Бициклические пиридины и аналоги в качестве модуляторов сиртуина

Бициклические пиридины и аналоги в качестве модуляторов сиртуина

Иллюстрации

Показать все

Реферат

2420-186030RU/032

БИЦИКЛИЧЕСКИЕ ПИРИДИНЫ И АНАЛОГИ В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ СИРТУИНА

Описание

Ссылка на родственную заявку

По настоящей заявке испрашивается приоритет согласно предварительной заявке США № 61/256269, поданной 29 октября 2009 года, раскрытие которой включено в настоящее описание ссылкой на нее.

Предшествующий уровень техники

Семейство генов регуляторов молчащей информации (SIR) представляет собой высококонсервативную группу генов, присутствующую в геномах организмов, выбираемых от архебактерий до эукариотов. Кодированные белки SIR принимают участие в разнообразных процессах от регуляции молчания генов до репарации ДНК. Белки, кодированные членами семейства генов SIR, проявляют высокую степень сохранения последовательности в домене ядра из 250 аминокислот. Хорошо охарактеризованным геном в данном семействе является S. cerevisiae SIR2, который участвует в сайленсинге локусов НМ, содержащих информацию, определяющую тип спаривания дрожжей, теломерные эффекты положения и старение клеток. Белок дрожжей Sir2 принадлежит к семейству деацетилаз гистонов. Гомолог Sir2, CobB, в Salmonella typhimurium действует в качестве НАД(никотинамидадениндинуклеотид)-зависимой АДФ-рибозилтрансферазы.

Белок Sir2 представляет собой деацетилазу класса III, которая использует НАД в качестве косубстрата. В отличие от других деацетилаз, многие из которых участвуют в сайленсинге генов, Sir2 нечувствителен к ингибиторам деацетилаз гистонов класса I и II подобных трихостатину А (TSA).

Деацетилирование ацетиллизина под действием Sir2 тесно связано с гидролизом НАД, приводя к образованию никотинамида и нового соединения ацетил-АДФ рибозы. Активность Sir2 в отношении НАД-зависимых деацетилаз существенна для их функций, которые способны связать их биологическую роль и клеточным метаболизмом у дрожжей. Гомологи Sir2 млекопитающих обладают активностью в отношении НАД-зависимых деацетилаз.

Биохимические исследования показали, что Sir2 могут легко деацетилировать амино-терминальные концы гистонов Н3 и Н4, приводя к образованию 1-О-ацетил-АДФ-рибозы и никотинамида. Штаммы с дополнительными копиями SIR2 проявляют повышенный силенсинг рДНК и увеличенную на 30% продолжительность жизни. Недавно было показано, что дополнительные копии гомолога C. elegans SIR2, sir-2.1 и ген D. Melanogaster dSir2 значительно увеличивают продолжительность жизни у данных микроорганизмов. Это означает, что SIR2-зависимый регуляторный путь старения появился на ранних этапах эволюции и хорошо сохранился. В настоящее время предполагают, что гены Sir2 эволюционировали, повышая жизнеспособность и сопротивляемость организма к стрессу, чтобы увеличить его шанс выживания в неблагоприятных условиях.

У людей имеется семь Sir2-подобных генов (SIRТ1-SIRТ7), составляющих часть консервативного каталитического домена Sir2. SIRТ1 представляет собой ядерный белок с наивысшей степенью сходства последовательности с Sir2. SIRТ1 регулирует многочисленные клеточные мишени за счет деацетилирования, включая супрессор опухоли р53, фактор передачи клеточных сигналов NF-κB и фактор транскрипции FOXO.

SIRТ3 представляет собой гомолог SIRТ1, сохраняемый в прокариотах и эукариотах. Белок SIRТ3 нацелен на митохондриальные гребешки при помощи уникального домена, расположенного на N-конце. SIRТ3 обладает НАД+-зависимой протеин деацетилазной активностью по отношению к белкам, и экспрессируется повсеместно, в особенности в метаболически активных тканях. Предполагается, что при переносе в митохондрии SIRТ3 расщепляется на более мелкую активную форму при помощи митохондриальной матричной пептидазы процессинга (МРР).

В течение 70 лет известно, что ограничение калорий улучшает здоровье и увеличивает продолжительность жизни млекопитающих. Продолжительность жизни дрожжей, подобно продолжительности жизни многоклеточных животных, также увеличивается за счет воздействий, напоминающих ограничение калорий, например, низкой глюкозы. Открытие того, что и дрожжи, и мухи, у которых отсутствует ген SIRТ2, не живут дольше при ограничении калорий, служит доказательством того, что гены SIRТ2 опосредуют благотворное влияние на здоровье диеты с ограниченным содержанием калорий. Кроме того, мутации, снижающие активность глюкозочувствительного цАМФ (аденозин 3',5'-монофосфат)зависимого (РКА) пути у дрожжей увеличивают продолжительность жизни у клеток дикого типа, но не у мутантных штаммов sir2, показывая, что, по-видимому, SIRТ2 является ключевым нисходящим компонентом пути ограничений калорий.

Краткое описание сущности изобретения

В настоящем изобретении предоставлены новые сиртуин-модулирующие соединения и способы их применения.

В одном из аспектов изобретения предоставлены сиртуин-модулирующие соединения структурных формул (I)-(VI), подробно описанные ниже.

В другом аспекте изобретения предоставлены способы применения сиртуин-модулирующих соединений или композиций, содержащих сиртуин-модулирующие соединения. В некоторых вариантах осуществления сиртуин-модулирующие соединения, которые повышают уровень и/или активность белка сиртуина, можно использовать для различных терапевтических применений, включая, например, увеличение продолжительности жизни клетки и лечение и/или предупреждение широкого ряда заболеваний и нарушений, включая, например, заболевания или нарушения, связанные со старением или стрессом, диабет, ожирение, нейродегенеративные заболевания, невропатия, вызванная химиотерапией, невропатия, связанная с ишемическим событием, глазные болезни и/или нарушения, сердечно-сосудистое заболевание, нарушения свертывания крови, воспаление и\или приливы и так далее. Сиртуин-модулирующие соединения, которые повышают уровень и/или активность белка сиртуина, можно также применять для лечения заболевания или нарушения у субъекта, на которого повышение митохондриальной активности окажет благоприятное действие, для повышения мышечной деятельности, для повышения концентрации АТФ или для лечения или предупреждения повреждения мышечной ткани, связанного с гипоксией или ишемией. В других вариантах осуществления сиртуин-модулирующие соединения, которые повышают уровень и/или активность белка сиртуина, можно также применять для различных терапевтических применений, включающих, например, повышение клеточной чувствительности к стрессу, увеличение апоптоза, лечение рака, стимуляцию аппетита и/или стимуляцию набора веса. Как далее описано ниже, данные способы включают введение нуждающемуся в этом субъекту фармацевтически эффективного количества сиртуин-модулирующего соединения.

В некоторых аспектах сиртуин-модулирующие соединения можно вводить отдельно или в комбинации с другими соединениями, включая другие сиртуин-модулирующие соединения или терапевтические агенты.

Подробное описание

1. Определения

Как использовано в настоящем описании, следующие термины и выражения будут иметь приведенные ниже значения. Если не определено иначе, все использованные здесь технические и научные термины имеют то же значение, что и обычно понимаемое специалистом в данной области.

Термин «агент» использован в настоящем описании для обозначения химического соединения, смеси химических соединений, биологической макромолекулы (такой как нуклеиновая кислота, антитело, белок или его часть, например, пептид), или экстракта, полученного из биологических материалов, таких как клетки или ткани бактерий, растений, грибов, или животных (в частности, млекопитающих). Активность таких агентов может сделать их подходящими в качестве «терапевтического агента», который представляет собой биологически, физиологически или фармакологически активное вещество (или вещества), действующее в субъекте местно или системно.

Термин «биодоступность», в отношении соединения, является определением, принятым в данной области, и относится к форме соединения, учитывающей это, или части количества соединения, вводимого, которое будет абсорбировано, включено, или физиологически доступно субъекту или пациенту, которому его вводят.

«Биологически активная часть сиртуина» относится к части белка сиртуина, обладающего биологической активностью, такой как способность к деацетилированию. Биологически активные части сиртулина могут включать домен ядра сиртулинов. Биологически активные части SIRТ1 с идентификационным номером GenBank № NP_036370, включающие НАД+связывающий домен и субстрат связывающий домен, например, могут включать, без ограничения, аминокислоты 62-293 с идентификационным номером GenBank № NP_036370, которые кодированы нуклеотидами с 237 по 932 с идентификационным номером GenBank № NP_012238. Поэтому данную область иногда называют доменом ядра. Другие биологически активные части SIRТ1, иногда называемые доменами ядра, включают аминокислоты примерно от 261 по 447 с идентификационным номером GenBank № NP_036370, которые кодированы нуклеотидами от 813 по 1538 с идентификационным номером GenBank № NM_012238, включают аминокислоты 242-493 с идентификационным номером GenBank № NP_036370, которые кодированы нуклеотидами с 777 по 1532 с идентификационным номером GenBank № NP_012238, или включают аминокислоты примерно от 254 по 495 с идентификационным номером GenBank № NP_036370, которые кодированы нуклеотидами от 813 по 1538 с идентификационным номером GenBank № NM_012238.

Термин «домашние животные» относится к кошкам и собакам. Как использовано в настоящем описании, термин «собака(собаки)» означает любого члена вида Canis familiaris, у которого существует множество пород. Термин «кошка(кошки)» относится к животному из семейства кошачьих, включая домашних кошек и прочих членов семейства Felidae, рода Felis.

«Диабет» относится к высокому уровню сахара в крови, или кетоацидозу, а также хроническим, общим метаболическим аномалиям, возникающим в результате продолжительного состояния с высоким уровнем сахара в крови, или снижением переносимости глюкозы. «Диабет» включает формы диабета как I типа, так и II типа (инсулинонезависимый сахарный диабет или NIDDM). Факторы риска диабета включают следующие факторы: обхват талии более 40 дюймов для мужчин или 35 дюймов для женщин, давление крови 130/85 мм рт ст или выше, содержание триглицеридов более 150 мг/дл, содержание глюкозы при голодании свыше 100 мг/дл или липопротеинов высокой плотности менее 40 мг/дл для мужчин или 50 мг/дл для женщин.

Термин «ED₅₀» относится к определению эффективной дозы, принятому в данной области. В некоторых вариантах осуществления ED₅₀ означает дозу лекарственного средства, вызывающую 50% от своего максимального отклика или эффекта, или, альтернативным образом, дозу, вызывающую определенный заранее отклик у 50% тестируемых субъектов или препаратов. Термин «LD₅₀» относится к определению летальной дозы, принятому в данной области. В некоторых вариантах осуществления LD₅₀ означает дозу лекарственного средства, которая является летальной для 50% тестируемых субъектов. Термин «терапевтический индекс» относится к определению, принятому в данной области, которое относится к терапевтическому индексу лекарственного средства, определенному как LD₅₀/ED₅₀.

Термин «гиперинсулинемия» относится к состоянию индивидуума, при котором уровень инсулина в крови превышает нормальный.

Термин «инсулинорезистентность» относится к состоянию, при котором нормальное количество инсулина вызывает аномальную биологическую реакцию по сравнению с биологической реакцией у субъекта, не имеющего инсулинорезистентности.

«Нарушение инсулинорезистентности», обсуждаемое в настоящем описании, относится к любому заболеванию или состоянию, которое вызывается, или в которое вносит вклад инсулинорезистентность. Примеры включают: диабет, ожирение, метаболический синдром, синдром инсулинорезистентности, синдром Х, инсулинорезистентность, высокое давление крови, высокий уровень холестерина, дислипидемию, гиперлипидемию, атеросклеротическое заболевание, включая инсульт, болезнь коронарных артерий или инфаркт миокарда, гипергликемию, гиперинсулинемию и/или гиперпроинсулинемию, недостаточность толерантности к глюкозе, замедленное высвобождение инсулина, диабетические осложнения, включая коронарную болезнь сердца, стенокардию, застойную сердечную недостаточность, инсульт, когнитивные факторы при слабоумии, ретинопатию, периферийную невропатию, нефропатию, гломерулонефрит, гломерулосклероз, нефротический синдром, гипертензивный нефросклероз, некоторые виды рака (такой как эндометриальный, груди, простаты и толстой кишки), осложнения беременности, слабое женское репродуктивное здоровье (такое как нерегулярность менструального цикла, бесплодие, нерегулярная овуляция, синдром поликистоза яичников (PSOC)), липодистрофия, нарушения, связанные с холестерином, такие как желчные конкременты, холецистит и желчнокаменная болезнь, подагра, обструктивный синдром ночного апноэ и проблемы с дыханием, остеоартрит и разрежение кости, например, в частности, остеопороз.

Термин «домашний скот» относится к четвероногим животным, которые включают животных, выращиваемых для мяса и различных субпродуктов, например, домашний скот, включая крупный рогатый скот и других членов рода Bos, свиней, включая домашних свиней и других членов рода Sus, овец, включая овец и других членов рода Ovis, домашних коз и других членов рода Capra, домашних четвероногих животных, выращиваемых для специализированных задач, таких как использование в качестве вьючного животного, например, лошадей, включая домашних лошадей и других членов семейства Equidae, рода Equus.

Термин «млекопитающие» известен в данной области, и примеры млекопитающих включают людей, приматов, домашний скот (включая коров, свиней и так далее), домашних животных (например, собак, кошек и так далее) и грызунов (например, мышей и крыс).

«Тучные» индивидуумы, или индивидуумы, страдающие ожирением, как правило, представляют собой индивидуумов с индексом массы тела (BMI), составляющим, по меньшей мере, 25 или более. Ожирение может быть связано, или не связано, с инсулинорезистентностью.

Термины «парентеральное введение» и «вводимый парентерально» являются принятыми в данной области и относятся к способам введения, отличающимся от энтерального и местного введения, обычно путем инъекции, и включают, без ограничения, внутривенную, внутримышечную, внутриартериальную, интратекальную, интракапсулярную, внутриглазничную, интракардиальную, интрадермальную, внутрибрюшинную, внутритрахеальную, подкожную, субкутикулярную, внутрисуставную, субкапсульную, субарахноидальную, интраспинальную и интрастернальную инъекцию и инфузию.

«Пациент», «субъект», «индивидуум» или «реципиент» относится либо к человеку, либо к животному, отличному от человека.

Термин «фармацевтически приемлемый носитель» является принятым в данной области и относится к фармацевтически приемлемому веществу, композиции или носителю, такому как жидкий или твердый наполнитель, разбавитель, эксципиент, растворитель или инкапсулирующее вещество, участвующее в переносе или транспортировке любой рассматриваемой композиции или ее компонента. Каждый носитель должен быть «приемлемым» в смысле совместимости с рассматриваемой композицией и ее компонентами, и не вредным для пациента. Некоторые примеры веществ, которые могут служить в качестве фармацевтически приемлемых носителей, включают: (1) сахара, такие как лактоза, глюкоза и сахароза, (2) крахмалы, такие как кукурузный крахмал и картофельный крахмал, (3) целлюлозу и ее производные, такие как карбоксиметилцеллюлоза натрия, этилцеллюлоза и ацетат целлюлозы, (4) порошкообразный трагакант, (5) солод, (6) желатин, (7) тальк, (8) эксципиенты, такие как масло какао и воски для суппозиториев, (9) масла, такие как арахисовое масло, хлопковое масло, сафлоровое масло, кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное масло и соевое масло, (10) гликоли, такие как пропиленгликоль, (11) полиолы, такие как глицерин сорбит, манит и полиэтиленгликоль, (12) сложные эфиры, такие как этилолеат и этиллаурат, (13) агар-агар, (14) буферные агенты, такие как гидроксид магния и гидроксид алюминия, (15) альгиновую кислоту, (16) апирогенную воду, (17) изотонический солевой раствор, (18) раствор Рингера, (19) этиловый спирт, (20) фосфатные буферные растворы и (21) другие нетоксичные совместимые вещества, используемые в фармацевтических композициях.

Термин «предупреждение» является принятым в данной области, и при использовании в связи с таким состоянием, как местный рецидив (например, боль), заболеванием, таким как рак, синдромным комплексом, таким как сердечная недостаточность или любое другое медицинское состояние, хорошо известен в данной области, и включает введение композиции, которая снижает частоту, или задерживает наступление симптомов медицинского состояния у субъекта по сравнению с субъектом, не получающим данной композиции. Таким образом, предупреждение рака включает, например, снижение числа детектируемых раковых опухолей у совокупности пациентов, получающих профилактическое лечение по сравнению с контрольной популяцией, не получающей лечения, и/или задержку возникновения детектируемых раковых опухолей у популяции, получавшей лечение по сравнению с контрольной популяцией, не получавшей лечения, например, на статистически и/или клинически значимую величину. Предупреждение инфекционного заболевания включает, например, снижение числа диагностирования инфекционного заболевания в популяции, получавшей лечение по сравнению с контрольной популяцией, не получавшей лечение, и/или задержку наступления симптомов инфекционного заболевания у популяции, получавшей лечение по сравнению с контрольной популяцией, не получавшей лечение. Предупреждение боли включает, например, уменьшение амплитуды, или, альтернативным образом, задержку ощущения боли, испытываемой субъектами в популяции, получавшей лечение по сравнению с контрольной популяцией, не получавшей лечение.

Термин «профилактическое» или «терапевтическое» лечение является принятым в данной области и относится к введению лекарственного средства реципиенту. В случае, когда его вводят до клинического проявления нежелательного состояния (например, заболевания или другого нежелательного состояния животного-реципиента), то лечение является профилактическим, то есть оно защищает реципиента от развития нежелательного состояния, тогда как если его вводят после проявления нежелательного состояния, лечение является терапевтическим (то есть оно предназначено для снижения, улучшения или поддержания имеющегося нежелательного состояния или происходящих от него побочных эффектов).

Термин «апирогенная», в отношении композиции, относится к композиции, не содержащей пирогена в количестве, которое привело бы к неблагоприятному эффекту (например, раздражению, лихорадке, воспалению, диарее, респираторному дистресс-синдрому, эндотоксическому шоку и так далее) у субъекта, которому ввели данную композицию. Например, подразумевается, что данный термин включает композиции, которые не содержат, или, по существу, не содержат эндотоксина, например, такого как липополисахарид (LPS).

«Репликационная продолжительность жизни» клетки относится к количеству дочерних клеток, произведенных отдельной «материнской клеткой». С другой стороны, «календарный возраст» или «календарная продолжительность жизни» относятся к промежутку времени, в течение которого популяция неделящихся клеток остается жизнеспособной при лишении питательных веществ. «Увеличение продолжительности жизни клетки» или «продление продолжительности жизни клетки» в применении к клеткам или организмам, относится к увеличению числа дочерних клеток, произведенных одной клеткой; повышению способности клеток или организмов выдерживать стрессы и бороться с повреждением, например. ДНК, белков, и/или повышению способности клеток или организмов выживать и существовать в живом состоянии в течение более длительного времени при особенном условии, например, стрессе (например, тепловом шоке, осмотическом стрессе, высокоэнергетическом облучении, химически вызванном стрессе, повреждении ДНК, недостаточной концентрации соли, недостаточной концентрации азота или недостаточном содержании питательных веществ). Продолжительность жизни можно повысить, по меньшей мере, на 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60% или в интервале от 20% до 70%, от 30% до 60%, от 40% до 60% или более при использовании описанных здесь способов.

«Сиртуин-активирующее соединение» относится к соединению, повышающему уровень белка сиртуина и/или повышающему, по меньшей мере, одну активность белка сиртуина. В примере осуществления сиртуин-активирующее соединение может повышать, по меньшей мере, одну биологическую активность белка сиртуина, по меньшей мере, на 10%, 25%, 50%, 75%, 100%, или более. Иллюстративная биологическая активность белков сиртуина включает деацетилирование, например, гистонов и р53, увеличение продолжительности жизни, повышение геномной стабильности, транскрипционный сайленсинг и регулирование сегрегации окисленных белков между материнскими и дочерними клетками.

«Белок сиртуин» относится к члену семейства белков деацетилазы сиртуина или, предпочтительно, к семейству sir2, которое включает белки Sir2 дрожжей (идентификационный номер GenBank Р53685), C. Elegans Sir-2.1 (идентификационный номер GenBank NP_501912) и SIRT1 человека (идентификационный номер GenBank NМ_012238 и NP_036370 (или AF083106)) и SIRT2 (идентификационный номер GenBank NМ_012237, NМ_030593, NP_036369, NP_085096 и AF083107). Прочие члены семейства включают четыре дополнительных Sir2-подобных генов дрожжей, названных «гены HST» (гомологи Sir два) HST1, HST2, HST3 и HST4, и пять других человеческих гомологов hSIRT3, hSIRT4, hSIRT5, hSIRT6 и hSIRT7 (Brachmann et al. (1995) Genes Dev. 9:2888 и Frye et al. (1999) BBRC 260:273). Предпочтительными сиртуинами являются сиртуины, имеющие больше сходства с SIRT1, то есть hSIRT1, и/или Sir2, чем с SIRT2, так как подобные члены содержат, по меньшей мере, часть N-терминальной последовательности, имеющейся в SIRT1, и отсутствующей в SIRT2, такой как имеющаяся в SIRT3.

«Белок SIRT1» относится к семейству sir2 деацетилаз сиртуина. В одном из вариантов осуществления белок SIRT1 включает Sir 2 дрожжей (идентификационный номер GenBank Р53685), C. Elegans Sir-2 (идентификационный номер GenBank NP_501912), человеческий SIRT1 (идентификационный номер GenBank NM_012238 или NP_036370 (или AF083106)) и его эквиваленты и фрагменты. В другом варианте осуществления белок SIRT1 включает полипептид, содержащей последовательность, состоящую, или по существу, состоящую из последовательности аминокислот, приведенной в идентификационных номерах GenBank NP_036370, NP_501912, NP_085096, NP_036369, или Р53685. Белки SIRT1 включают полипептид, содержащий всю или часть последовательности аминокислот, приведенную в идентификационных номерах GenBank NP_036370, NP_501912, NP_085096, NP_036369, или Р53685, последовательности аминокислот, приведенную в идентификационных номерах GenBank NP_036370, NP_501912, NP_085096, NP_036369, или Р53685 с 1 примерно до 2, 3, 5, 7, 10, 15, 20, 30, 50, 75 или более консервативных замещений аминокислот, последовательность аминокислот, которая, по меньшей мере, на 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентична идентификационным номерам GenBank NP_036370, NP_501912, NP_085096, NP_036369 или Р53685, и ее функциональные фрагменты. Полипептиды данного изобретения включает также гомологи (например, ортологи и паралоги), варианты или фрагменты идентификационных номеров GenBank NP_036370, NP_501912, NP_085096, NP_036369 или Р53685.

Как использовано в настоящем описании, «белок SIRT2», «белок SIRT3», «белок SIRT4», «белок SIRT5», «белок SIRT6» и «белок SIRT7» относятся к белкам деацетилазы сиртуина других млекопитающих, например, человека, которые являются гомологами белка SIRT1, в частности, в консервированном каталитическом домене, состоящем приблизительно из 275 аминокислот. Например, «белок SIRT3» относится к члену семейства белков деацетилазы сиртуина, являющемуся гомологом белка SIRT1. В одном из вариантов осуществления белок SIRT3 включает белки SIRT3 человека (идентификационный номер GenBank ААН01042, NP_036371 или NP_001017524) и SIRT3 мыши (идентификационный номер GenBank NP_071878) и их фрагменты и эквиваленты. В другом варианте осуществления белок SIRT3 включает полипептид, содержащий последовательность, состоящую, или по существу, состоящую, из последовательности аминокислот, приведенной в идентификационных номерах GenBank ААН01042, NP_036371, NP_0017524 или NP_071878. Белки SIRT3 включают полипептиды, содержащие всю или часть последовательности аминокислот, приведенной под идентификационными номерами GenBank ААН01042, NP_036371, NP_0017524 или NP_071878, последовательность аминокислот от 1 до примерно до 2, 3, 5, 7, 10, 15, 20, 30 50, 75 или более консервативных замещений аминокислот, которая, по меньшей мере, на 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентична идентификационным номерам GenBank ААН01042, NP_036371, NP_0017524 или NP_071878 и ее функциональным фрагментам. Полипептиды данного изобретения включает также гомологи (например, ортологи и паралоги), варианты или фрагменты идентификационных номеров GenBank ААН01042, NP_036371, NP_0017524 или NP_071878. В одном из вариантов осуществления белок SIRT3 включают фрагмент белка SIRT3, образующийся в результате расщепления митохондриальной матриксной пептидазой процессинга (МРР) и/или митохондриальной промежуточной пептидазой (MIP).

Термины «системное введение», «вводимое системно», «периферическое введение» и «вводимое периферически» являются принятыми в данной области и относятся к введению рассматриваемой композиции, терапевтического или другого вещества иным образом, чем непосредственно в центральную нервную систему, так что оно входит в систему пациента и, таким образом, подвергается метаболизму и прочим подобным процессам.

Использованный в настоящем описании термин «таутомер» является принятым в данной области и относится к формальной миграции атома водорода, то есть протона, сопровождаемой сдвигом одинарной связи и соседней двойной связи. При использовании здесь для описания соединения или рода соединений, таутомер включает любую часть соединения или целое соединение, такое как один заместитель соединения, несколько заместителей соединения, или, например, все соединение. Например, таутомер соединения, содержащего гидроксилзамещенный пиридиновый цикл (А), представляет собой кето-енольный замещенный цикл (В):

Термин «терапевтический агент» является принятым в данной области и относится к любому химическому компоненту, который представляет собой биологически, физиологически или фармакологически активное вещество, действующее в субъекте местным или системным образом. Данный термин также означает любое соединение, предназначенное для применения в диагностике, лечении, облегчении, терапии или предупреждении заболевания или повышении желательного физического или умственного развития и/или состояний у животного или человека.

Термин «терапевтическое воздействие» является принятым в данной области и относится к местному или системному воздействию у животных в частности, млекопитающих, а более конкретно, людей, вызванному фармакологически активным веществом. Выражение «терапетически эффективное количество» означает такое количество подобного вещества, которого приводит к некоторому желательному местному или системному воздействию при приемлемом соотношении польза/риск в применении к какому-либо лечению. Терапетически эффективное количество подобного вещества будет изменяться в зависимости от субъекта и состояния заболевания, подлежащего лечению, массы и возраста субъекта, тяжести состояния заболевания, способа введения и так далее, которое может быть легко определено специалистом в данной области. Например, некоторые описанные здесь композиции можно вводить в количестве, достаточном для получения желательного воздействия при приемлемом соотношении польза/риск, применимом для подобного лечения.

«Лечение» состояния или заболевания относится к лечению, а также улучшению, по меньшей мере, одного симптома состоянии или заболевания.

Термин «ухудшение зрения» относится к снижению зрения, которое часто является лишь частично обратимым или необратимым при лечении (например, хирургическом). В частности, тяжелое ухудшение зрения называют «слепота» или «потеря зрения», которые относится к полной потере зрения, зрению хуже, чем 20/200, которое нельзя исправить при помощи корректирующих линз, или области обзора диаметром менее 20 градусов (радиус 10 градусов).

2. Модуляторы сиртуина

В одном аспекте изобретение предлагает новые сиртуин-модифицирующие соединения для лечения и/или предупреждения широкого ряда заболеваний и расстройств, включая, например, заболевания или нарушения, связанные со старением или стрессом, диабет, ожирение, нейродегенеративные заболевания, невропатия, вызванная химиотерапией, невропатия, связанная с ишемическим событием, глазные болезни и/или нарушения, сердечно-сосудистое заболевание, нарушения свертывания крови, воспаление и\или приливы и так далее. Сиртуин-модулирующие соединения, которые повышают уровень и/или активность белка сиртуина, можно также применять для лечения заболевания или нарушения у субъекта, на которого повышение митохондриальной активности окажет благоприятное действие, для повышения мышечной деятельности, для повышения концентрации АТФ или для лечения или предупреждения повреждения мышечной ткани, связанного с гипоксией или ишемией. Другие соединения, раскрытые в данном описании, могут быть пригодны для применения в фармацевтических композициях и/или одном или более способах, раскрытых в данном описании.

В одном из вариантов осуществления изобретения предоставлено соединение структурной формулы (I):

его таутомер или соль, где:

каждый из Z¹ и Z² независимо выбирают из N и CR, где

по меньшей мере, один из Z¹ и Z² представляет собой CR, а

каждый R независимо выбирают из водорода, галогена, -ОН, -C≡N, фторзамещенного С₁-С₂ алкила, -О-(С₁-С₂)фторзамещенного алкила, -S-(С₁-С₂)фторзамещенного алкила, С₁-С₄ алкила, -О-(С₁-С₄)алкила, -S-(С₁-С₄)алкила, (С₃-С₇)циклоалкила, (С₁-С₂)алкил-N(R³)(R³), -О-СН₂СН(ОН)СН₂ОН, -О-(С₁-С₃)алкил-N(R³)(R³) и -N(R³)(R³);

W выбирают из -О-, -NH-, -N(С₁-С₄)алкила, -S-, -S(O)-, -S(O)₂ и -С(R⁶)(R⁶)-, а каждый R⁶ независимо выбирают из водорода, С₁-С₄ алкила и фторзамещенного С₁-С₄ алкила, или два R⁶, связанных с одним и тем же атомом углерода, взяты вместе с образованием =О,

R¹ выбирают из карбоцикла и гетероцикла, где R¹ необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, -C≡N, С₁-С₄ алкила, =О, С₃-С₇ циклоалкила, фторзамещенного С₁-С₂ алкила, -О-R³, -S-R³, -(С₁-С₄ алкил)-N(R³)(R³), -N(R³)(R³), -О-(С₁-С₄ алкил)-N(R³)(R³), -(С₁-С₄ алкил)- О-(С₁-С₄ алкил)-N(R³)(R³), -С(О)-N(R³)(R³), и -(С₁-С₄ алкил)-С(О)- N(R³)(R³), и когда R¹ представляет собой фенил, R¹ также необязательно замещен -О-(насыщенным гетероциклом), -О-( фторзамещенным насыщенным гетероциклом), С₁-С₄ алкилзамещенным насыщенным гетероциклом, 3,4-метилендиокси, фторзамещенным 3,4-метилендиокси, 3,4-этилендиокси или фторзамещенным 3,4-этилендиокси,

R² выбирают из карбоцикла и гетероцикла, где R² необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, -C≡N, С₁-С₄ алкила, С₃-С₇ циклоалкила, С₁-С₂ фторзамещенного алкила, -О-R³, -S-R³, -SО₂-R³, =О, -(С₁-С₄ алкил)-N(R³)(R³), -N(R³)(R³), -О-(С₁-С₄ алкил)-N(R³)(R³), -(С₁-С₄ алкил)- О-(С₁-С₄ алкил)-N(R³)(R³), -С(О)-N(R³)(R³), -(С₁-С₄ алкил)-С(О)- N(R³)(R³), -О-фенила, фенила, и второго гетероцикла, и когда R² представляет собой фенил, R² также необязательно замещен -О-(насыщенным гетероциклом), 3,4-метилендиокси, фторзамещенным 3,4-метилендиокси, 3,4-этилендиокси или фторзамещенным 3,4-этилендиокси, где любой фенил, насыщенный гетероцикл, или второй гетероциклический заместитель R² необязательно замещен галогеном, -C≡N, С₁-С₄ алкилом, фторзамещенным С₁-С₂ алкилом, -О-(С₁-С₂) фторзамещенным алкилом, -О-(С₁-С₄) алкилом, -S-(С₁-С₄) алкилом, -S-(С₁-С₂) фторзамещенным алкилом, -NH-(С₁-С₄) алкилом, и -N-(С₁-С₄)₂ алкилом;

каждый R³ независимо выбирают из водорода и -С₁-С₄ алкила; или

два R³ взяты вместе с атомом азота, с которым они связаны, с образованием 4-8-членного насыщенного гетероцикла, необязательно содержащего один дополнительный гетероатом, выбранный из N, S, S(=O), S(=O)₂ и О, где:

в случае, когда R³ представляет собой алкил, данный алкил необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из -ОН, фтора, -NH₂, -NH(С₁-С₄ алкила), -N(С₁-С₄ алкила)₂, -NH(CH₂CH₂OCH₃) или -N(CH₂CH₂OCH₃)₂, а

когда два R³ взяты вместе с атомом азота, с которым они связаны с образованием 4-8-членного насыщенного гетероцикла, данный насыщенный гетероцикл необязательно замещен по любому атому углерода -ОН, С₁-С₄ алкилом, фтором, -NH₂, -NH(С₁-С₄ алкилом), -N(С₁-С₄ алкилом)₂, -NH(CH₂CH₂OCH₃) или -N(CH₂CH₂OCH₃)₂; и необязательно замещен по любому подлежащему замещению атому азота водородом, С₁-С₄ алкилом, фторзамещенным С₁-С₄ алкилом, или -(СН₂)₂-О-СН₃;

р равен 1, 2 или 3;

Х² выбирают из -С(=О)-♣, -С(=О)-О-♣, -С(=О)-СR⁴R⁵-♣, -S(=O)-♣, -S(=O)₂-♣, -S(=O)-СR⁴R⁵-♣,-S(=O)₂-СR⁴R⁵-♣, -С(=S)-♣, -С(=S)-СR⁴R⁵-♣, -С(=О)-NH-♣, -С(=S)-NH-♣, -S(=О)-NH-♣, -S(=О)₂-NH-♣, -СR⁴R⁵-NH-♣, -C(=NR⁴)-NH-♣, -C(=O)-NH-СR⁴R⁵-♣, -СR⁴R⁵-NH-C(=O)-♣, -СR⁴R⁵-C(=S)-NH-♣, -СR⁴R⁵-S(=O)-NH-♣, -СR⁴R⁵-S(O)₂-NH-♣, -СR⁴R⁵-O-C(=O)-NH-♣, и -СR⁴R⁵-NH-C(=O)-O-♣, где:

♣ представляет собой место, по которому Х² связан с R¹; а

каждый R⁴ и R⁵ независимо выбирают из водорода, С₁-С₄ алкила, -CF₃ и (С₁-С₃ алкил)-CF₃.

Соединение структурной формулы (I) можно представить структурной формулой (II):

где

R¹⁰ представляет собой С₁-С₄ алкил.

Соединение структурной формулы (I) можно также представить структурной формулой (III):

где

R¹⁰ выбирают из гетероцикла и алифатического карбоцикла.

В одном из вариантов осуществления данного изобретения предоставлено соединение, представленное структурной формулой (IV):

его таутомер или соль, где

каждый из Z¹ и Z² независимо выбирают из N и CR, где

по меньшей мере, один из Z¹ и Z² представляет собой CR; а

каждый R независимо выбирают из водорода, галогена, -ОН, -C≡N, фторзамещенного С₁-С₂ алкила, -О-(С₁-С₂) фторзамещенного алкила, -S-(С₁-С₂) фторзамещенного алкила, -С₁-С₄ алкила, -О-(С₁-С₄) алкила, -S-(С₁-С₄) алкила, С₃-С₇ циклоалкила, -(С₁-С₂) алкил- N(R³)(R³), -О-СН₂СН(ОН)СН₂ОН, -О-(С₁-С₃)алкил-N(R³)(R³), и -N(R³)(R³);

R¹¹ выбирают из галогена, а R¹² выбирают из водорода, галогена, С₁-С₄ алкила и фторзамещенного С₁-С₄ алкила,

каждый R⁶ независимо выбирают из водорода, С₁-С₄ алкила и фторзамещенного С₁-С₄ алкила, или два R⁶, связанные с одним и тем же атомом углерода, взяты вместе с образованием =О,

R¹ выбирают из карбоцикла и гетероцикла, где R¹ независимо замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, -C≡N, -С₁-С₄ алкила, =О, С₃-С₇ циклоалкила, фторзамещенного С₁-С₂ алкила, -О-R³, -S-R³, -(С₁-С₄ алкил)-N(R³)(R³), -N(R³)(R³), -О-(С₁-С₄)алкил-N(R³)(R³), -(С₁-С₄ алкил)