Раскрытие циклов лактонов и лактамов

Раскрытие циклов лактонов и лактамов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

По настоящей заявке испрашивается приоритет по заявкам US №№61/232880, поданной 11 августа 2009 г., 61/232886, поданной 11 августа 2009 г.

Настоящее изобретение относится к новому способу раскрытия лактонного и/или лактамного цикла. Точнее, настоящее изобретение относится к способу, в котором используется новый катализатор раскрытия лактонного цикла и/или лактамного цикла.

Кроме того, настоящее изобретение также относится к раскрытию лактонного и/или лактамного цикла с помощью описанного выше нового катализатора или с помощью другого катализатора с последующим проведением удаления любой защитной группы, находящейся в содержащем лактонный цикл и/или в содержащем лактамный цикл соединении или в полученном из него продукте, содержащем раскрытый цикл.

В некоторых методиках синтеза, предназначенных для получения различных ингибиторов ренина или их фармацевтически приемлемых солей, используется стадия раскрытия цикла содержащего лактонный цикл и/или содержащего лактамный цикл соединения.

Поэтому настоящее изобретение также относится к способам получения этих ингибиторов ренина и их фармацевтических солей, а также промежуточных соединений, предназначенных для их получения, путем использования нового катализатора для раскрытия цикла содержащего лактон и/или содержащего лактам соединения, необязательно с последующим проведением превращения любого из указанных промежуточных соединений, ингибиторов ренина или их фармацевтических солей путем использования нового способа с получением искомого ингибитора ренина.

Кроме того, настоящее изобретение также относится к способам получения этих ингибиторов ренина и их фармацевтических солей, а также промежуточных соединений, предназначенных для их получения, путем использования другого катализатора для раскрытия цикла содержащего лактон и/или содержащего лактам соединения, с последующим удалением защитных групп из любого из указанных промежуточных соединений, ингибиторов ренина или их фармацевтических солей путем использования нового способа с получением искомого ингибитора ренина.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Содержащие лактонный цикл и/или содержащие лактамный цикл соединения находят широкое промышленное и коммерческое применение, например, в качестве лекарственных средств. Желание быстро и эффективно раскрыть цикл содержащих лактонный цикл и/или содержащих лактамный цикл соединений связано с желанием сделать такие соединения с раскрытым циклом для использования в любых случаях, когда необходимо использование таких соединений в качестве желательных компонентов. Кроме того, удаление любых защитных групп, находящихся в содержащем лактонный цикл и/или содержащем лактамный цикл соединении и/или в полученном из него продукте с раскрытым циклом, в некоторых случаях может быть желательным с коммерческой точки зрения.

Применение таких соединений в качестве промежуточных продуктов для получения ингибиторов ренина является важным с коммерческой точки зрения случаем применения.

Ренин поступает из почек в кровь, где он влияет на расщепление ангиотензиногена, высвобождая декапептид ангиотензин I, который затем расщепляется в легких, почках и других органах с образованием октапептида ангиотензина II. Октапептид повышает артериальное давление как непосредственно, путем сужения артерий, так и косвенно, путем высвобождения из надпочечников удерживающего ионы натрия гормона альдостерона, что сопровождается увеличением объема внеклеточной жидкости, и это увеличение можно приписать воздействию ангиотензина II. Ингибиторы ферментативной активности ренина приводят к уменьшению образования ангиотензина I и поэтому образуется меньшее количество ангиотензина II. Снижение концентрации этого активного пептидного гормона является непосредственной причиной гипотензивного эффекта ингибиторов ренина.

Различные соединения - ингибиторы ренина могут оказывать мешающее воздействие на систему ренин-ангиотензин в начале биосинтеза ангиотензина II. Способы получения таких соединений - ингибиторов ренина могут быть длительными и дорогостоящими с коммерческой точки зрения. Постоянно необходимы улучшения способов получения различных соединений - ингибиторов ренина и использующихся для их получения промежуточных продуктов, которые ускоряют, улучшают затраты и увеличивают эффективность получения синтезируемых из них фармацевтических продуктов.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Согласно изобретению неожиданно было установлено, что в содержащих лактонный цикл и/или содержащих лактамный цикл соединениях лактонный цикл и/или лактамный цикл можно быстрым и менее дорогостоящим образом эффективно раскрыть путем использования специальных кислотных катализаторов.

Кроме того, согласно изобретению неожиданно было установлено, что такие новые катализаторы необязательно можно применять в диапазонах содержаний, включающих эквимолярное количество такого катализатора в пересчете на количество содержащего лактонный цикл и/или содержащего лактамный цикл соединения. Некоторые варианты осуществления относятся к способу раскрытия цикла содержащего цикл соединения, который включает реакцию содержащего цикл соединения, содержащего по меньшей мере один лактонный цикл и/или по меньшей мере один лактамный цикл по меньшей мере с одним амином в присутствии по меньшей мере одной карбоновой кислоты при условиях, достаточных для раскрытия по меньшей мере одного цикла, с получением продукта реакции, содержащего раскрытый цикл. Некоторые варианты осуществления относятся к способу раскрытия цикла содержащего цикл соединения, который включает реакцию содержащего цикл соединения, содержащего по меньшей мере один лактонный цикл и/или по меньшей мере один лактамный цикл по меньшей мере с одним амином в присутствии каталитически эффективного количества по меньшей мере одной карбоновой кислоты (например, катализатора - карбоновой кислоты) при условиях, достаточных для раскрытия по меньшей мере одного цикла, с получением продукта реакции, содержащего раскрытый цикл. Каталитически эффективное количество карбоновой кислоты может быть количеством карбоновой кислоты, которое способствует раскрытию лактонного и/или лактамного цикла и при этом в основном не расходуется и/или не расходуется.

Кроме того, согласно изобретению неожиданно было установлено, что из соединений, содержащих защитные группы, таких как, например, содержащие лактонный цикл и/или содержащие лактамный цикл соединения, содержащие защитные группы, полученные из них продукты, содержащие раскрытый цикл, такие как, например, соединения - ингибиторы ренина, или их фармацевтически приемлемые соли, защитные группы можно успешно удалить путем использования водных растворов галогенводородных кислот вместо их твердых и/или газообразных форм, независимо от того, раскрыты ли циклы таких содержащих лактонный цикл и/или содержащих лактамный цикл соединений с использованием нового катализатора или без него, или, кроме того, содержат ли такие соединения, содержащие защитные группы, лактонный и/или лактамный цикл(ы).

Согласно изобретению неожиданно было установлено, что промежуточные соединения (такие как содержащее лактонный цикл соединение и/или содержащее лактамный цикл соединение и/или полученные из них продукты, содержащие раскрытый цикл), применяющиеся для получения ингибиторов ренина, таких как алискирен (2S,4S,5S,7S)-N-(3-амино-2,2-диметил-3-оксопропил)-2,7-ди(1-метилэтил)-4-гидрокси-5-амино-8-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)фенил]октанамидгемифумарат), а также сами ингибиторы ренина или их фармацевтически приемлемые или неприемлемые соли можно получить быстрым и менее дорогостоящим образом путем использования специальных кислотных катализаторов.

Кроме того, такие новые катализаторы необязательно можно применять в диапазонах содержаний, включающих эквимолярное количество такого катализатора в пересчете на количество содержащего лактонный цикл и/или содержащего лактамный цикл соединения. Согласно изобретению также неожиданно было установлено, что из соединений - ингибиторов ренина, промежуточных соединений, предназначенных для их получения (содержащее лактонный цикл соединение и/или содержащее лактамный цикл соединение или их варианты с раскрытым циклом), или их фармацевтически приемлемых солей, любое из которых содержит защитные группы, защитные группы можно успешно удалить путем использования водных растворов галогенводородных кислот вместо их твердых и/или газообразных форм независимо от того, раскрыты ли циклы таких содержащих лактонный цикл и/или содержащих лактамный цикл соединений с использованием нового катализатора или без него.

Настоящее изобретение относится к способу раскрытия лактонного и/или лактамного цикла, включающему реакцию по меньшей мере одного соединения, содержащего по меньшей мере один лактонный цикл и/или по меньшей мере один лактамный цикл по меньшей мере с одним амином в присутствии по меньшей мере одной карбоновой кислоты (например, монокарбоновой кислоты, дикарбоновой кислоты) при обеспечивающих протекание реакции условиях с раскрытием лактонного цикла и/или лактамного цикла.

Настоящее изобретение относится к способу раскрытия лактонного и/или лактамного цикла, включающему реакцию по меньшей мере одного соединения, содержащего по меньшей мере один лактонный цикл и/или по меньшей мере один лактамный цикл по меньшей мере с одним амином в присутствии по меньшей мере одного катализатора (например, карбоновой кислоты, содержащейся в каталитически эффективном количестве) и удаление по меньшей мере одной защитной группы, содержащейся в продукте реакции, содержащем раскрытый цикл, водным раствором галогенводородной кислоты.

Следует понимать, что в настоящем изобретении "удаление по меньшей мере одной защитной группы, содержащейся в продукте реакции, содержащем раскрытый цикл, водным раствором галогенводородной кислоты" может включать удаление по меньшей мере одной защитной группы, содержащейся в соединении, содержащем по меньшей мере один лактонный цикл и/или по меньшей мере один лактамный цикл, до реакции с амином, и/или или удаление по меньшей мере одной защитной группы из продукта реакции, содержащего раскрытый цикл, после реакции с амином.

Настоящее изобретение также относится к способу получения амида δ-амино-γ-гидрокси-ω-арилалкановой кислоты общей формулы (I):

в которой R¹ обозначает водород, гидроксигруппу, низш. алкоксигруппу, циклоалкоксигруппу, низш. алкокси-низш. алкоксигруппу или свободную или образовавшую сложный эфир, или амидированную карбокси-низш. алкоксигруппу,

R² обозначает водород, низш. алкил, циклоалкил, низш. алкокси-низш. алкил, низш. алкокси-низш. алкокси-низш. алкил, циклоалкокси-низш. алкил, гидроксигруппу, необязательно низш. алканоилированную, галогенированную или сульфонилированную гидрокси-низш. алкоксигруппу; амино-низш. алкил, который является незамещенным или замещен низш. алкилом, низш. алканоилом и/или низш. алкоксикарбонилом; необязательно гидрированный гетероарил-низш. алкил; амино-низш. алкоксигруппу, которая замещена низш. алкилом, низш. алканоилом и/или низш. алкоксикарбонилом; оксо-низш. алкоксигруппу, низш. алкоксигруппу, циклоалкоксигруппу, низш. алкенилоксигруппу, циклоалкокси-низш. алкоксигруппу, низш. алкокси-низш. алкоксигруппу, низш. алкокси-низш. алкенил, низш. алкенилокси-низш. алкоксигруппу, низш. алкокси-низш. алкенилоксигруппу, низш. алкенилокси-низш. алкил, низш. алканоил-низш. алкоксигруппу, необязательно окисленную по атому S низш. алкилтио-низш. алкоксигруппу, низш. алкилтио-(гидрокси)-низш. алкоксигруппу, арил-низш. алкоксигруппу, необязательно гидрированную гетероарил-низш. алкоксигруппу, циано-низш. алкоксигруппу, свободную или образовавшую сложный эфир, или амидированную карбокси-низш. алкоксигруппу или свободный или образовавший сложный эфир, или амидированный карбокси-низш. алкил,

R³ обозначает необязательно галогенированный низш. алкил, низш. алкокси-низш. алкил, циклоалкокси-низш. алкил, гидрокси-низш. алкил, необязательно окисленный по атому S низш. алкилтио-низш. алкил, необязательно гидрированный гетероарилтио-низш. алкил, необязательно гидрированный гетероарил-низш. алкил; амино-низш. алкил, который является незамещенным или N-моно- или N,N-ди-низш. алкилированным, N-низш. алканоилированным или N-низш. алкансульфонилированным или НН-дизамещенным низш. алкиленом, незамещенным или N'-низш. алкилированным или N'-низш. алканоилированным аза-низш. алкиленом, окса-низш. алкиленом или необязательно окисленным по атому S тиа-низш. алкиленом; циано-низш. алкил, свободный или образовавший сложный эфир, или амидированный карбокси-низш. алкил, циклоалкил, арил, гидроксигруппу, низш. алкоксигруппу, циклоалкоксигруппу, низш. алкокси-низш. алкоксигруппу, циклоалкокси-низш. алкоксигруппу, гидрокси-низш. алкоксигруппу, арил-низш. алкоксигруппу, необязательно галогенированную низш. алкоксигруппу, необязательно окисленную по атому S низш. алкилтио-низш. алкоксигруппу, необязательно гидрированную гетероарил-низш. алкоксигруппу, необязательно гидрированную гетероарилтио-низш. алкоксигруппу; амино-низш. алкоксигруппу, которая является незамещенной или n-моно- или N,N-ди-низш. алкилированной, N-низш. алканоилированной или N-низш. алкансульфонилированной или замещенной низш. алкиленом, незамещенным или N'-низш. алкилированным или N'-низш. алканоилированным аза-низш. алкиленом, окса-низш. алкиленом или необязательно окисленным по атому S тиа-низш. алкиленом; циано-низш. алкоксигруппу или свободную или образовавшую сложный эфир, или амидированную карбокси-низш алкоксигруппу, или вместе с R⁴ обозначает низш. алкилендиоксигруппу или сконденсированное бензольное или циклогексеновое кольцо,

R⁴ вместе с R³ обозначает низш. алкилендиоксигруппу или сконденсированное бензольное или циклогексеновое кольцо, или обозначает водород, низш. алкил, гидроксигруппу, низш. алкоксигруппу или циклоалкоксигруппу,

Х обозначает метилен или гидроксиметилен,

R⁵ обозначает низш. алкил или циклоалкил,

R⁶ обозначает незамещенную или N-моно- или N,N-ди-низш. алкилированную или N-низш. алканоилированную аминогруппу,

R⁷ обозначает водород, низш. алкил, низш. алкенил, циклоалкил или арил-низш. алкил, и

R⁸ обозначает низш. алкил, циклоалкил, свободный или образовавший алифатический сложный или простой эфир гидрокси-низш. алкил; амино-низш. алкил, который является незамещенным или N-низш. алканоилированным или N-моно- или N,N-ди-низш. алкилированным или N,N-дизамещенным низш. алкиленом, гидрокси-, низш. алкокси- или низш. алканоилокси-низш. алкиленом, незамещенным или N'-низш. алканоилированным или N'-низш. алкилированным аза-низш. алкиленом, окса-низш. алкиленом или необязательно окисленным по атому S тиа-низш. алкиленом; свободный или образовавший сложный эфир, или амидированный карбокси-низш. алкил, свободный или образовавший сложный эфир, или амидированный дикарбокси-низш. алкил, свободный или образовавший сложный эфир, или амидированный карбокси-(гидрокси)-низш. алкил, свободный или образовавший сложный эфир, или амидированный карбоксициклоалкил-низш. алкил, циано-низш. алкил, низш. алкансульфонил-низш. алкил, незамещенный или N-моно- или N,N-ди-низш. алкилированный тиокарбамоил-низш. алкил, незамещенный или N-моно- или N,N-ди-низш. алкилированный сульфамоил-низш. алкил, или гетероарильный радикал, присоединенный через атом углерода и необязательно гидрированный и/или оксозамещенный, или низш. алкил, замещенный гетероарильным радикалом, присоединенным через атом углерода и необязательно гидрированным и/или оксозамещенным,

и его солей, включающему:

реакцию промежуточного соединения, предназначенного для получения указанного амида δ-амино-γ-гидрокси-ω-арилалкановой кислоты, где промежуточное соединение содержит по меньшей мере один лактонный цикл и/или по меньшей мере один лактамный цикл по меньшей мере с одним амином в присутствии по меньшей мере одной карбоновой кислоты при обеспечивающих протекание реакции условиях с раскрытием лактонного цикла и/или лактамного цикла с получением амида δ-амино-γ-гидрокси-ω-арилалкановой кислоты, или,

проведение превращения указанного продукта реакции с раскрытым циклом с получением амида δ-амино-γ-гидрокси-ω-арилалкановой кислоты.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения амида δ-амино-γ-гидрокси-ω-арилалкановой кислоты общей формулы (I), который включает:

реакцию промежуточного соединения, предназначенного для получения указанного амида δ-амино-γ-гидрокси-ω-арилалкановой кислоты, где промежуточное соединение содержит по меньшей мере один лактонный цикл и/или по меньшей мере один лактамный цикл по меньшей мере с одним амином в присутствии по меньшей мере одного катализатора при обеспечивающих протекание реакции условиях с раскрытием лактонного цикла и/или лактамного цикла; и удаление по меньшей мере одной защитной группы из промежуточного соединения и/или удаление по меньшей мере одной защитной группы из продукта реакции с раскрытым циклом, водным раствором галогенводородной кислоты.

Аналогично указанному выше следует понимать, что в настоящем изобретении "удаление по меньшей мере одной защитной группы, содержащейся в промежуточном соединении, и/или удаление по меньшей мере одной защитной группы, содержащейся в продукте реакции, содержащем раскрытый цикл, водным раствором галогенводородной кислоты" может включать удаление по меньшей мере одной защитной группы, содержащейся в промежуточном соединении, до реакции с амином, и/или или удаление по меньшей мере одной защитной группы из продукта реакции, содержащего раскрытый цикл, после реакции с амином.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения (2S,4S,5S,7S)-N-(3-амино-2,2-диметил-3-оксопропил)-2,7-ди(1-метилэтил)-4-гидрокси-5-амино-8-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)фенил] октанамидгемифумарата, включающему реакцию 1,1-диметилэтил[(1S,3S)-3-[[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)фенил]метил-4-метил-1-[(2S,4S)-тетрагидро-4-(1-метилэтил)-5-оксо-2-фуранил]пентил]карбамата с 3-амино-2,2-диметилпропанамидом в присутствии 2-этилгексановой кислоты или циклогексанкарбоновой кислоты или их смеси с получением (2S,4S,5S,7S)-N-(3-амино-2,2-диметил-3-оксопропил)-2,7-ди(1-метилэтил)-4-гидрокси-5-амино-8-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)фенил] октанамидгемифумарата, или проведение превращения продукта реакции с получением (2S,4S,5S,7S)-N-(3-амино-2,2-диметил-3-оксопропил)-2,7-ди(1-метилэтил)-4-гидрокси-5-амино-8-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)фенил]октанамидгемифумарата.

В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения (2S,4S,5S,7S)-N-(3-амино-2,2-диметил-3-оксопропил)-2,7-ди(1-метилэтил)-4-гидрокси-5-амино-8-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)фенил] октанамидгемифумарата, включающему реакцию 1,1-диметилэтил[(1S,3S)-3-[[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)фенил]метил-4-метил-1-[(2S,4S)-тетрагидро-4-(1-метилэтил)-5-оксо-2-фуранил]пентил]карбамата с 3-амино-2,2-диметилпропанамидом в присутствии катализатора, не являющегося катализатором - карбоновой кислотой; и

удаление по меньшей мере одной защитной группы из 1,1-диметилэтил[(1S,3S)-3-[[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)фенил]метил-4-метил-1-[(2S,4S)-тетрагидро-4-(1-метилэтил)-5-оксо-2-фуранил]пентил]карбамата и/или удаление по меньшей мере одной защитной группы из продукта реакции водным раствором галогенводородной кислоты.

Аналогично указанному выше следует понимать, что в настоящем изобретении "удаление по меньшей мере одной защитной группы из 1,1-диметилэтил[(1S,3S)-3-[[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)фенил]метил-4-метил-1-[(2S,4S)-тетрагидро-4-(1-метилэтил)-5-оксо-2-фуранил]пентил]карбамата и/или удаление по меньшей мере одной защитной группы из продукта реакции водным раствором галогенводородной кислоты" может включать удаление по меньшей мере одной защитной группы, содержащейся в 1,1-диметилэтил[(1S,3S)-3-[[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)фенил]метил-4-метил-1-[(2S,4S)-тетрагидро-4-(1-метилэтил)-5-оксо-2-фуранил]пентил]карбамате, до реакции с 3-амино-2,2-диметилпропанамидом, и/или удаление по меньшей мере одной защитной группы из продукта реакции после реакции с 3-амино-2,2-диметилпропанамидом.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

На фиг.1-5 в графической форме (диаграммы 1-5) приведены экспериментальные данные, иллюстрирующие варианты осуществления способа раскрытия цикла, предлагаемого в настоящем изобретении.

На фиг.6-9 в форме столбцовых диаграмм (диаграмма 6) приведены экспериментальные данные, иллюстрирующие варианты осуществления стадии удаления защитной группы способа раскрытия цикла, предлагаемого в настоящем изобретении.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В первом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу раскрытия лактонного и/или лактамного цикла в присутствии по меньшей мере одной карбоновой кислоты.

Следует понимать, что в настоящем изобретении любое содержащее лактонный цикл соединение и/или содержащее лактамный цикл соединение, полученные из него продукты, содержащие раскрытый цикл, полученные из него соединения - ингибиторы ренина или фармацевтически приемлемые или неприемлемые соли любого из указанных выше, описанные в настоящем изобретении, можно защитить одной или большим количеством любой из защитных групп, описанных в настоящем изобретении, или любой защитной группой (группами), которая известна специалистам в данной области техники.

Также следует понимать, что любое соединение, описанное в настоящем изобретении, также может описывать любую из его фармацевтически приемлемых солей и/или любую из его фармацевтически неприемлемых солей.

Содержащее лактонный цикл соединение и/или содержащее лактамный цикл соединение может представлять собой любое соединение, содержащее по меньшей мере один лактонный и/или по меньшей мере один лактамный цикл.

Выражение "содержащее лактонный цикл соединение" при использовании в настоящем изобретении следует считать эквивалентным выражению "содержащее лактон соединение".

Выражение "содержащее лактамный цикл соединение" при использовании в настоящем изобретении следует считать эквивалентным выражению "содержащее лактам соединение".

Следует понимать, что способ раскрытия лактонного цикла, описанный в настоящем изобретении и предназначенный для раскрытия лактонного цикла амином (описанным в настоящем изобретении) с получением амида δ-амино-γ-гидрокси-ω-арилалкановой кислоты общей формулы (I), его солей, алискирена и/или любого промежуточного соединения, предназначенного для его получения, можно провести по методике, описанной в настоящем изобретении, независимо от использованного пути синтеза, и любую известную стадию раскрытия лактонного цикла при синтезе алискирена, его солей или амида δ-амино-γ-гидрокси-ω-арилалкановой кислоты общей формулы (I) можно провести по методике, описанной в настоящем изобретении.

Термин "удаление" применительно к защитной группе (группам) следует считать эквивалентным термину "удаление защитной группы" применительно к защитной группе (группам).

Термин "промежуточное соединение" при использовании в настоящем изобретении применительно к амиду δ-амино-γ-гидрокси-ω-арилалкановой кислоты может представлять собой промежуточный предшественник амида δ-амино-γ-гидрокси-ω-арилалкановой кислоты или может представлять собой соединение, которое при проведении реакции, описанной в настоящем изобретении, все же должно подвергнуться превращению с получением амида δ-амино-γ-гидрокси-ω-арилалкановой кислоты.

Патент US №5559111, содержимое которого во всей его полноте включено в настоящее изобретение в качестве ссылки, и описанные в нем определения R¹-R⁸ следует понимать, как любым образом взаимозаменяемые с определениями R₁-R₈, приведенными в патенте US №5559111, как и любые соответствующие определения фрагментов в патенте US №5559111.

Следует понимать, что в настоящем изобретении любой перечень элементов указанной группы в одном неограничивающем варианте осуществления может включать комбинации любых элементов указанной группы. Кроме того, следует понимать, что в настоящем изобретении любой перечень элементов любого одного компонента, указанного в настоящем изобретении, например отдельные перечни элементов содержащего лактонный цикл и/или содержащего лактамный цикл соединения, амина, катализатора, растворителя и т.п. может включать комбинации любых элементов, входящих в отдельные перечни для того же самого одного компонента.

Следует понимать, что в настоящем изобретении любое указание на диапазоны может включать указание на любую комбинацию граничных значений указанных диапазонов и находящихся между ними поддиапазонов.

В одном предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения амид δ-амино-γ-гидрокси-ω-арилалкановой кислоты описывается формулой (II):

в которой R⁷ обозначает водород, С₁-С₇-алкил, С₃-С₈-циклоалкил или бензил, R² обозначает галоген, гидроксигруппу, C₁-С₆-галогеналкил, C₁-С₆-алкокси-С₁-С₆-алкилоксигруппу или С₁-С₆-алкокси-С₁-С₆-алкил; R³ обозначает галоген, гидроксигруппу, С₁-С₄-алкил или С₁-С₄-алкоксигруппу, или его соль.

Предпочтительно, если соединение формулы (II) обладают следующей стереохимической конфигурацией:

Реакция любого содержащего лактонный цикл и/или содержащего лактамный цикл соединения, промежуточного соединения, 1,1-диметилэтил[(1S,3S)-3-[[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)фенил]метил]-4-метил-1-[(2S,4S)-тетрагидро-4-(1-метилэтил)-5-оксо-2-фуранил]пентил]карбаматаили любых таких соединений, описанных в настоящем изобретении, с амином, описанным в настоящем изобретении, в некоторых неограничивающих вариантах осуществления может протекать при стандартных условиях образования амида из лактона, например в подходящем растворителе или смеси растворителей, например в простом эфире, таком как трет-бутилметиловый эфир, предпочтительно в присутствии бифункционального катализатора, содержащего слабую кислую и слабую основную группу, например 2-гидроксипиридина или пролина, в присутствии подходящего основания, например третичного азотистого основания, такого как триэтиламин, при подходящих температурах, например, в диапазоне от 0°С до температуры кипения реакционной смеси, например от 0 до 85°С.

В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения амид δ-амино-γ-гидрокси-ω-арилалкановой кислоты описывается формулой (III):

или его соль.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения амидом (III) является алискирен, т.е. амид (IIIa), обладающий стереохимической конфигурацией:

В настоящем изобретении используются указанные ниже термины и выражения и ниже приведены их определения и примеры.

Арил и арил в арил-низш. алкоксигруппе, арил-низш. алкиле и т.п. представляет собой, например, фенил или нафтил, который является незамещенным или моно-, ди- или тризамещенный низш. алкилом, низш. алкоксигруппой, гидроксигруппой, низш. алкиламиногруппой, ди-низш. алкиламиногруппой, галогеном и/или трифторметилом.

Циклоалкоксигруппа и циклоалкоксигруппа в циклоалкокси-низш. алкоксигруппе и циклоалкоксигруппа в циклоалкокси-низш. алкиле представляет собой, например, 3-8-членную, предпочтительно 3-, 5- или 6-членную циклоалкоксигруппу, такую как циклопропилоксигруппу, циклопентилоксигруппу, циклогексилоксигруппу, а также циклобутилоксигруппу, циклогептилоксигруппу или циклооктилоксигруппу.

Циклоалкокси-низш. алкил представляет собой, например, 3-8-членный, предпочтительно 5- или 6-членный циклоалкокси-С₁-С₄-низш. алкил, такой как циклопентилокси- или циклогексилоксиметил, 2-циклопентилокси- или 2-циклогексилоксиэтил, 2- или 3-циклопентилокси- или 2- или 3-циклогексилоксипропил, 2-циклопентилокси- или 2-циклогексилокси-2-метилпропил, 2-циклопентилокси- или 2-циклогексилокси-2-этилбутил или 4-циклопентилокси- или 4-циклогексилоксибутил.

Циклоалкил представляет собой, например, 3-8-членный, предпочтительно 3-, 5- или 6-членный, циклоалкил, такой как циклопропил, циклопентил, циклогексил, а также циклобутил, циклогептил или циклооктил.

Свободная или образовавшая сложный эфир, или амидированная карбокси-низш. алкоксигруппа представляет собой, например, карбокси-низш. алкоксигруппу, низш. алкоксикарбонил-низш. алкоксигруппу, карбамоил-низш. алкоксигруппу или N-моно- или N,N-ди-низш. алкилкарбамоил-низш. алкоксигруппу.

Необязательно низш. алканоилированная, галогенированная или сульфонилированная гидрокси-низш. алкоксигруппа представляет собой, например, низш. алканоилокси-низш. алкил, гидрокси-низш. алкоксигруппу, галоген-(гидрокси)-низш. алкоксигруппу или низш. алкансульфонил-(гидрокси)-низш. алкоксигруппу.

Амино-низш. алкил, который является незамещенным или замещенным низш. алкил, низш. алканоилом и/или низш. алкоксикарбонилом, представляет собой, например, амино-низш. алкил, низш. алкиламино-низш. алкил, ди-низш. алкиламино-низш. алкил, низш. алканоиламино-низш. алкил или низш. алкоксикарбониламино-низш. алкил.

Амино-низш. алкоксигруппа, которая является незамещенной или замещенной низш. алкилом, низш. алканоилом и/или низш. алкоксикарбонилом, представляет собой, например, амино-низш. алкоксигруппу, низш. алкиламино-низш. алкоксигруппу, ди-низш. алкиламино-низш. алкоксигруппу, низш. алканоиламино-низш. алкоксигруппу или низш. алкоксикарбониламино-низш. алкоксигруппу.

Необязательно окисленная по атому S низш. алкилтио-низш. алкоксигруппа представляет собой, например, низш. алкилтио-низш. алкоксигруппу или низш. алкансульфонил-низш. алкоксигруппу.

Необязательно гидрированная гетероарил-низш. алкоксигруппа представляет собой, например, необязательно частично гидрированную или окисленную по атому N пиридил-низш. алкоксигруппу, тиазолил-низш. алкоксигруппу или, предпочтительно, морфолино-низш. алкоксигруппу.

Необязательно гидрированная гетероарилтио-низш. алкоксигруппа представляет собой, например, необязательно частично или полностью гидрированную гетероарилтио-низш. алкоксигруппу, такую как тиазолилтио-низш. алкоксигруппу или тиазолинилтио-низш. алкоксигруппу, имидазолилтио-низш. алкоксигруппу, необязательно окисленную по атому N пиридилтио-низш. алкоксигруппу или пиримидинилтио-низш. алкоксигруппу.

Свободный или образовавший сложный эфир, или амидированный карбокси-низш. алкил представляет собой, например, карбокси-низш. алкил, низш. алкоксикарбонил-низш. алкил, карбамоил-низш. Алкил, или N-моно-, или N,N-ди-низш. алкилкарбамоил-низш. алкил.

Необязательно галогенированный низш. алкил представляет собой, например, низш. алкил или полигалоген-низш. алкил.

Необязательно галогенированная низш. алкоксигруппа представляет собой, например, низш. алкоксигруппу или полигалоген-низш. алкоксигруппу.

Необязательно окисленный по атому S низш. алкилтио-низш. алкил представляет собой, например, низш. алкилтио-низш. алкил или низш. алкансульфонил-низш. алкил.

Необязательно окисленная по атому S низш. алкилтио-низш. алкоксигруппа представляет собой, например, низш. алкилтио-низш. алкоксигруппу или низш. алкансульфонил-низш. алкоксигруппу.

Необязательно гидрированный гетероарил-низш. алкил представляет собой, например, необязательно частично гидрированный или окисленный по атому N пиридил-низш. алкил.

Необязательно гидрированный гетероарилтио-низш. алкил представляет собой, например, тиазолилтио-низш. алкил или тиазолинилтио-низш. алкил, имидазолилтио-низш. алкил, необязательно окисленный по атому N пиридилтио-низш. алкил или пиримидинилтио-низш. алкил.

Амино-низш. алкил, который является незамещенным или N-моно- или N,N-ди-низш. алкилированным, N-низш. алканоилированным или N-низш. алкансульфонилированным или N,N-дизамещенным низш. алкиленом, незамещенным или N'-низш. алкилированным или N'-низш. алканоилированным аза-низш. алкиленом, окса-низш. алкиленом или необязательно окисленным по атому S тиа-низш. алкиленом, представляет собой, например, амино-низш. алкил, низш. алкиламино-низш. алкил, ди-низш. алкиламино-низш. алкил, низш. алканоиламино-низш. алкил, низш. алкансульфониламино-низш. алкил, полигалоген-низш. алкансульфониламино-низш. алкил, пирролидино-низш. алкил, пиперидино-низш. алкил, пиперазино-, N'-низш. алкилпиперазино- или N'-низш. алканоилпиперазино-низш. алкил, морфолино-низш. алкил, тиоморфолино-, S-оксотиоморфолино- или S,S-диоксотиоморфолино-низш. алкил.

Необязательно окисленная по атому S низш. алкилтио-низш. алкоксигруппа представляет собой, например, низш. алкилтио-низш. алкоксигруппу или низш. алкансульфонил-низш. алкоксигруппу.

Амино-низш. алкоксигруппа, которая является незамещенной или N-моно- или N,N-ди-низш. алкилированной, N-низш. алканоилированной или N-низш. алкансульфонилированной или N,N-дизамещенной низш. алкиленом, незамещенным или N'-низш. алкилированным или N'-низш. алканоилированным аза-низш. алкиленом, окса-низш. алкиленом или необязательно окисленным по атому S тиа-низш. алкиленом, представляет собой, например, амино-низш. алкоксигруппу, низш. алкиламино-низш. алкоксигруппу, ди-низш. алкиламино-низш. алкоксигруппу, низш. алканоиламино-низш. алкоксигруппу, низш. алкансульфониламино-низш. алкоксигруппу, полигалоген-низш. алкансульфониламино-низш. алкоксигруппу, пирролидино-низш. алкоксигруппу, пиперидино-низш. алкоксигруппу, пиперазино-, N'-низш. алкилпиперазино- или N'-низш. алканоилпиперазино-низш. алкоксигруппу, морфолино-низш. алкоксигруппу, тиоморфолино-, S-оксотиоморфолино- или S,S-диоксотиоморфолино-низш. алкоксигруппу.

Незамещенная или N-моно- или N,N-ди-низш. алкилированная или N-низш. алканоилированная аминогруппа представляет собой, например, аминогруппу, низш. алкиламиногруппу, ди-низш. алкиламиногруппу или низш. алканоиламиногруппу.

Свободный или образовавший алифатический сложный или простой эфир гидрокси-низш. алкил представляет собой, например, гидрокси-низш. алкил, низш. алканоилокси-низш. алкил, низш. алкокси-низш. алкил или низш. алкенилокси-низш. алкил.

Амино-низш. алкил, который является незамещенным или N-низш. алканоилированным, N-моно- или N,N-ди-низш. алкилированным или N,N-дизамещенным низш. алкиленом, гидрокси-, низш. алкокси- или низш. алканоилокси-низш. алкиленом, незамещенным или N'-низш. алканоилированным аза-низш. алкиленом, окса-низш. алкиленом или необязательно окисленным по атому S тиа-низш. алкиленом, представляет собой, например, амино-низш. алкил, низш. алканоиламино-низш. алкил, N-моно- или N,N-ди-низш. алкиламино-низш. алкил, необязательно гидроксилированный или низш. алкоксилированный пиперидино-низш. алкил, такой как пиперидино-низш. алкил, гидроксипиперидино-низш. алкил или низш. алкоксипиперидино-низш. алкил, пиперазино-, N'-низш. алкилпиперазино- или N'-низш. алканоилпиперазино-низш. алкил, незамещенный или низш. алкилированный морфолино-низш. алкил, такой как морфолино-низш. алкил или диметилморфолино-низш. алкил, или необязательно окисленный по атому S тиоморфолино-низш. алкил, такой как тиоморфолино-низш. алкил или S,S-диоксотиоморфолино-низш. алкил.

Свободный или образовавший сложный эфир, или амидированный дикарбокси-низш. алкил представляет собой, например, дикарбокси-низш. алкил, ди-низш. алкоксикарбонил-низш. алкил, дикарбамоил-низш. алкил или ди-(N-моно- или N,N-ди-низш. алкилкарбамоил)-низш. алкил.

Свободный или образовавший сложный эфир, или амидированный карбокси-(гидрокси)-низш. алкил представляет собой, например, карбокси-(гидрокси)-низш. алкил, низш. алкоксикарбонил-(гидрокси)-низш. алкил или карбамоил-(гидрокси)-низш. алкил.

Свободный или образовавший сложный эфир, или амидированный карбоксициклоалкил-низш. алкил представляет собой, например, 5- или 6-членный карбоксициклоалкил-н