 2007); WO 07/126745 (8 ноября 2007); WO 07/136603 (29 ноября 2007) и WO 08/060488 (22 мая 2008).

Применимость ингибиторов DDP-4 при лечении диабета типа 2 основана на том факте, что DPP-4 in vivo легко инактивирует подобный глюкагону пептид-1 (GLP-1) и пептид, ингибирующий секрецию желудочного сока (GIP). GLP-1 и GIP являются инкретинами и продуцируются, когда потребляется пища. Инкретины стимулируют продуцирование инсулина. Ингибирование DPP-4 приводит к пониженной инактивации инкретинов, и это, в свою очередь, приводит к повышенной эффективности инкретинов при стимуляции продуцирования инсулина поджелудочной железой. Поэтому ингибирование DPP-4 приводит к повышенному уровню инсулина сыворотки. Поскольку инкретины продуцируются преимущественно организмом только тогда, когда потребляется пища, предполагается, что ингибирование DPP-4 не повышает уровень инсулина в неподходящее время, такое как время между приемами пищи, которое может привести к чрезмерно низкому уровню сахара в крови (гипогликемии). Поэтому предполагается, что ингибирование DDP-4 повышает уровень инсулина без повышения риска гипогликемии, которая является опасным побочным действием, связанные с применением средств, усиливающих секрецию инсулина.

Ингибиторы DPP-4 имеют также другие терапевтические эффективности, описываемые в контексте. Требуются новые соединения, так чтобы можно было найти улучшенные ингибиторы DPP-4 для лечения диабета и потенциально других заболеваний и состояний. В частности, имеется потребность в ингибиторах DPP-4, которые являются селективными по сравнению с другими членами семейства серинпептидазы, которое включает пролиндипептидазу (QPP), DPP8 и DPP покоящихся клеток [см. G. Lankas, et al., "Dipeptidyl Peptidase-IV Inhibition for the Treatment of Type 2 Diabetes: Potential Importance of Selectivity Over Dipeptidyl Peptidases 8 and 9", Diabetes, 54: 2988-2994 (2005); N.S. Kang, et al., "Docking-based 3D-QSAR study for selectivity of DPP4, DPP8, and DPP9 inhibitors", Bioorg. Med. Chem. Lett., 17: 3716-3721 (2007)].

Терапевтический потенциал ингибиторов DPP-4 для лечения диабета типа 2 обсуждается (i) D.J. Drucker, Exp. Opin. Invest. Drugs, 12: 87-100 (2003); (ii) K. Augustyns, et al., Exp. Opin. Ther. Patents, 13: 499-510 (2003); (iii) J.J. Holst, Exp. Opin. Emerg. Drugs, 9: 155-166 (2004); (iv) H.-U. Demuth, et al., Biochim. Biophvs. Acta, 1751: 33-44 (2005); (v) R. Mentlein, Exp. Opin. Invest. Drugs. 14: 57-64 (2005); (vi) K. Augustyns, "Inhibitors of proline-specific dipeptidyl peptidases: DPP IV inhibitors as a novel approach for the treatment of Type 2 diabetes", Exp. Opin. Ther. Patents. 15: 1387-1407 (2005); (vii) D.J. Drucker and M.A. Nauck, "The incretin system: GLP-1 receptor agonists and dipeptidyl peptidase-4 inhibitors in Type 2 diabetes", The Lancet. 368: 1696-1705 (2006); (viii) T.W. von Geldern and J.M. Trevillyan, ""The Next Big Thing" in Diabetes: Clinical Progress on DPP-IV Inhibitors", Drug Dev. Res., 67: 627-642 (2006); (ix) B.D. Green et al., "Inhibition of dipeptidyl peptidase IV activity as a therapy of Type 2 diabetes", Exp. Opin. Emerging Drugs. 11: 525-539 (2006); (x) J. J. Holst and C.F. Deacon, "New Horizons in Diabetes Therapy", Immun., Endoc. & Metab. Agents in Med. Chem., 7: 49-55 (2007); (xi) R.K. Campbell, "Rationale for Dipeptidyl Peptidase 4 Inhibitors: a New Class of Oral Agents for the Treatment of Type 2 Diabetes Mellitus", Ann. Pharmacother., 41: 51-60 (2007); (xii) Z. Pei, "From the bench to the bedside: Dipeptidyl peptidase IV inhibitors, a new class of oral antihyperglycemic agents", Curr. Opin. Drug Discovery Development, 11: 512-532 (2008); and (xiii) J.J. Holst, et al., "Glucagon-like peptide-1, glucose homeostasis, and diabetes, Trends in Molecular Medicine, 14: 161-168 (2008). Конкретные ингибиторы DPP-4, либо уже одобренные, либо подвергающиеся клиническому исследованию для лечения диабета типа 2, включают ситаглиптин, вилдаглиптин, саксаглиптин, алоглиптин, кармеглиптин, мелоглиптин и дутоглиптин.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение относится к новым замещенным 3-аминотетрагидропиранам, которые являются ингибиторами фермента дипептидилпептидаза-IV (“ингибиторами DPP-4”) и которые являются применимыми при лечении или предотвращении заболеваний, в которых принимает участие фермент дипептидилпептидаза-IV, таких как диабет и особенно диабет типа 2. Изобретение относится также к фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения, и применению указанных соединений и композиций при предупреждении или лечении таких заболеваний, в которых принимает участие фермент дипептидилпептидаза-IV.

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение относится к новым замещенным 3-аминотетрагидропиранам, которые являются применимыми в качестве ингибиторов дипептидилпептидазы-IV. Соединения, описанные в контексте, имеют преимущества по сравнению с существующими терапиями, поскольку они действуют посредством глюкозазависимого механизма, тем самым снижая риск гипогликемии. Кроме того, описанные в контексте соединения, имеют более благоприятные фармакокинетические свойства, включающие проникновение в головной мозг и/или более длительную продолжительность действия по сравнению с другими ингибиторами DPP-4. Соединения настоящего изобретения описаны структурной формулой I

и их фармацевтически приемлемыми солями, в которой

Ar представляет собой фенил, незамещенный или замещенный одним-пятью атомами галогена;

V выбран из группы, состоящей из

каждый из R¹ и R² независимо выбран из группы, состоящей из

С₁-С₆алкила;

циклоалкила;

гетероциклила и

гетероарила;

R³ выбран из группы, состоящей из

С₁-С₆алкила;

циклоалкила;

гетероциклила;

гетероарила;

циано;

-С(О)ОС₁-С₆алкила и

-С(О)NH₂,

где С₁-С₆алкил, циклоалкил, гетероциклил и гетероарил являются незамещенными или замещенными 1-4 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из

циано;

-ОН;

-С(О)NH₂;

-CO₂H;

-C(O)OC₁-₆алкила;

галогена;

оксо и

-С(О)гетероциклила.

В некоторых вариантах осуществления соединений, описанных в контексте, Ar необязательно замещен одним-тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из атома фтора, хлора, брома. Например, Ar замещен одним-тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из атома фтора, хлора, брома. В одном варианте осуществления Ar замещен двумя-тремя атомами фтора. В других вариантах осуществления Ar замещен двумя атомами фтора. В других вариантах осуществления Ar замещен тремя атомами фтора. В классе этих вариантов осуществления Ar представляет собой 2,5-дифторфенил или 2,4,5-трифторфенил.

В некоторых вариантах осуществления описанных в контексте соединений V выбран из группы, состоящей из

где каждый из R¹ и R² независимо выбран из группы, состоящей из

С₁-С₆алкила;

циклоалкила и

гетероциклила;

R³ выбран из группы, состоящей из

С₁-С₆алкила;

циклоалкила;

циано;

гетероциклила и

-С(О)NH₂;

где С₁-С₆алкил, циклоалкил и гетероциклил являются незамещенными или замещенными 1-4 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из

циано;

-ОН;

-С(О)NH₂;

-CO₂H;

-C(O)OC_1-6алкила;

галогена;

оксо и

-С(О)гетероциклила.

В другом варианте осуществления каждый из R¹ и R² независимо выбран из группы, состоящей из С₁-С₆алкила и гетероциклила. В другом варианте осуществления каждый из R¹ и R² независимо выбран из группы, состоящей из С₁-С₆алкила и гетероарила. В другом варианте осуществления каждый из R¹ и R² представляет собой С₁-С₆алкил. Еще в одном варианте осуществления каждый из R¹ и R² независимо выбран из группы, состоящей из С₁-С₆алкила и циклоалкила. Во всех описанных в контексте вариантах осуществления С₁-С₆алкил может быть неразветвленным или разветвленным. В некоторых вариантах осуществления С₁-С₆алкил является неразветвленным. В некоторых вариантах осуществления С₁-С₆алкил является разветвленным.

В другом варианте осуществления R³ выбран из группы, состоящей из С₁-С₆алкила, гетероарила, гетероциклила и -С(О)NH₂. В другом варианте осуществления R³ выбран из группы, состоящей из С₁-С₆алкила, гетероарила и -С(О)NH₂. В другом варианте осуществления каждый R³ выбран из группы, состоящей из С₁-С₆алкила и -С(О)NH₂. В другом варианте осуществления каждый R³ представляет собой циано. Еще в другом варианте осуществления R³ представляет собой С₁-С₆алкил. Еще в другом варианте осуществления R³ выбран из группы, состоящей из С₁-С₆алкила и циклоалкила. Еще в другом варианте осуществления каждый из R¹, R² и R³ представляет собой С₁-С₆алкил. Во всех вариантах осуществления, описанных в контексте, С₁-С₆алкил может быть неразветвленным или разветвленным. В некоторых вариантах осуществления С₁-С₆алкил является неразветвленным. В некоторых вариантах осуществления С₁-С₆алкил является разветвленным.

В некоторых вариантах осуществления, описанных в контексте, циклоалкил включает, но не ограничивается перечисленным, циклопропил, циклопентил и циклогексил. Кроме того, в вариантах осуществления, описанных в контексте, гетероциклил включает, но не ограничивается перечисленным, морфолин. В вариантах осуществления, описанных в контексте, гетероарил включает, но не ограничивается перечисленным, тетразол.

В некоторых вариантах осуществления соединений, описанных в контексте, V выбран из группы, состоящей из

где R¹ и R² имеют значения, указанные выше. В другом варианте осуществления каждый из R¹ и R² независимо выбран из группы, состоящей из

С₁-С₆алкила;

циклоалкила;

гетероциклила и

гетероарила;

где С₁-С₆алкил, циклоалкил, гетероциклил и гетероарил являются незамещенными или замещенными 1-4 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из

-ОН;

-С(О)NH₂;

-CO₂H;

-C(O)OC_1-6алкила;

галогена и

оксо.

Еще в одном варианте осуществления каждый из R¹ и R² представляет собой C₁-C₆алкил, где C₁-C₆алкил замещен 1-4 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из

циано;

-ОН;

-С(О)NH₂;

-CO₂H;

-C(O)OC_1-6алкила;

галогена;

оксо и

-С(О)гетероциклила.

Еще в одном варианте осуществления каждый из R¹ и R² представляет собой C₁-C₆алкил, где C₁-C₆алкил замещен -С(О)NH₂.

В другом варианте осуществления каждый из R¹, R² и R³ независимо выбран из группы, состоящей из С₁-С₆алкила, циклоалкила, гетероциклила и гетероарила, где С₁-С₆алкил, циклоалкил, гетероциклил и гетероарил замещен 1-4 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из

циано;

-ОН;

-С(О)NH₂;

-CO₂H;

-C(O)OC_1-6алкила и

галогена.

В другом варианте осуществления каждый из R¹, R² и R³ независимо выбран из группы, состоящей из С₁-С₆алкила, циклоалкила, гетероциклила и гетероарила, где С₁-С₆алкил, циклоалкил, гетероциклил и гетероарил замещены 1-4 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -ОН; циано; -С(О)NH₂; -CO₂H и -С(О)С_1-6алкила. В другом варианте осуществления каждый из R¹, R² и R³ независимо выбран из группы, состоящей из С₁-С₆алкила, циклоалкила, гетероциклила и гетероарила, где С₁-С₆алкил, циклоалкил, гетероциклил и гетероарил замещены 1-4 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -ОН; -С(О)NH₂ и -СО₂Н. В другом варианте осуществления каждый из R¹, R² и R³ независимо выбран из группы, состоящей из С₁-С₆алкила, циклоалкила, гетероциклила и гетероарила, где С₁-С₆алкил, циклоалкил, гетероциклил и гетероарил замещены 1-4 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -ОН; циано; -С(О)NH₂ и -СО₂Н. В другом варианте осуществления каждый из R¹, R² и R³ независимо выбран из группы, состоящей из С₁-С₆алкила, циклоалкила, гетероциклила и гетероарила, где С₁-С₆алкил, циклоалкил, гетероциклил и гетероарил замещены 1-4 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -ОН; -С(О)NH₂; галогена и -СО₂Н. В другом варианте осуществления каждый из R¹ и R² независимо выбран из группы, состоящей из С₁-С₆алкила, циклоалкила, гетероциклила и гетероарила, где С₁-С₆алкил, циклоалкил, гетероциклил и гетероарил замещены 1-4 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -ОН; -С(О)NH₂ и -СО₂Н.

Например, вариант осуществления, описанный в контексте, включает соединение формулы 1 или его фармацевтически приемлемую соль, где V представляет собой

Ar представляет собой фенил, замещенный двумя-тремя атомами фтора;

R¹ представляет собой С₁-С₆алкил;

где С₁-С₆алкил замещен 1-4 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из

-ОН;

-С(О)NH₂;

-CO₂H;

-C(O)OC_1-6алкила;

галогена;

оксо и

-С(О)гетероциклила.

Например, вариант осуществления, описанный в контексте, включает соединение формулы 1 или его фармацевтически приемлемую соль, где V представляет собой

Ar представляет собой фенил, замещенный двумя-тремя атомами фтора;

R¹ представляет собой С₁-С₆алкил;

где С₁-С₆алкил замещен 1-4 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -ОН и -С(О)NH₂.

Например, вариант осуществления, описанный в контексте, включает соединение формулы 1 или его фармацевтически приемлемую соль, где V представляет собой

Ar представляет собой фенил, замещенный двумя-тремя атомами фтора;

R² представляет собой С₁-С₆алкил;

где С₁-С₆алкил замещен 1-4 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из

-ОН;

-С(О)NH₂;

-CO₂H;

-C(O)OC_1-6алкила;

галогена;

оксо и

-С(О)гетероциклила.

Например, вариант осуществления, описанный в контексте, включает соединение формулы 1 или его фармацевтически приемлемую соль, где V представляет собой

Ar представляет собой фенил, замещенный двумя-тремя атомами фтора;

R² представляет собой С₁-С₆алкил;

где С₁-С₆алкил замещен 1-4 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -ОН и -С(О)NH₂.

Например, вариант осуществления, описанный в контексте, включает соединение формулы 1 или его фармацевтически приемлемую соль, где V представляет собой

Ar представляет собой фенил, замещенный двумя-тремя атомами фтора;

R² представляет собой С₁-С₆алкил;

где С₁-С₆алкил замещен -ОН.

Например, другой вариант осуществления, описанный в контексте, включает соединение формулы 1 или его фармацевтически приемлемую соль, где V представляет собой

Ar представляет собой фенил, замещенный одним-пятью атомами галогена;

R³ независимо выбран из группы, состоящей из

С₁-С₆алкила;

циклоалкила;

гетероциклила,

гетероарила;

циано;

-С(О)ОС₁-С₆алкила и

-С(О)NH₂;

где С₁-С₆алкил, циклоалкил, гетероциклил и гетероарил могут быть замещены 1-4 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из

циано;

-ОН;

-С(О)NH₂;

-СО₂Н;

-С(О)ОС_1-6алкила;

галогена;

оксо и

-С(О)гетероциклила.

Например, другой вариант осуществления, описанный в контексте, включает соединение формулы 1 или его фармацевтически приемлемую соль, где V представляет собой

Ar представляет собой фенил, замещенный двумя-тремя атомами галогена;

R³ независимо выбран из группы, состоящей из

С₁-С₆алкила;

гетероарила;

циано;

-С(О)ОС_1-6алкила и

-С(О)NH₂;

где С₁-С₆алкил и гетероарил могут быть замещены 1-4 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из

-ОН;

-С(О)NH₂;

-СО₂Н и

-С(О)ОС_1-6алкила.

Например, другой вариант осуществления, описанный в контексте, включает соединение формулы 1 или его фармацевтически приемлемую соль, где V представляет собой

Ar представляет собой фенил, замещенный двумя-тремя атомами галогена;

R³ независимо выбран из группы, состоящей из

С₁-С₆алкила;

циано и

-С(О)NH₂;

где С₁-С₆алкил и гетероарил могут быть замещены 1-4 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из

-ОН;

-С(О)NH₂;

галогена;

-СО₂Н и

-С(О)ОС_1-6алкила.

Например, другой вариант осуществления, описанный в контексте, включает соединение формулы 1 или его фармацевтически приемлемую соль, где V представляет собой

Ar представляет собой фенил, замещенный двумя-тремя атомами галогена;

R³ независимо выбран из группы, состоящей из

циано;

-С(О)NH₂;

-СО₂Н;

-С(О)ОС_1-6алкила и

гетероциклила,

где гетероциклил не замещен или замещен 1-4 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из

циано;

-ОН;

-С(О)NH₂;

-СО₂Н;

-С(О)ОС_1-6алкила;

галогена;

оксо и

-С(О)гетероциклила.

В другом варианте осуществления соединений настоящего изобретения предложены соединения структурных формул Ia и Ib указанной стереохимической конфигурации, имеющие транс-ориентацию заместителей Ar и NH₂ у двух стереогенных атомов углерода тетрагидропирана, отмеченных знаком *

или их фармацевтически приемлемые соли, где Ar и V имеют значения, указанные выше.

В классе данного варианта осуществления предложены соединения структурной формулы Ia указанной абсолютной стереохимической конфигурации, имеющие транс-ориентацию заместителей Ar и NH₂ у двух стереогенных атомов углерода тетрагидропирана, отмеченных знаком *

и их фармацевтически приемлемые соли.

Во втором классе данного варианта осуществления предложены соединения структурных формул Ic и Id указанной стереохимической конфигурации, имеющие транс-ориентацию заместителей Ar и NH₂, транс-ориентацию заместителей Ar и V и цис-ориентацию заместителей NH₂ и V у трех стереогенных атомов углерода тетрагидропирана, отмеченных знаком *

или их фармацевтически приемлемые соли.

В подклассе данного класса предложены соединения структурной формулы Ic указанной стереохимической конфигурации, имеющие транс-ориентацию заместителей Ar и NH₂, транс-ориентацию заместителей Ar и V и цис-ориентацию заместителей NH₂ и V у трех стереогенных атомов углерода тетрагидропирана, отмеченных знаком *

или их фармацевтически приемлемые соли.

В подклассе этого подкласса V выбран из группы, состоящей из

или их фармацевтически приемлемых солей, где R¹ и R² имеют значения, указанные выше. В подклассе этого подкласса каждый из R¹ и R² независимо выбран из группы, состоящей из С₁-С₆алкила, циклоалкила, гетероциклила и гетероарила, где С₁-С₆алкил, циклоалкил, гетероциклил и гетероарил может быть замещен 1-4 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -ОН; -С(О)NH₂ и -СО₂Н.

В третьем классе данного варианта осуществления предложены соединения структурных формул Ie и If указанной стереохимической конфигурации, имеющие транс-ориентацию заместителей Ar и NH₂, цис-ориентацию заместителей Ar и V и транс-ориентацию заместителей NH₂ и V трех стереогенных атомов углерода тетрагидропирана, отмеченных знаком *

или их фармацевтически приемлемые соли.

В подклассе данного класса предложены соединения структурной формулы Ie указанной абсолютной стереохимической конфигурации, имеющие транс-ориентацию заместителей Ar и NH₂, цис-ориентацию заместителей Ar и V и транс-ориентацию заместителей NH₂ и V трех стереогенных атомов углерода тетрагидропирана, отмеченных знаком *

или их фармацевтически приемлемые соли.

В подклассе этого подкласса V выбран из группы, состоящей из

или их фармацевтически приемлемых солей, где R¹ и R² имеют значения, указанные выше. В подклассе этих подклассов каждый из R¹ и R² независимо выбран из группы, состоящей из С₁-С₆алкила, циклоалкила, гетероциклила и гетероарила, где С₁-С₆алкил, циклоалкил, гетероциклил и гетероарил может быть замещен 1-4 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -ОН; -С(О)NH₂; -СО₂Н.

Неограничивающимися примерами соединений настоящего изобретения, которые являются применимыми в качестве ингибиторов дипептидилпептидазы-IV, являются следующие структуры, имеющие указанные абсолютные стереохимические конфигурации у трех стереогенных атомов углерода тетрагидропирана.

или их фармацевтически приемлемые соли.

Определения

Применяемые в контексте следующие определения являются общепринятыми.

“Алкил”, а также другие группы, имеющие префикс “алк”, такие как алкокси и алканоил, означают углеродные цепи, которые могут быть неразветвленными или разветвленными и их сочетаниями, если углеродная цепь не указана иначе. Примеры алкильных групп включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор- и трет-бутил, пентил, гексил, гептил, октил, нонил и тому подобное. Когда допускается определенное число атомов углерода, например, С_3-10, термин "алкил” включает также циклоалкильные группы и сочетания неразветвленных или разветвленных алкильных цепей, комбинированных с циклоалкильными структурами. Когда число атомов углерода не указывается, подразумевается С_1-6.

“Циклоалкил” означает насыщенное карбоциклическое кольцо, имеющее указанное число атомов углерода. Примеры циклоалкила включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил и тому подобное. Циклоалкильная группа обычно является моноциклической, если не указано иначе. Циклоалкильные группы являются насыщенными, если не указано иначе.

Термин “алкиламино” относится к неразветвленным или разветвленным алкиламинам с указанным числом атомов углерода (например, С_1-6алкиламино) или любым числом в этом диапазоне [т.е. метиламино, этиламино, изопропиламино, трет-бутиламино и т.д.].

Термин “алкилоксикарбонил” относится к имеющим неразветвленную или разветвленную цепь эфирам производного карбоновой кислоты настоящего изобретения с указанным числом атомов углерода (например, С_1-6алкилоксикарбонил) или любым числом в этом диапазоне [т.е. метилоксикарбонил (МеОСО-), этилоксикарбонил или бутилоксикарбонил].

“Арил” означает систему моно- или полициклических ароматических колец, содержащих в кольце атомы углерода. Предпочтительными арилами являются системы моноциклических или бициклических 6-10-членных ароматических колец. Фенил и нафтил являются предпочтительными арилами. Наиболее предпочтительным арилом является фенил.

Термин “гетероциклил” относится к насыщенным или ненасыщенным неароматическим кольцам или системам колец, содержащим по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, S и N, дополнительно включая окисленные формы серы, а именно SO и SO₂. Примеры гетероциклов включают тетрагидрофуран (ТГФ), дигидрофуран, 1,4-диоксан, морфолин, 1,4-дитиан, пиперазин, пиперидин, 1,3-диоксолан, имидазолидин, имидазолин, пирролин, пирролидин, тетрагидропиран, дигидропиран, оксатиолан, дитиолан, 1,3-диоксан, 1,3-дитиан, оксатиан, тиоморфолин, пирролидинон, оксазолидин-2-он, имидазолидин-2-он, пиридон и тому подобное.

“Гетероарил” означает ароматический или частично ароматический гетероцикл, который содержит по меньшей мере один гетероатом кольца, выбранный из О, S и N. Гетероарилы включают также гетероарилы, конденсированные с другими типами колец, такими как арилы, циклоалкилы и гетероциклилы, которые не являются ароматическими. Примеры гетероарильных групп включают пирролил, изоксазолил, изотиазолил, пиразолил, пиридинил, 2-оксо-(1H)-пиридинил, (2-гидроксипиридинил), оксазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, тиадиазолил, тиазолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, фурил, триазинил, тиенил, пиримидинил, пиразинил, бензизоксазолил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензотиадиазолил, дигидробензофуранил, индолинил, пиридазинил, индазолил, изоиндолил, дигидробензотиенил, индолизинил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил, нафтиридинил, карбазолил, бензодиоксолил, хиноксалинил, пуринил, фуразанил, изобензилфуранил, бензимидазолил, бензофуранил, бензотиенил, хинолил, индолил, изохинолил, дибензофуранил, имидазо[1,2-α]пиридинил, [1,2,4-триазоло][4,3-α]пиридинил, пиразоло[1,5-α]пиридинил, [1,2,4-триазоло][1,5-α]пиридинил, 2-oxo-1,3-бензоксазолил, 4-оксо-3H-хиназолинил, 3-оксо-[1,2,4]-триазоло[4,3-α]-2H-пиридинил, 5-oxo-[1,2,4]-4H-оксадиазолил, 2-oxo-[1,3,4]-3H-оксадиазолил, 2-oxo-1,3-дигидро-2H-имидазолил, 3-оксо-2,4-дигидро-3H-1,2,4-триазолил и тому подобное. В гетероциклильные и гетероарильные группы включены кольца и системы колец, содержащие 3-15 атомов и образующие 1-3 кольца.

"Галоген" относится к атому фтора, хлора, брома и йода. Предпочтительными являются обычно атомы хлора и фтора. Атом фтора является наиболее предпочтительным, когда галогены являются заместителями у алкила или алкоксигруппы (например, CF₃O и CF₃CH₂O).

Соединения настоящего изобретения содержат один или несколько асимметричных центров и поэтому могут существовать в виде рацематов, рацемических смесей, индивидуальных энантиомеров, диастереомерных смесей и индивидуальных диастереомеров. В частности, соединения настоящего изобретения имеют асимметричный центр у стереогенных атомов углерода, отмеченных знаком * в формулах Ia, Ib, Ic, Id, Ie и If. В зависимости от природы различных заместителей у молекулы могут присутствовать дополнительные асимметричные центры. Каждый такой асимметричный центр может независимо образовывать два оптических изомера, и предполагается, что все из возможных оптических изомеров и диастереомеров в смесях и в виде чистых и частично очищенных соединений включены в объем данного изобретения. Имеется в виду, что настоящее изобретение включает все такие изомерные формы этих соединений.

Имеется в виду, что некоторые из описанных в контексте соединений содержат олефиновые двойные связи и, если не оговорено иначе, включают как Е-, так и Z-геометрические изомеры.

Некоторые из описанных в контексте соединений могут существовать в виде таутомеров, которые имеют разные точки присоединения водорода, причем образование таутомеров сопровождается перемещениями одной или нескольких двойных связей. Например, кетон и его енольная форма являются кето-енольными таутомерами. Индивидуальные таутомеры, а также их смеси включены в соединения настоящего изобретения. Пример таутомеров, которые предполагается включить в соединения настоящего изобретения, иллюстрируется ниже:

Формула I показывает структуру класса соединений без предпочтительной стереохимии. Формулы Ia и Ib показывают предпочтительную стереохимию у стереогенных атомов углерода, к которым присоединены группы NH₂ и Ar в кольце тетрагидропирана. Формулы Ic и Id показывают предпочтительную стереохимию у стереогенных атомов углерода, к которым присоединены группы NH₂, Ar и V в кольце тетрагидропирана.

Независимого синтеза этих диастереомеров или их хроматографических разделений можно достичь, как известно в данной области, подходящей модификацией описанных в контексте методологии. Их абсолютную стереохимию можно определить рентгеновской кристаллографией кристаллических продуктов или кристаллических промежуточных продуктов, которые превращают в производные, если необходимо, реагентом, содержащим асимметричный центр известной абсолютной конфигурации.

Если необходимо, рацемические смеси соединений можно разделить так, чтобы выделить индивидуальные энантиомеры. Разделение можно проводить способами, хорошо известными в данной облас